對隨機(jī)效應(yīng)混合治愈模型的一些推廣.pdf

1、近年來隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，臨床試驗(yàn)研究中觀察到越來越多的治愈患者(即所謂的長期幸存者)。在本文所列舉的例子中，一部分接受治療的病人不再受發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，因而被診斷為治愈個體。為了處理試驗(yàn)中可能存在的分組效應(yīng)，Yau and Ng(2001)提出了一種帶隨機(jī)效應(yīng)的混合治愈模型，用于分析含有治愈個體的分組生存數(shù)據(jù)。遵循混合模型的思路，本文將從下列三方面推廣隨機(jī)效應(yīng)治愈模型，使之能夠更為準(zhǔn)確地解釋生存數(shù)據(jù)中可能存在的組內(nèi)相關(guān)性的影響。

2、r>　　 在之前的研究中，模型中的隨機(jī)效應(yīng)被假定為相互獨(dú)立，但是由于病人的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和治愈概率之間存在某種直觀的聯(lián)系，因而，本文提出將帶有相關(guān)性的隨機(jī)效應(yīng)引入到混合治愈模型中，并將其應(yīng)用于分析觀測變量對治愈可能性和即時死亡風(fēng)險(xiǎn)率的影響。具體來說，服從二元正態(tài)分布的隨機(jī)變量被用來代表醫(yī)院影響患者治愈概率和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的組效應(yīng)，其中的相關(guān)系數(shù)表示這兩部分隨機(jī)效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。
　　 在隨后的研究中，筆者推廣了現(xiàn)有的單層隨機(jī)效應(yīng)結(jié)構(gòu)，采用多層

3、嵌套的隨機(jī)效應(yīng)治愈模型去描述分層生存數(shù)據(jù)中各個回歸變量和患者生存函數(shù)之間的關(guān)系。具體來說，一個服從均值為0的多元正態(tài)隨機(jī)變量通過線性形式被引入到Cox比例風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)以及帶logistic形式的治愈概率中。通過對估計(jì)程序進(jìn)行適當(dāng)修正，這種多層次隨機(jī)效應(yīng)治愈模型不僅可以處理普通的分層抽樣生存數(shù)據(jù)，而且可以用于分析縱向試驗(yàn)數(shù)據(jù)間的相依結(jié)構(gòu)。
　　 Cox的指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)假定被廣泛應(yīng)用于許多生存模型中，例如，之前的混合治愈模型都考慮這種指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)

4、的形式。然而，在許多實(shí)際例子中，線性風(fēng)險(xiǎn)假定可能更為合適。在本文中，筆者用Box-Cox變換去推廣Cox的指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)假定，以使其可以同時包含線性風(fēng)險(xiǎn)模型以及兩者之間的一些過渡形式，并且利用AIC準(zhǔn)則找出最優(yōu)的變換參數(shù)。因此，與之前的治愈模型相比，未治愈患者的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)不再局限于傳統(tǒng)的指數(shù)或是線性風(fēng)險(xiǎn)假定，從而可以更合理地處理現(xiàn)實(shí)中的生存數(shù)據(jù)。
　　 采用廣義線性混合模型中處理隨機(jī)效應(yīng)的方法以及EM算法，模型中的參數(shù)估計(jì)可以通過多步驟

5、的迭代程序完成：首先計(jì)算E-step中的條件期望，然后極大化某個BLUP型的log似然函數(shù)以找出固定效應(yīng)的估計(jì)值，最后用之前求出的估計(jì)去計(jì)算方差成分的REML-型估計(jì)。筆者分析了一些具體數(shù)據(jù)來說明模型和估計(jì)方法在現(xiàn)實(shí)中的可行性，包括口咽癌數(shù)據(jù)，骨髓移植數(shù)據(jù)和嬰幼兒生存數(shù)據(jù)。除此之外，筆者還運(yùn)用模擬計(jì)算去檢驗(yàn)估計(jì)程序在各種模型設(shè)定下的運(yùn)行效果。總體來說，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和治愈概率這兩部分的參數(shù)估計(jì)還是比較可靠的。這一結(jié)果說明筆者所采用的計(jì)算方法在