QSPR-QSAR在化學(xué)、藥物化學(xué)和環(huán)境科學(xué)中的應(yīng)用研究.pdf

1、定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系(Quantitative Structure-Property/ActivityRelationship，QSPR/QSAR)方法是目前非常熱門的研究領(lǐng)域之一，它主要應(yīng)用各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和分子結(jié)構(gòu)參數(shù)研究化合物的結(jié)構(gòu)與其各種物理化學(xué)性質(zhì)以及生物活性之間的關(guān)系。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)日新月異的發(fā)展并被應(yīng)用到化學(xué)領(lǐng)域，QSPR/QSAR的研究提高到了一個(gè)新的水平，其研究對(duì)象包括化合物的生物活性、毒性、藥物在人體的吸收率等，研

2、究領(lǐng)域涉及化學(xué)、藥物化學(xué)、環(huán)境科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)等諸多學(xué)科。
　　 化合物的性質(zhì)(活性)是由其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定的，即化合物結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，其性質(zhì)(活性)也會(huì)相應(yīng)發(fā)生變化。因此化合物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(活性)之間存在著一定的關(guān)系。我們可以用多種不同的線性或者非線性方法來(lái)表示化合物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(活性)之間的關(guān)系，如啟發(fā)式方法(HM)，多元線性回歸(MLR)，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network，ANN)，支持向量機(jī)(Sup

3、port Vector Machine，SVM)，最小二乘支持向量機(jī)(Least-Squares Support Vector Machine，LS-SVM)以及投影尋蹤回歸(Proiection Pursuit Regression，PPR)方法等。
　　 QSPR/QSAR研究的對(duì)象主要是有機(jī)小分子，也就是對(duì)接中的藥物配體分子。而如果研究生物大分子即藥物受體分子，由于結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，用QSPR/QSAR方法很難解決我們的化學(xué)問(wèn)

4、題。幸運(yùn)的是，各種復(fù)雜的化學(xué)問(wèn)題都可以通過(guò)解量子力學(xué)方程式，即薛定諤方程得到答案，但是解薛定諤方程相當(dāng)復(fù)雜，尤其是用于生物大分子體系幾乎是不可能的。量子化學(xué)拓?fù)浞椒?Quantum ChemicalTopology,QCT)為我們用非常復(fù)雜的量子力學(xué)波函數(shù)來(lái)解決化學(xué)問(wèn)題起到了一個(gè)銜接作用。量子化學(xué)拓?fù)浞椒ㄖ饕茄芯吭又须娮釉频呐挪紒?lái)獲得我們想要的化學(xué)信息，比如，在研究原子-原子之間靜電作用勢(shì)能時(shí)，為了得到更為精確的計(jì)算結(jié)果，用電子云的

5、偶極、三極、以及多極拓?fù)湫再|(zhì)代替點(diǎn)電荷進(jìn)行計(jì)算。
　　 本論文第一章簡(jiǎn)述了QSPR/QSAR的基本原理及研究現(xiàn)狀，著重介紹了QSPR/QSAR的實(shí)現(xiàn)步驟；詳細(xì)描述了SVM，LS-SVM，和PPR算法的基本原理并概述它們?cè)赒SPR/QSAR中的應(yīng)用研究。同時(shí)，對(duì)量子化學(xué)拓?fù)淅碚撗芯考捌鋺?yīng)用進(jìn)行了闡述。
　　 論文第二章介紹了LS-SVM方法在QSPR/QSAR中的應(yīng)用研究。主要包括以下幾個(gè)方面的研究工作：
　　 (

6、1)應(yīng)用LS-SVM回歸方法預(yù)測(cè)紅葡萄酒的蜜糖成分中易揮發(fā)有機(jī)化合物的氣相色譜保留時(shí)間。用啟發(fā)式方法(HM)和最小二乘支持向量機(jī)方法(LS-SVM)對(duì)45個(gè)有機(jī)化合物的5個(gè)分子結(jié)構(gòu)描述符與其保留時(shí)間之間分別建立了線性和非線性QSPR模型。對(duì)于測(cè)試集的均方根誤差RMSE分別為2.728和2.193，表明非線性的LS-SVM模型的預(yù)測(cè)能力高于線性的HM模型，而且預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值是非常一致的。這一研究提供了一種新的有效的從分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)易揮發(fā)有機(jī)

7、化合物保留時(shí)間的方法。
　　 (2)應(yīng)用LS-SVM分類方法對(duì)一系列新穎的腎上腺黑素皮質(zhì)素(melanocortin-4，MC4)選擇性抑制劑進(jìn)行分類研究。用前向逐步線性判別分析(LDA)方法從這62個(gè)對(duì)二氮己環(huán)化合物所計(jì)算出的大量分子描述符中選出5個(gè)作為L(zhǎng)S-SVM的輸入。LS-SVM分類模型對(duì)訓(xùn)練集的準(zhǔn)確率為97.62％，測(cè)試集為95％。該分類模型的應(yīng)用對(duì)判別MC4選擇性抑制劑的活性提供了一種有效、可靠的方法。
　　

8、 論文第三章介紹了PPR方法在QSPR/QSAR中的應(yīng)用研究。主要包括以下幾個(gè)方面的研究工作：
　　 (1)應(yīng)用HM，SVM和PPR方法建立預(yù)測(cè)CCR5受體和79個(gè)氨基化合物的結(jié)合力與它們分子結(jié)構(gòu)描述符之間的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型。用HM方法建立了線性相關(guān)模型，然后用相同的描述符作為SVM和PPR的輸入，建立了非線性的定量結(jié)構(gòu)活性相關(guān)模型。HM模型對(duì)測(cè)試集的均方誤差(squared standard errors2)是0.238，

9、相關(guān)系數(shù)R2是0.715。SVM和PPR模型對(duì)測(cè)試集的s2分別為0.210和0.207，R2分別為0.732和0.726。比較HM，SVM和PPR的結(jié)果可以看出：非線性模型的預(yù)測(cè)能力好于線性模型。
　　 (2)應(yīng)用PPR方法預(yù)測(cè)吸附在云杉表面的PCDD/Fs在陽(yáng)光照射下的光分解半衰期(t1/2)。用HM和PPR方法分別建立了線性和非線性模型。線性和非線性方法都給出令人滿意的預(yù)測(cè)結(jié)果：對(duì)于整個(gè)數(shù)據(jù)集均方根誤差RMSE分別為0.04

10、2和0.032，相關(guān)系數(shù)R2為0.828和0.893。通過(guò)分析模型，可以找出影響PCDD/Fs在陽(yáng)光照射下的光分解半衰期(t1/2)的結(jié)構(gòu)因素。同時(shí)本工作為預(yù)測(cè)PCDD/Fs的光分解半衰期(t1/2)提供了兩種快速、有效的方法。
　　 論文第四章介紹了基于量子化學(xué)拓?fù)淅碚摰男碌牧?chǎng)的研究。主要研究工作為：應(yīng)用高階拓?fù)涠鄻O距計(jì)算crambin蛋白分子中原子-原子之間的靜電相互作用勢(shì)能。Crambin中含有N，H，O，C和S五種元素

11、，共有15種原子相互作用類型，用電子云高階拓?fù)涠鄻O距計(jì)算原子間的靜電作用能，并且得到每種原子相互作用類型靜電勢(shì)能收斂的最小作用距離。另外，將QCT計(jì)算得到的靜電勢(shì)能與用點(diǎn)電荷的AMBER力場(chǎng)計(jì)算得到的結(jié)果進(jìn)行比較：量子化學(xué)拓?fù)浞椒ㄓ?jì)算得到的結(jié)果與實(shí)際結(jié)果非常接近，而AMBER結(jié)果卻很不理想。通過(guò)分析計(jì)算結(jié)果可以得出，在分子模擬中，當(dāng)前廣泛應(yīng)用的力場(chǎng)，如AMBER力場(chǎng)，計(jì)算結(jié)果并不令人滿意。而我們希望研究一種新的基于量子化學(xué)拓?fù)淅碚摰牧?chǎng)