2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,被歸為威脅人類健康的十大惡性腫瘤,約占惡性腫瘤年新發(fā)病例的3.3%,在死亡病例中占4.1%,是39歲及以下人群惡性腫瘤致死的首要原因。根據(jù)2015年美國國家癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society)統(tǒng)計(jì),髓系白血病占白血病年新增例的一半以上;在中國,髓系白血病約占白血病年新發(fā)病例的70%。髓系白血病根據(jù)自然病程可分為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,

2、AML)和慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML),臨床上目前主要采用化療和造血干細(xì)胞移植的治療方案,且以化療最為常用。在臨床治療中化療可分為誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療,常用藥物主要為地西他濱(decitabine)、蒽環(huán)類抗生素(anthracyclineantibiotics,AA)、阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)等。雖然多數(shù)初診患者經(jīng)治療后可獲得完全緩解,但復(fù)發(fā)比例很高,且復(fù)發(fā)后極易對

3、原化療藥產(chǎn)生耐藥。因此,開發(fā)可供選擇的新藥對白血病的治療具有重要意義。
  乳腺癌是引起全球女性死亡的首要原因。國家癌癥中心2013年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,中國女性乳腺癌發(fā)病率為女性十大癌癥之首,死亡率為9.2/10萬,嚴(yán)重威脅女性健康。隨著乳腺癌治療技術(shù)的不斷提高,患者預(yù)后得到很大改善。大多數(shù)乳腺癌患者在早期就接受手術(shù)治療、化療或放療,5年存活率可達(dá)到95%,但乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是困擾臨床醫(yī)生的最大難題。化療是對轉(zhuǎn)

4、移性乳腺癌(MBC)患者最常用和最有效的治療手段之一。MBC的系統(tǒng)化療經(jīng)歷了非蒽環(huán)類藥的單藥化療到聯(lián)合化療、蒽環(huán)類單藥化療到聯(lián)合化療、紫杉類聯(lián)合化療以及近年來的化療聯(lián)合生物治療,有效率從20%~40%提高到60%~80%,完全緩解(CR)率從0提高到15%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所致癥狀嚴(yán)重干擾患者日常生活,是乳腺癌致死的主要原因。因此,開發(fā)可供選擇的抗乳腺癌轉(zhuǎn)移新藥對MBC的治療十分重要。
  雄黃主要成分為四硫化四砷(As4S4),應(yīng)用于髓

5、系白血病的治療已有半個(gè)多世紀(jì),也取得了一定療效。雄黃與臨床一線化療藥物相比具有如下特點(diǎn):1.對加速期和終變期CML患者有效;2.與全反式維甲酸(ATRA)、伊馬替尼、阿糖胞苷、三氧化二砷(As2O3)和其他細(xì)胞毒性化療藥等無交叉耐藥,對ATRA治療或聯(lián)合HA或DA治療方案復(fù)發(fā)患者有效;3.具有廣譜性,對CML和AML均有效,也有在急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)治療中應(yīng)用的臨床報(bào)道;

6、4.無骨髓抑制和其他嚴(yán)重不良反應(yīng);5.口服給藥,患者順應(yīng)性好,鞏固治療期患者生存質(zhì)量高。
  近年來,雄黃在多種實(shí)體瘤研究中表現(xiàn)出抗腫瘤作用。文獻(xiàn)報(bào)道As4S4可誘導(dǎo)人實(shí)體腫瘤細(xì)胞如胃癌細(xì)胞等細(xì)胞周期阻滯和凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞在模型小鼠體內(nèi)的遷移和侵襲。研究者經(jīng)球磨法制備納米雄黃,證明其對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7具有顯著殺傷作用,且具有抗小鼠原位乳腺癌作用;也有文獻(xiàn)將藥用雄黃與β-欖香烯聯(lián)合用藥發(fā)現(xiàn),可有效逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥MCF-7細(xì)胞

7、的耐藥性;另有文獻(xiàn)利用精研機(jī)研磨獲得納米雄黃,通過硝酸溶解后實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可以抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲。在文獻(xiàn)研究中,雄黃表現(xiàn)出了抗乳腺癌作用。
  作為一類含砷的礦物藥物,雄黃的水分散性障礙是臨床應(yīng)用中面臨的主要挑戰(zhàn),水分散性障礙限制了機(jī)體對雄黃的吸收,導(dǎo)致雄黃的生物利用度極低。臨床上為了達(dá)到治療所需的血藥濃度和藥效,不得不加大給藥劑量,這既加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也導(dǎo)致患者順應(yīng)性差;此外,長期大劑量服用砷類化合物也存在健康風(fēng)

8、險(xiǎn)問題。因此,改善雄黃的水分散性,從而提高雄黃的生物利用度具有重要意義和應(yīng)用價(jià)值。
  熱熔擠出技術(shù)(Hot Melt Extrusion,HME)最早應(yīng)用于塑料加工行業(yè),自上世紀(jì)80年代開始引入制藥領(lǐng)域,用于制備藥物固體分散體,能有效提高難溶性藥物的水分散性和生物利用度;具有制備過程不使用有機(jī)溶劑和一體化程度高的優(yōu)點(diǎn),在制藥工業(yè)和科研領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注,但HME技術(shù)在中國的藥物研究中的應(yīng)用相對較少,難溶性礦物中藥方面更是鮮有報(bào)道。

9、
  方法:本論文利用HME技術(shù),將水分散性高分子與雄黃原粉(r-As4S4)熔融共擠出,制備雄黃水分散劑型(e-As4S4)。通過動(dòng)態(tài)光散射(dynamic lightscattering,DLS)和掃描電鏡(scanning electron microscopy,SEM)等方法對e-As4S4中As4S4顆粒的形貌和尺寸分布進(jìn)行表征分析。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,通過CCK-8試劑盒研究e-As4S4對多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞(人黑色素瘤細(xì)胞A

10、375、人胃癌細(xì)胞MGC803、人肺癌紫杉醇耐藥株細(xì)胞A549/TAXOL、人宮頸癌細(xì)胞HeLa和小鼠乳腺癌細(xì)胞4T1)和兩種白血病細(xì)胞(AML細(xì)胞系HL60細(xì)胞和CML細(xì)胞系K562細(xì)胞)的殺傷作用。通過AnnexinⅤ/PI雙染流式細(xì)胞分析和Hoechst33342/PI雙染形態(tài)學(xué)觀察研究e-As4S4對HL60細(xì)胞、K562細(xì)胞和阿霉素耐藥株K562細(xì)胞K562/A02的誘導(dǎo)凋亡作用。在體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)中,采用NOD/SCID小鼠尾靜

11、脈注射HL60細(xì)胞建立AML模型,經(jīng)灌胃給藥驗(yàn)證e-As4S4的體內(nèi)抗白血病功效,并與r-As4S4和全反式維甲酸(ATRA)進(jìn)行對比;采用BALB/c小鼠皮下脂肪墊接種4T1細(xì)胞的方法建立乳腺癌小鼠模型,經(jīng)灌胃給藥研究e-As4S4對乳腺癌的治療作用和相關(guān)機(jī)理。
  結(jié)果:理化表征結(jié)果表明,e-As4S4通過減小As4S4顆粒粒徑和高分子增溶共同作用增加As4S4的水分散性和生物利用度。
  細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,e-As4S

12、4能有效抑制多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞(A375、MGC803、A549/TAXOL、HeLa和4T1)和兩種白血病細(xì)胞(HL60和K562)的增殖,且表現(xiàn)出時(shí)間和濃度依賴效應(yīng)。同時(shí),與含等量As4S4的r-As4S4相比,e-As4S4的細(xì)胞增殖抑制作用顯著增強(qiáng)。e-As4S4可以顯著誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡,說明e-As4S4通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮細(xì)胞增殖抑制作用。在低濃度下,e-As4S4可促進(jìn)K562細(xì)胞紅系分化標(biāo)志性蛋白血紅蛋白(hemoglo

13、bin,Hb)和血型糖蛋白A(Glycophorin A,CD235a)表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)K562細(xì)胞發(fā)生紅系分化并表現(xiàn)出時(shí)間和劑量依賴效應(yīng)。
  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí):在AML模型小鼠治療實(shí)驗(yàn)中,與含等量As4S4的r-As4S4相比,e-As4S4有效抑制了HL60細(xì)胞在模型小鼠體內(nèi)的增殖、減輕了AML模型小鼠脾腫大和肝、脾髓外侵襲,顯著延長了AML模型小鼠的生存期;在乳腺癌模型小鼠治療中,e-As4S4有效抑制了4T1細(xì)胞的肝臟侵襲

14、,減少了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生,顯著延長了乳腺癌模型小鼠的生存期。經(jīng)HME加工后As4S4的藥效顯著提高。
  結(jié)論:經(jīng)HME技術(shù)制備的雄黃水分散劑型e-As4S4可顯著提高As4S4的水分散性和生物利用度,有效延長AML白血病模型小鼠和乳腺癌模型小鼠生存期,具有替代臨床應(yīng)用藥物r-As4S4的潛力。e-As4S4在提高As4S4白血病治療功效的同時(shí),可降低長期大劑量服用As4S4帶來的潛在健康風(fēng)險(xiǎn),可為白血病患者提供新的藥物選擇。e-As

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