氨來(lái)呫諾化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證及質(zhì)量研究.pdf

1、氨來(lái)咕諾化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證及質(zhì)量研究 一、目的1、確證合成氨來(lái)咕諾分子結(jié)構(gòu)。 2、對(duì)氨來(lái)咕諾質(zhì)量進(jìn)行全面研究，證明采用的方法適合檢測(cè)要求，起草產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3、進(jìn)行穩(wěn)定性考察，考察藥物在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，確定氨來(lái)咕諾有效期。 二、方法 1、在化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證方面：用國(guó)外制劑提取的對(duì)照品與樣品在同一條件下進(jìn)行了紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜等圖譜的測(cè)試，并對(duì)樣品進(jìn)行了元素分析及X-射

2、線衍射和差熱分析，對(duì)圖譜進(jìn)行解析。 2、在質(zhì)量研究方面，按《中國(guó)藥典》附錄要求，測(cè)定了氨來(lái)咕諾的熔點(diǎn)、溶解度、紫外吸收系數(shù)等理化常數(shù)，對(duì)可能存在的一般雜質(zhì)進(jìn)行了檢查，制定了有關(guān)物質(zhì)和分解產(chǎn)物的全檢方法及限量。因在氨來(lái)咕諾化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-COOH基團(tuán)，顯弱酸性，可以在非水介質(zhì)中，用甲醇鈉進(jìn)行測(cè)定含量。 3、穩(wěn)定性方面，將合成的氨來(lái)咕諾分別進(jìn)行強(qiáng)光照射、高溫、高濕條件下影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)和室溫留樣考察長(zhǎng)期試驗(yàn)，在試驗(yàn)中對(duì)

3、樣品的外觀、含量、分解產(chǎn)物等有關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了測(cè)定。分解產(chǎn)物的測(cè)定采用高效液相色譜法。 三、結(jié)果與結(jié)論 1、分子式的確證1、元素分析證明樣品中含有C、H、N、O，這些元素在化合物中的比例與分子式C<,16>H<,14.N<,2>O<,4>一致。 2、質(zhì)譜測(cè)得分子離子峰m/z為298，與C<,16>H<,14.N<,2>O<,4>相符。 3、氨來(lái)咕諾分子量為偶數(shù)，說(shuō)明含有偶數(shù)個(gè)N原了，這與C<,16>H<,14

4、.N<,2>O<,4>相符。 (二)豐要基團(tuán)及結(jié)構(gòu)的確證。 1、根據(jù)分了式中碳與氫的比例可以看出樣品是芳香族，這一推理還可借下列事實(shí)得到證明： (1)C<,16>H<,14.N<,2>O<,4>不飽和度(Ω)的計(jì)算： Ω=(2+2N4+N3一N10)/2=(2+2×16+2-14)/2=11 氨來(lái)口占諾的不飽和度為11，一個(gè)苯環(huán)占4個(gè)不飽和單位，兩個(gè)苯駢吡啶環(huán)占6個(gè)不飽和單位，一個(gè)C=O占一個(gè)不飽和單位，

5、由此可以推測(cè)樣品結(jié)構(gòu)中有苯駢吡喃駢吡啶環(huán)3個(gè)芳環(huán)、1個(gè)雙鍵(C=0)。 (2)紫外圖譜入max241、286、348nm分別為環(huán)醚的K帶吸收，芳環(huán)的B帶吸收，吡啶環(huán)的R帶吸收。 (3)IR圖譜1606、1581、1533、1482 cm<'-1>為苯環(huán)的特征吸收，820 cm<'-1>為1，2，4一三取代苯。 (4)<'1>HNMRδ 7.5-8．7分別為四組多重峰，各相當(dāng)于4個(gè)質(zhì)子，為苯環(huán)和吡啶環(huán)上的氫質(zhì)子訊號(hào)

6、，進(jìn)一步證明了樣品中含有1，2，4-三取代苯和吡啶環(huán)。 <'13>CNMR圖譜δ105.8-161.3的一組峰，也顯示了苯環(huán)的存在。 2、IR圖譜1675、1670cm<'-1>為C=0的伸縮振動(dòng)，證明結(jié)構(gòu)中有羧基和羰基；<'13>CNMR圖譜δ 167.8、174.68分別為羧基和羰基碳，<'1>HNMRδ 13.5的峰寬，為羧基上的1個(gè)氫。以上證明結(jié)構(gòu)中含有羧基和羰基。 3、m/z283的基峰為分子離子峰失去

7、-CH<,3>，得到的較大離子碎片，<'1>HNMRδ 1.2的雙峰，相當(dāng)于6個(gè)質(zhì)子，為2個(gè)甲基上的氫質(zhì)子訊號(hào)，<'13>CNMR圖譜δ23.64，是飽和的甲基碳，由此證明了結(jié)構(gòu)中含有甲基；IR 2956cm<'-1>，-CH。的伸展振動(dòng)，也可證明這一點(diǎn)。 4、IR3317、3207cm<'-1>，-NH<,2>的N-H伸展振動(dòng)；1272cm<'-1>為C-N的伸展振動(dòng)，證明結(jié)構(gòu)中有胺基。<'1>HNMRδ 8.2的寬峰是-NH

8、<,2>的2個(gè)氫質(zhì)子，進(jìn)一步證明了含伯胺基。 5、IR 1237cm<'-1>,為-0-的伸展振動(dòng)，證明結(jié)構(gòu)中可能有-0-鍵。 綜上所述，氨來(lái)咕諾為一芳香族化合物，含有苯駢吡喃駢[2，3-b]吡啶結(jié)構(gòu)；含有羧基和羰基；含有甲基和羰基；含有甲基和胺基，分別與苯環(huán)相連；樣品的結(jié)構(gòu)式可由MS m/z283、240、222三個(gè)較大的碎片離子確證為： (三)無(wú)機(jī)陰離了硫酸鹽的含量在在0.05-0.15﹪范圍內(nèi)；干燥失重在0

9、.0-0.1﹪范圍內(nèi)；熾灼殘?jiān)∮?.10﹪；重金屬小于10ppm：有機(jī)殘留溶劑一二甲基甲酰胺不超過(guò)0.088﹪；樣品的含量限度定為不少于98.5﹪。該標(biāo)準(zhǔn)能準(zhǔn)確的控制氨來(lái)咕諾產(chǎn)品質(zhì)量。 (四)、影響因素試驗(yàn)顯示，在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下，氨來(lái)咕諾各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，表明本品對(duì)光、高溫、高濕均比較穩(wěn)定；在溫度40℃，相對(duì)濕度75﹪條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化；本品室溫留樣36個(gè)月，經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。經(jīng)以上考察，確定氨來(lái)