胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征與生存分析一項(xiàng)單中心的回顧性臨床研究.pdf

1、研究背景：
　　在人體的中樞神經(jīng)組織和外周組織中，廣泛、大量的分布著一組以合成、儲(chǔ)存和釋放肽類激素與生物活性胺為生物化學(xué)特性的細(xì)胞，被稱之為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（neuroendocrine cells）；起源于這些細(xì)胞的腫瘤，即為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）。由于胃腸胰在組織胚胎學(xué)上有共同的起源，且在解剖上毗鄰、生理上相關(guān)，故往往將由它們來源的NENs一起研究。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（ga

2、stroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs），在全部NENs中的占比接近2/3，是最常見的NENs。近30年來，GEP-NENs的年齡標(biāo)化發(fā)病率升高了3.65倍；患病率也在升高，在美國已經(jīng)成為僅次于結(jié)直腸癌的胃腸道惡性腫瘤。由于我國的腫瘤登記制度尚不完善，GEP-NENs在中國人群中的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床病理特征、診斷治療現(xiàn)狀和生存預(yù)后等信息，并沒有足夠的數(shù)據(jù)可獲取。所以，

3、亟待在中國人群中開展GEP-NENs的臨床研究。
　　研究目的：
　　描述中國人群GEP-NENs的臨床病理特征，探討影響中國人群GEP-NENs生存預(yù)后的因素，以期豐富中國人群GEP-NENs的臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)。
　　研究方法：
　　本研究納入的研究對(duì)象為青島大學(xué)附屬醫(yī)院2001年至2013年間，病理確診的GEP-NENs病例。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間，定義為：從疾病確診到發(fā)生死亡的時(shí)間跨度，無論死亡原因；或從

4、疾病確診到發(fā)生刪失的時(shí)間跨度。描述總生存時(shí)間的平均水平，選用中位生存時(shí)間（或平均生存時(shí)間）。本研究的次要研究終點(diǎn)是3年生存率和5年生存率。
　　本研究針對(duì)病理學(xué)組織無法追溯到的病例，采信原始病理報(bào)告中的內(nèi)容；針對(duì)病理學(xué)組織可獲取的病例，進(jìn)行病理學(xué)復(fù)核。病理學(xué)復(fù)核的內(nèi)容包括：蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE染色）檢查、免疫組織化學(xué)染色法（immunohistochemistry stai

5、ning，IHC）檢查和腫瘤增殖活性標(biāo)志物的計(jì)數(shù)。HE染色檢查采用滴染式方法。IHC檢查的對(duì)象包括：嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A，CgA），突觸素（synaptophysin，Syn）和Ki-67，結(jié)果的判定選用半定量法。腫瘤增殖活性標(biāo)志物計(jì)數(shù)的對(duì)象是核分裂象與Ki-67陽性指數(shù)。根據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67陽性指數(shù)綜合判定腫瘤的組織學(xué)分級(jí)（G分級(jí)）。
　　以死亡作為終點(diǎn)事件，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行生存隨訪；失訪病例不被剔除

6、，作為刪失數(shù)據(jù)納入生存分析。統(tǒng)計(jì)分析借助SPSS17.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)來實(shí)現(xiàn)。具體統(tǒng)計(jì)分析工作，由青島大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室實(shí)施。
　　本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審查和批準(zhǔn)，批件號(hào)：科研倫審QYFYECKY2014-012-01。
　　研究結(jié)果：
　　2001年至2013年間，在青島大學(xué)附屬醫(yī)院確診為GEP-NENs的病例數(shù)表現(xiàn)出明顯的增加趨勢(shì)，年確診

7、病例數(shù)由期初的8.0例增加到期末的15.8例，漲幅高達(dá)97.5%。
　　本研究納入154例GEP-NENs病例，確診時(shí)年齡的中位數(shù)是56歲。最常見的原發(fā)臟器依次是胰腺（63例，40.9%）、直腸（35例，22.7%）和胃（34例,22.1%）。樣本的男女構(gòu)成比為1.3:1。其中，pNENs的男女構(gòu)成比為0.6:1，GI-NENs的男女構(gòu)成比為2.4:1；pNENs與GI-NENs在性別構(gòu)成上的差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　154

8、個(gè)研究對(duì)象的原始數(shù)據(jù)的完整性，具有明顯的異質(zhì)性。其中，IHC檢查結(jié)果的數(shù)據(jù)完整性如下：42.2%（65/154）的病例缺少CgA的檢測(cè)，40.9%（63/154）的病例缺少Syn的檢測(cè)，31.2%（48/154）的病例缺少Ki-67的檢測(cè)；另外，24.0%（37/154）的病例缺少核分裂象計(jì)數(shù)的報(bào)告。進(jìn)行病理學(xué)復(fù)核時(shí)，87.1%（134/154）的病例能夠追溯到病理切片，7.8%（12/154）的病理切片遺失、只能追溯到病理蠟塊，余5.

9、2%（8/154）的病例無法追溯到切片與蠟塊。
　　樣本中，非功能性NENs占比為66.2%（102/154），其最常見的癥狀依次是腹痛（48.0%）、腹脹（15.7%）和消化道出血（11.8%）。功能性NENs占33.8%（52/154），其最常見的癥狀是低血糖綜合癥（92.3%），均為原發(fā)于胰腺的胰島素瘤。本研究記錄到了4例類癌綜合癥，包括：3例為胃NENs發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)類癌綜合癥，余1例為結(jié)腸NEN發(fā)生肺轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)類癌綜合

10、癥。
　　樣本中，98.1%的個(gè)體接受了手術(shù)治療，其中，根治性手術(shù)占比94.0%（142/151）；姑息性手術(shù)占比6.0%（9/151）。
　　病理復(fù)核的結(jié)果是，診斷符合率100%，無誤診病例。本研究無法檢出漏診病例，不代表無漏診病例。針對(duì)腫瘤確診指標(biāo)CgA和Syn，復(fù)核得到的陽性率分別是82.9%和89.0%，無C g A和Sy n雙陰性的病例。按照世界衛(wèi)生組織（World Health Orgnization,WHO）消

11、化系統(tǒng)腫瘤分類2010版中的GEP-NENs分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，樣本的G分級(jí)構(gòu)成比G1：G2：G3=0.51:0.20:0.29。
　　本研究的中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月。隨訪期間，28例死亡事件發(fā)生，構(gòu)成18.2%的完整數(shù)據(jù)；相應(yīng)的，刪失數(shù)據(jù)占81.8%。刪失原因包括：中途失訪（21例）、存活但隨訪終止（105例）。由于刪失數(shù)據(jù)超過50%，所以本研究無法估計(jì)中位生存時(shí)間與其95%置信區(qū)間（95%CI），而只能代之以平均生存時(shí)間來描述生存過程的

12、平均水平。平均生存時(shí)間為121±8月（95%CI：106-136）。通過Kaplan-Meier法計(jì)算得到的3年生存率為84.0%，5年生存率為81.9%。
　　單因素分析時(shí)，兩組組間比較的結(jié)果為：女性組病人的總生存時(shí)間長(zhǎng)，但與男性組病人間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡＜50歲組病人、原發(fā)臟器為胰腺組病人、功能性腫瘤組病人、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組病人、無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移組病人、接受根治性手術(shù)組病人的總生存時(shí)間長(zhǎng)，且與各自對(duì)照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

13、。單因素分析時(shí)，3組組間比較的結(jié)果為：腫瘤小者比腫瘤大者總生存時(shí)間長(zhǎng)，G分級(jí)低者較G分級(jí)高者總生存時(shí)間長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　在多因素分析時(shí)，部分協(xié)變量（年齡、功能狀態(tài)、原發(fā)臟器、組織學(xué)分級(jí)），無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而另一部分協(xié)變量（腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移狀態(tài)），仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　討論與結(jié)論：
　　GEP-NENs的診出數(shù)量逐年增多，提示該病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。
　　在中國GEP-NENs的性

14、別構(gòu)成上，男性占優(yōu)勢(shì)，不同于西方國家。GEP-NENs原發(fā)臟器的分布情況，與人種密切相關(guān):與西方國家不同的是，中國GEP-NENs最常見的原發(fā)部位依次是胰腺、直腸和胃；小腸和闌尾NENs的占比低于西方國家。不同國家和地區(qū)在遺傳和環(huán)境方面的差異，可能成為線索，在今后的病因?qū)W研究中起作用。
　　在中國，pNENs主要發(fā)生在女性，而GI-NENs則更傾向于發(fā)生在男性。研究GE P-NENs時(shí)，應(yīng)該嘗試按照性別進(jìn)行分層，再按其它因素進(jìn)行分

15、組和組間比較。pNENs與GI-NENs之間的異質(zhì)性顯著；未來開展的研究中，應(yīng)該把pNENs與GI-NENs分開、分別作為研究對(duì)象。
　　病理送檢科室和初診科室的多元化，從側(cè)面反應(yīng)了此類疾病的高度異質(zhì)性，反應(yīng)了GEP-NENs的臨床表現(xiàn)廣泛而又缺乏特異性。醫(yī)院的各個(gè)科室均有可能成為首診科室，需要臨床醫(yī)生提高對(duì)于GEP-NENs的警覺，避免漏診和誤診。遇到不典型消化系統(tǒng)癥狀時(shí)，要警惕GEP-NENs，重視消化內(nèi)鏡檢查和腹部影像學(xué)檢查

16、。
　　pNENs大多為功能性腫瘤；功能性腫瘤大多為pNENs；兩者的交集以胰島素瘤為主。胰島素瘤這一預(yù)后良好的亞組，在本研究的樣本中的高占比，可能是拉高生存曲線的一個(gè)重要原因。中國GEP-NENs中，G1級(jí)腫瘤最常見，占五成多；其次是G3級(jí)腫瘤，占三成左右；剩余兩成左右為G2級(jí)腫瘤。G1級(jí)腫瘤在本研究的樣本中的高占比，可能是拉高生存曲線的另一個(gè)重要原因。
　　本研究的刪失數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超過50%，恰恰說明，GEP-NENs是整體生

17、存預(yù)后較好的一組疾?。辉谟^察期內(nèi)出現(xiàn)的死亡事件偏少，這是無法計(jì)算中位生存時(shí)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)原因。中國共識(shí)中關(guān)于GEP-NENs預(yù)后的觀點(diǎn)，需要不斷更新和優(yōu)化。
　　年齡≥50歲、原發(fā)臟器非胰腺、非功能性腫瘤、腫瘤直徑大、G分級(jí)高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、存在遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移、手術(shù)為姑息性，是不良的預(yù)后因素。其中，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移狀態(tài)，是影響GEP-NENs預(yù)后的獨(dú)立因素。
　　而G分級(jí)對(duì)生存預(yù)后的影響，在多因素分析時(shí)無統(tǒng)

18、計(jì)學(xué)有意義。原因在于，現(xiàn)行G分級(jí)系統(tǒng)所采用的Ki-67界值，預(yù)測(cè)生存預(yù)后的效能不足。用于GEP-NENs腫瘤分級(jí)的Ki-67陽性指數(shù)，其界值一直存在爭(zhēng)議，仍有優(yōu)化改進(jìn)的余地。
　　由于回顧性研究的局限性，本研究沒有把病人手術(shù)后接受的后續(xù)治療作為隨訪內(nèi)容，未能獲取到化療、放療、靶向治療等信息資料。在本研究的數(shù)據(jù)收集階段，研究者是按照等級(jí)變量而非連續(xù)變量記錄Ki-67陽性指數(shù)的；所以，按照連續(xù)變量來統(tǒng)計(jì)Ki-67陽性指數(shù)，調(diào)整Ki-6