生物鐘對(duì)能量代謝和肥胖的影響及作用

1、摘要 摘要肥胖是全球面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。高熱量飲食、活動(dòng)減少、基因易感性及生物鐘紊亂均可增加肥胖相關(guān)代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)的揭曉喚醒大眾對(duì)生物鐘紊亂構(gòu)成健康威脅的警惕，生物鐘研究正逐步向嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)轉(zhuǎn)變。本文就生物鐘對(duì)能量平衡及體重調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述，為探討生物鐘在能量代謝及肥胖中的作用提供理論依據(jù)。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展及生活方式的巨變，中國(guó)已成為全球“肥胖第一大國(guó)”［1, 2］。生物鐘是近似以 24h 為周期波動(dòng)的生物現(xiàn)象。

2、我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)與個(gè)人職業(yè)發(fā)展正逐漸變更，夜間光線暴露、夜班和跨洲際工作及旅行的人群正逐步擴(kuò)大，高度進(jìn)化的晝夜節(jié)律生活方式正逐漸被打破。而遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂均可改變能量平衡，增加肥胖及相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。一、 一、生物鐘系統(tǒng)的組成結(jié)構(gòu)及相互聯(lián)系 生物鐘系統(tǒng)的組成結(jié)構(gòu)及相互聯(lián)系生物鐘廣泛分布于機(jī)體各組織器官，形成具有等級(jí)層次結(jié)構(gòu)的生物鐘系統(tǒng)，包括中央生物鐘和外周生物鐘。中央生物鐘位于下丘腦視交叉上核（SCN），其主要負(fù)責(zé)建立大多數(shù)日

3、常節(jié)律，對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［3］。中央生物鐘通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)、激素信號(hào)、體溫調(diào)節(jié)及行為信號(hào)等同步外周生物鐘；外周生物鐘系統(tǒng)由非 SCN 腦區(qū)（視網(wǎng)膜、嗅球和中葉下丘腦等）和外周組織（肝臟、脂肪及骨骼肌等）的生物鐘組成［4］。生物周期的循環(huán)有賴于一系列外源性刺激，稱之為授時(shí)因子（zeitgeber time）。外周生物鐘除接收來(lái)自 SCN 的相位重置信號(hào)，亦可通光照、進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)及體溫變化等進(jìn)行重置［5, 6, 7, 8］。在分子水平上

4、，生物鐘調(diào)控機(jī)制由自身調(diào)控的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路（TTFL）［8, 9］構(gòu)成，核心生物鐘基因主要包括：Clock（circadian locomotor output cycles kaput）、Bmal1（Brain and muscle arnt-like protein 1）、周期基因（Per1、Per2 和 Per3）、隱色素基因（Cry1和 Cry2）、孤兒核受體 Rev-erbα 及維甲酸相關(guān)孤兒受體（retinoid-rel

5、ated orphan receptors, RORs）等。胞質(zhì)中 Clock 和 Bmal1 形成異源二聚體，二聚體結(jié)合 Per 和 Cry 基因的上游啟動(dòng)子上的 E-box，激活轉(zhuǎn)錄從而增加 Per 及 Cry 水平，這一過(guò)程是生物鐘基因的正向調(diào)節(jié)環(huán)路。當(dāng) Per 和 Cry 在胞質(zhì)中達(dá)到一定水平可形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，反饋抑制 CLOCK-BMAL1 的轉(zhuǎn)錄活性，這一過(guò)程為生物鐘的負(fù)向調(diào)控。直到細(xì)胞核內(nèi) PER-CRY 復(fù)合物逐

6、漸降解，負(fù)向調(diào)控受抑，CLOCK-BMAL1 異二聚體開(kāi)始新一輪轉(zhuǎn)錄激活。此外，哺乳動(dòng)物尚具備另一條 TTFL，CLOCK-BMAL1 激活 Rev-rebα 和 RORα，Rev-rebα 結(jié)合 Bmal1啟動(dòng)子區(qū)的維甲酸相關(guān)孤兒受體結(jié)合元件（retinoic acid receptor-related orphan receptor-binding element, RORE）阻遏 Bmal1 的轉(zhuǎn)錄；相反，RORα 則作為正調(diào)節(jié)因

7、子與 Bmal1 啟動(dòng)子區(qū) RORE 結(jié)合促進(jìn) Bmal1 轉(zhuǎn)錄。日 6∶00）則相反［16］。這些數(shù)據(jù)提示，無(wú)論動(dòng)物模型抑或人群研究，持續(xù)光照、強(qiáng)制性夜班工作或睡眠時(shí)間減少導(dǎo)致的生物鐘紊亂均不同程度影響機(jī)體進(jìn)食模式或攝食量。2. 生物鐘對(duì)能量消耗的影響：棕色脂肪組織（BAT）是機(jī)體進(jìn)行氧化呼吸解偶聯(lián)使 ATP 轉(zhuǎn)化為熱能，從而促進(jìn)能量消耗。研究表明［17］，SCN 通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)與 BAT 相連，長(zhǎng)期24 h 光照可降低去甲腎上腺素

8、合成限速酶-酪氨酸羥化酶（TH）水平及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、解偶聯(lián)蛋白-1（UCP1）等能耗因子的表達(dá)，提示持續(xù)光照通過(guò)降低對(duì) BAT的交感神經(jīng)活性刺激減少能量消耗。在野生型小鼠肝臟中，與 ZT6（開(kāi)始接收光照時(shí)間為ZT0）相比， ZT18 時(shí)線粒體的平均表面積和總覆蓋率增加，而肝臟特異性 Bmal1 基因敲除小鼠（LBMAL1KO）線粒體出現(xiàn)腫脹，且兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均保持相似形態(tài)。進(jìn)一步分離肝臟線粒體發(fā)現(xiàn)，LBMAL1KO 線粒體

9、耗氧率及呼吸控制率明顯低于野生型小鼠［18］，提示生物鐘紊亂降低小鼠肝臟線粒體功能。此外，間接熱量法數(shù)據(jù)顯示，人類夜晚進(jìn)食可顯著減少能量消耗，該研究有助于解釋輪班工作人員在全天總熱卡攝入相同的情況下，夜間進(jìn)食體重增加的潛在原因［19］。四、 四、生物鐘與肥胖 生物鐘與肥胖肥胖是能量攝入與能量消耗嚴(yán)重失衡結(jié)果。流行病學(xué)研究表明，以慢性晝夜節(jié)律失調(diào)為特征的夜間工作與肥胖相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［20］。1. 生物鐘紊亂增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)的人群研究：

10、為最大程度展現(xiàn)生物鐘紊亂對(duì)代謝的影響，Cedernaes 課題組采用急性睡眠剝奪 24 h 模型并行骨骼肌和脂肪組織活檢，發(fā)現(xiàn)保持 24 h 清醒狀態(tài)健康年輕男性的脂肪組織出現(xiàn)特異性 DNA 甲基化，且促進(jìn)脂肪合成和炎癥的相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。此外，其合成-代謝途徑呈現(xiàn)組織特異性變化——皮下脂肪在睡眠剝奪后葡萄糖利用及甘油三酯合成增加，而骨骼肌則表現(xiàn)為糖酵解減少及肌肉蛋白分解增加［21］。此外，Depner 等［15］將健康年輕人隨機(jī)分為對(duì)