案例分析不同劑型藥品生產(chǎn)風(fēng)險評估管理的重要性和可操作性海學(xué)武

1、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理,海學(xué)武201302,內(nèi) 容,,2,概念念概念幾個問題,一、風(fēng)險管理的概念及意義,3,,什么是風(fēng)險？,風(fēng)險是由危害發(fā)生的可能性和該危害嚴(yán)重性的結(jié)合；是不確定性對目標(biāo)的影響。——影響是與預(yù)期的偏差—積極的和（或）消極的?！L(fēng)險通常被描述為潛在事件和后果，或它們的組合?！L(fēng)險往往表達(dá)了事件后果（包括環(huán)境的變化）和相關(guān)的可能性概率?！L(fēng)險存在于任何時間、任何地方，貫穿藥品的整個生命周期，涉及與藥

2、品相關(guān)的各個環(huán)節(jié)。,,,,,4,,對健康造成的危害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的傷害生物性：細(xì)菌、霉菌、病毒、寄生蟲……化學(xué)性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質(zhì)、有毒金屬、包材成分溶出、交叉污染帶來的……物理性：雜質(zhì)、性狀……品質(zhì)：規(guī)格、裝量、產(chǎn)品標(biāo)識……,5,風(fēng)險要素,6,7,質(zhì)量風(fēng)險管理的幾個術(shù)語：,質(zhì)量風(fēng)險：是質(zhì)量危害發(fā)生的可能性及其危害程度的結(jié)合。風(fēng)險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進(jìn)行識

3、別、評價。風(fēng)險控制：即制定減小風(fēng)險的計劃和對風(fēng)險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價。質(zhì)量風(fēng)險管理：是在整個產(chǎn)品生命周期對藥品質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。,為什么進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理,法規(guī)的要求第四節(jié)　質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條　質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條　應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條　質(zhì)量風(fēng)險管

4、理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。,8,,對企業(yè)而言：有效避免生產(chǎn)的中斷、偏差的發(fā)生、法規(guī)不符合性、對患者造成不良影響、財物損失…主動確認(rèn)并控制研發(fā)和生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量問題，避免產(chǎn)品報廢或影響患者用藥安全對項目管理、變更控制、驗證、資源合理分配、確定穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)的識別、做出正確的決策以及工作計劃提供有益的幫助,9,質(zhì)量風(fēng)險管理基本原則,基本原則一：質(zhì)量風(fēng)險評估要以科學(xué)知識為基礎(chǔ)

5、，最終目的在于保護(hù)患者的利益?；驹瓌t二：質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)是動態(tài)的、反復(fù)的、響應(yīng)變更的?；驹瓌t三：質(zhì)量風(fēng)險管理程序?qū)嵤┑牧Χ取⑿问胶臀募囊髴?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險的程度相匹配?；驹瓌t四：持續(xù)改進(jìn)以及強(qiáng)化能力應(yīng)當(dāng)嵌入質(zhì)量風(fēng)險管理過程中。,10,質(zhì)量風(fēng)險管理范圍,11,,二、風(fēng)險管理內(nèi)容,12,風(fēng)險管理,什么風(fēng)險?從哪兒來? 有什么影響?嚴(yán)重程度怎樣? 如何應(yīng)對?,,13,嚴(yán)重

6、 輕微嚴(yán)重程度,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,風(fēng)險管理模式,ICH Q9,14,流 程,三個步驟 – 風(fēng)險評估 – 風(fēng)險控制 – 風(fēng)險回顧不同的個案側(cè)重點會不一樣穩(wěn)健的流程是在合適的、盡可能詳細(xì)基礎(chǔ)上整合所有的因素,15,風(fēng)險評估,風(fēng)險評估 是對危害源的識別和對接觸這些危害源造成的風(fēng)險的分析和評價，包括風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價三部

7、分。風(fēng)險識別：發(fā)現(xiàn)、識別、描述風(fēng)險的過程。它是質(zhì)量風(fēng)險管理的基礎(chǔ)?；卮鹨粋€問題：什么可能出錯？風(fēng)險分析：充分理解風(fēng)險的性質(zhì)和確定風(fēng)險的等級的過程?；卮饍蓚€問題：出錯的可能性有多大？嚴(yán)重性是什么？風(fēng)險評價：對比風(fēng)險分析和風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)的過程。以確定風(fēng)險及其級數(shù)是否能夠接受和容忍。,16,風(fēng)險評估的方式,風(fēng)險評估可以采用前瞻式或回顧式。前瞻式：將所有可能的風(fēng)險以列表形式列出項目清單。回顧式：出現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)名稱或定期進(jìn)行回顧的項目名稱即為

8、風(fēng)險分析項目，直接進(jìn)入風(fēng)險拆分環(huán)節(jié)。正式風(fēng)險評估：針對具體對象成立風(fēng)險評估小組，按風(fēng)險管理程序走完全過程。非正式風(fēng)險評估：SOP，各種記錄加入風(fēng)險評估相關(guān)內(nèi)容，實時進(jìn)行評估。,17,風(fēng)險評估的定量與定性,風(fēng)險評估的結(jié)果既可以是對風(fēng)險的定量估計，也可以定性描述，或是定性和定量組合方式。風(fēng)險定性描述時，風(fēng)險可用如“極高、高、中、低、極低”等這樣的詞語來描述。風(fēng)險用定量表達(dá)時，一般用數(shù)字0-1（0-100%）的范圍來表示其概率；定量風(fēng)

9、險評估僅對某個時刻的一個特定結(jié)果是有用的。在風(fēng)險評估過程中，中間步驟有時可用定量風(fēng)險評估。,18,風(fēng)險評級參數(shù),19,風(fēng)險的嚴(yán)重性量化標(biāo)準(zhǔn)--產(chǎn)品質(zhì)量類（示例）,20,審計缺陷類,21,客戶滿意度類,22,風(fēng)險的可能性,23,風(fēng)險的可檢測性（示例）,24,風(fēng)險二維矩陣（嚴(yán)重性×可能）,25,風(fēng)險評估矩陣,26,風(fēng)險優(yōu)先度（風(fēng)險指數(shù)）,27,風(fēng)險控制,風(fēng)險控制 包括做出的降低風(fēng)險或接受風(fēng)險的決定。風(fēng)險控制的目的是降低風(fēng)險至可接

10、受水平。風(fēng)險控制重點反映在以下幾個問題上：—風(fēng)險是否在可接受的水平以上？—可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風(fēng)險？—在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么？—在控制已經(jīng)識別的風(fēng)險時是否會產(chǎn)生新的風(fēng)險，新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài)？,28,29,風(fēng)險 VS 收益,,低風(fēng)險 高風(fēng)險,低收益高收益,沒勁!!,沒那么便宜!!,沒頭腦!!,常識!!,風(fēng)險控制,風(fēng)險降低：當(dāng)風(fēng)

11、險超過了可接受的水平時，應(yīng)采取措施降低或避免危害發(fā)生的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險的能力（可檢測性）。風(fēng)險接受：即使是最好的質(zhì)量管理措施，某些損害的風(fēng)險也不會完全被消除。在這些情況下，可以認(rèn)為已經(jīng)采用了最佳的質(zhì)量風(fēng)險管理策略，質(zhì)量風(fēng)險已降低到可接受水平。剩余風(fēng)險：通過風(fēng)險處理后仍存在的風(fēng)險；剩余風(fēng)險包括未識別的風(fēng)險；剩余風(fēng)險也可以成為殘留風(fēng)險；,30,風(fēng)險管理的接受標(biāo)準(zhǔn),正確的描述了風(fēng)險；識別根本原因；有具體的消減風(fēng)險解

12、決方案；已確定補(bǔ)救、糾正和預(yù)防行動計劃；行動計劃有效；行動有負(fù)責(zé)人和目標(biāo)完成日期；隨時監(jiān)控行動計劃的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)；按計劃進(jìn)行/完成預(yù)定行動。,31,降低風(fēng)險行動計劃的制定,對于所有已經(jīng)確定風(fēng)險消減行動計劃的執(zhí)行，必須按照糾正與預(yù)防行動管理方法進(jìn)行。為每個行動設(shè)定明確的行動方案、負(fù)責(zé)人、完成日期、由專人定期對風(fēng)險消減行動完成情況進(jìn)行跟蹤，以確保所有風(fēng)險消減行動計劃按時高品質(zhì)的完成。如果預(yù)定的風(fēng)險消減行動計劃需要延期，需要進(jìn)行正式

13、的批準(zhǔn)，不對延期的風(fēng)險進(jìn)行評估。以評估延期對風(fēng)險是否有影響，是否會增加風(fēng)險的危害性或者發(fā)生的可能性。,32,風(fēng)險控制完整性和控制措施的驗證,風(fēng)險控制的完整性 確保完成了所有風(fēng)險的評價，沒有遺漏；風(fēng)險控制措施的驗證 確認(rèn)風(fēng)險控制的措施已在最終設(shè)計中實施 確保實施的措施確實降低了風(fēng)險。,33,風(fēng)險控制的方式,通過避開或停止產(chǎn)生風(fēng)險的活動避免風(fēng)險；為了追求機(jī)遇采取或增加風(fēng)險；消除風(fēng)險源；改變可能性；改變后果；

14、與其他團(tuán)體風(fēng)險共擔(dān)；通過知情維持風(fēng)險；對消極后果的風(fēng)險控制可以歸為“風(fēng)險緩和、風(fēng)險消除、風(fēng)險預(yù)防、風(fēng)險減小”。風(fēng)險控制可能產(chǎn)生新的風(fēng)險或修正已存在的風(fēng)險。風(fēng)險控制不總是符合產(chǎn)生預(yù)期或假定的修正效果。,34,風(fēng)險溝通,風(fēng)險溝通 就是決策制訂者及其他有關(guān)方交換或分享風(fēng)險及其管理信息。參與者可以在風(fēng)險管理過程的任何階段進(jìn)行交流。如：管理者與企業(yè)、企業(yè)與患者以及公司、企業(yè)或管理當(dāng)局內(nèi)部等等。所含信息可涉及到質(zhì)量風(fēng)險是否存在及其本質(zhì)

15、、形式、可能性、嚴(yán)重性、可接受性、處理方法、檢測能力或其它。當(dāng)用運用了正式程序時，應(yīng)當(dāng)要對質(zhì)量風(fēng)險管理程序所得的結(jié)果進(jìn)行文件化建立內(nèi)部溝通和報告機(jī)制建立外部溝通和報告機(jī)制,35,風(fēng)險回顧與評審,風(fēng)險管理過程的結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進(jìn)行回顧。風(fēng)險管理應(yīng)是動態(tài)的質(zhì)量管理過程，應(yīng)建立并實施對事件進(jìn)行定期回顧的機(jī)制。審核的頻率取決于風(fēng)險水平。風(fēng)險審核可包括對風(fēng)險認(rèn)可決定再審議。,36,,三、風(fēng)險管理工具介紹,37,38,常用風(fēng)險管理工

16、具介紹,基本的風(fēng)險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）將大的復(fù)雜的過程分解成為容易處理的步驟失敗模式，影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）將FMEA的嚴(yán)重性、可能性、以及可檢測性連接到危險程度上過失樹枝分析（FTA）故障樹的模式與邏輯的操作者的結(jié)合危害源分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）危害的系統(tǒng)的、前瞻性和預(yù)防性的方法危害源可操作性分析（HAZOP）頭腦風(fēng)暴技術(shù)、HACCP的輔助工具初步危

17、害源分析（PHA）風(fēng)險事件發(fā)生的可能性風(fēng)險排序和過濾對每個風(fēng)險連同其因素進(jìn)行比較、區(qū)分支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具,風(fēng)險類型與應(yīng)用工具的選擇,,39,質(zhì)量風(fēng)險管理工具—流程圖,40,質(zhì)量風(fēng)險管理工具—檢查表,41,質(zhì)量風(fēng)險管理工具—過程圖,42,質(zhì)量風(fēng)險管理工具—因果關(guān)系圖,43,危害與可操作分析（HAZOP）,HAZOP 假設(shè)風(fēng)險事件是由于偏離原設(shè)計或操作意圖而引起，辨別正常使用中的潛在偏差。這是一種使用所謂的“引導(dǎo)性詞匯”，進(jìn)行系統(tǒng)性

18、“腦力激蕩”（集思廣益）的危害識別技巧，“引導(dǎo)性詞匯”（如“沒有”、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）應(yīng)用到相關(guān)參數(shù)（如污染、溫度）中以助于定義可能偏離正常使用或設(shè)計意圖中的情況。它常常需要具備工藝、產(chǎn)品以及應(yīng)用方面的設(shè)計專業(yè)人士。潛在使用領(lǐng)域：生產(chǎn)工藝、設(shè)備和設(shè)施、評估工藝過程的安全和危害，可作為HACCP的起始部分，操作者失誤等,44,HAZOP應(yīng)用流程,通過在具體的點上應(yīng)用“偏差”，來集中團(tuán)隊進(jìn)行討論。偏差通過對工藝參數(shù)

19、使用“引導(dǎo)性詞匯”而生成通過討論每個偏差產(chǎn)生的原因來檢查工藝，包括工藝的所有部分。對后果進(jìn)行識別，評估風(fēng)險和防護(hù)措施，提出建議。,45,HAZOP引導(dǎo)性詞匯,46,風(fēng)險排序和過濾 （RRF）,風(fēng)險排序和過濾是一個用于比較風(fēng)險并將風(fēng)險分級的工具。復(fù)雜體系中的風(fēng)險分級通常需要對每一個風(fēng)險中復(fù)雜多樣的定量及定性因素作出評估。這個工具將每一個基本的風(fēng)險問題盡可能多的分解開，以包含風(fēng)險中蘊含的各種因素。這些因素被合并成一個單獨的相對風(fēng)險分值以

20、用于劃分風(fēng)險的等級。過濾即通過對各因素進(jìn)行權(quán)重或?qū)︼L(fēng)險分值作刪減的形式進(jìn)行，從而使風(fēng)險分級適用于管理或政策性目的?？梢圆捎蔑L(fēng)險矩陣和RRF列表的形式進(jìn)行。,47,初步危害源分析（PHA）,PHA是一種通過利用已有的關(guān)于危害源或失敗的經(jīng)驗或知識，來識別將來的危害源、危險局面和會導(dǎo)致危害的事件的分析方法。它常用于評估產(chǎn)品、過程、廠房設(shè)施等前期設(shè)計階段所存在的潛在 缺陷。這種方法包括：1.確定風(fēng)險事件發(fā)生的可能性。2.定量評估對健康可能導(dǎo)致

21、和損害或毀壞程度。3.確定可能的補(bǔ)救辦法。,48,PHA分析流程,完成危害列表。—列出已知的潛在危害 文獻(xiàn) 以前的項目 偏差 偏差—鑒別潛在的原因—鑒別影響和水平—鑒別潛在的控制,49,失效模式與影響分析（FMEA）,FMEA 為工藝過程和他們對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能的可能影響提供了一種對潛在失效模式的的評估。這有賴于對產(chǎn)品和過程的理解。FMEA系統(tǒng)地將復(fù)雜的工藝分析分解成一些可以處理的步驟。這個工具

22、可用于在總結(jié)失效的重要模式、導(dǎo)致這些失效的原因和這些失效的可能影響。,50,FMEA應(yīng)用分析流程,1、確定所要分析的產(chǎn)品、過程應(yīng)達(dá)到的功能、品質(zhì)特性；2、召集相關(guān)人員、分析可能發(fā)生的失效模式；3、分析失效發(fā)生的可能的影響，評估影響的嚴(yán)重度（S）；4、分析失效發(fā)生的原因，評定其發(fā)生概率（P）；5、根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測方法，評估失效發(fā)生時的難檢度（D）；6、對風(fēng)險等級進(jìn)行評定；7、根據(jù)風(fēng)險等級確定應(yīng)重點預(yù)防的潛在失效模式；

23、8、制定預(yù)防、改進(jìn)措施，設(shè)立控制目標(biāo)，明確措施執(zhí)行的責(zé)任人；9、跟蹤驗證所采取的措施的有效性；10、經(jīng)驗總結(jié)、成果交流。,51,,52,53,表格模板（FMEA樣表）,風(fēng)險識別,風(fēng)險評價,制訂改進(jìn)措施,FMEA分析表格,風(fēng)險識別,風(fēng)險評價,制訂改進(jìn)措施,54,失效模式、影響及關(guān)鍵點分析（FMECA）,FMEA也可被進(jìn)一步用于綜合分析各種后果的嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性及其可檢測性，成為失效模式、影響及關(guān)鍵點分析方法（FMECA） 。為了

24、進(jìn)行這樣的分析，應(yīng)先建立產(chǎn)品或工藝的規(guī)范。FMECA可用以確定哪些地方需要采取更多的預(yù)防性措施以使風(fēng)險最小化,55,危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）,危害分析和關(guān)鍵控制點（Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP）是ICH Q9中推薦的一個系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性和安全性的主動預(yù)防性方法HACCP是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法。它是一個結(jié)

25、構(gòu)化的方法，它應(yīng)用技術(shù)和科學(xué)的原理分析、評估、預(yù)防和控制風(fēng)險或與由于設(shè)計、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用不同階段所產(chǎn)生的危害的后果。HACCP也可用于確定和管理物理、化學(xué)和生物危害（包括微生物污染）相關(guān)的風(fēng)險。 若對產(chǎn)品和工藝過程的理解十分全面，HACCP能很好地支持關(guān)鍵控制點的確定。,56,HACCP實施流程,1、確定要研究的對象；2、繪制流程圖；3、列出所有潛在的危害進(jìn)行危害分析；4、確定工藝中每個步驟的預(yù)防措施；5、確定關(guān)鍵

26、控制點（CCP`S）；6、為各CCP確定關(guān)鍵限度；7、建立系統(tǒng)以監(jiān)控關(guān)鍵控制點（CCP）；8、建立所要采用的整改措施；9、建立證實HACCP有效實施的系統(tǒng)；10、建立記錄保存系統(tǒng)。,57,事故分析樹（FTA）,FTA方法 是找出產(chǎn)品或工藝的功能性失效（故障）的一種方法。這種方法一次評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯誤，但是它也能通過識別因果鏈將多個導(dǎo)致失敗的原因結(jié)合起來。這種結(jié)果以失效模式樹的形式表達(dá)出來。在判斷圖的每個層次上，失效模

27、式的組合都可以用邏輯運算符（AND、OR等）描述。FTA是邏輯性非常強(qiáng)的工具，應(yīng)用的基礎(chǔ)是分析人員對于產(chǎn)品、工藝或服務(wù)的真實完整的理解。事故分析樹是一種從結(jié)果到原因邏輯分析事故發(fā)生的有向過程，遵循邏輯學(xué)的演繹分析原則，是仿照樹型結(jié)果，將多種風(fēng)險畫成樹狀，進(jìn)行多種可能性分析。,58,FTA編輯程序、分析程序,1、熟悉系統(tǒng)。包括工作程序、各種重要參數(shù)、作業(yè)情況、必要時畫出工藝流程圖和布置圖。2、調(diào)查事故。要求在過去事故實例、有關(guān)事故統(tǒng)計

28、的基礎(chǔ)上，盡量廣泛地調(diào)查所能預(yù)想到的事故，即包括已發(fā)生的和可能發(fā)生的事故。3、確定頂上事件。所為頂上事件，就是我們要分析的對象事件。分析系統(tǒng)所發(fā)生事故的損失和頻率大小，從中找出后果嚴(yán)重，且較容易發(fā)生的事故，作為分析的頂上事件。4、確定目標(biāo)。根據(jù)以往事故記錄和同類系統(tǒng)事故資料，進(jìn)行統(tǒng)計分析，求出事故發(fā)生的概率，然后根據(jù)這一事故的嚴(yán)重程度，確定我們要控制的事故發(fā)生概率的目標(biāo)值。5、調(diào)查原因事件。調(diào)查與事故有關(guān)的所有原因事件和各種因素，

29、包括設(shè)備故障、機(jī)械故障、操作者失誤、管理和指揮失誤、環(huán)境因素等,59,FTA編輯程序、分析程序,6、畫出事故樹。根據(jù)上述資料，從頂上事件進(jìn)行演繹分析，一級一級地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照邏輯關(guān)系，畫出事故樹。7、定性分析。根據(jù)事故樹結(jié)構(gòu)進(jìn)行化簡，求出最小割集和最小徑集，確定各基本事件的結(jié)構(gòu)重要度排序。8、計算頂上事件概率。首先根據(jù)所調(diào)查的情況和資料，確定所有原因事件的發(fā)生概率，并標(biāo)在事故樹上。根據(jù)這些基本數(shù)據(jù)，求

30、出頂上事件的發(fā)生概率。9、進(jìn)行比較。要根據(jù)可維修系統(tǒng)和不可維修系統(tǒng)分別考慮。10、定量和定性分析。,60,事故分析樹（FTA）,61,質(zhì)量風(fēng)險管理工具—趨勢分析圖表,62,質(zhì)量風(fēng)險管理工具—趨勢分析,63,質(zhì)量風(fēng)險管理工具—趨勢分析,64,,四、應(yīng)用示例,65,-66-,質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,涵蓋藥品生命周期的全過程質(zhì)量管理體系文件培訓(xùn)質(zhì)量缺陷產(chǎn)品質(zhì)量回顧變更控制持續(xù)改進(jìn)/CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和設(shè)施物料管理

31、生產(chǎn)及其計劃實驗室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標(biāo)簽,質(zhì)量風(fēng)險管理的文件化要求,質(zhì)量風(fēng)險管理主計劃 （RMP）質(zhì)量風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程（SMP）質(zhì)量風(fēng)險控制方案質(zhì)量風(fēng)險管理記錄質(zhì)量風(fēng)險管理報告,67,質(zhì)量風(fēng)險管理主計劃（RMP）,質(zhì)量風(fēng)險管理主計劃：為風(fēng)險管理框架指定方法、管理措施、資源用于管理風(fēng)險。計劃適用于特定的產(chǎn)品、流程和項目，部分或整個企業(yè)。管理措施包括:程序、方法、職責(zé)分配、序列和及時的行動。資源，至少包括：人力、技能

32、、經(jīng)驗和能力；保障每個風(fēng)險管理步驟所需的資源；風(fēng)險流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知識管理系統(tǒng)；培訓(xùn)等質(zhì)量風(fēng)險管理計劃為風(fēng)險管理提供了路線圖，加強(qiáng)了目標(biāo)性，并幫助預(yù)防重要因素的缺失。,68,質(zhì)量風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程（SMP）,格式：目的、適用范圍、制定依據(jù)、責(zé)任人、正文、附件等；正文：管理目標(biāo)、原則、框架、管理流程（啟動條件和時機(jī)的選擇、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、風(fēng)險溝通、風(fēng)險回顧與評審）、內(nèi)外部溝通和報告機(jī)制等；,69,質(zhì)量風(fēng)險管

33、理框架,風(fēng)險管理框架：組織對風(fēng)險管理的設(shè)計、實施、監(jiān)控、檢查和持續(xù)改進(jìn)等進(jìn)行的一系列基礎(chǔ)的組織安排?；A(chǔ)包括管理風(fēng)險的政策、目標(biāo)、任務(wù)和承諾。組織安排包括計劃、關(guān)系、職責(zé)、資源、流程和活動。風(fēng)險管理的框架被植入到組織的整個戰(zhàn)略和運營的戰(zhàn)略和實踐中。質(zhì)量風(fēng)險管理是一個過程，當(dāng)將其整合到質(zhì)量體系中時可以支持基于科學(xué)和實踐的決策。質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)有的運作或文件體系恰當(dāng)整合。,70,質(zhì)量風(fēng)險管理制度的設(shè)計,明確下列內(nèi)容：相關(guān)法律

34、政策的要求；風(fēng)險管理的流程及文件化要求；明確產(chǎn)品在生命周期中可能遇到的所有質(zhì)量風(fēng)險；企業(yè)及全體參與人員應(yīng)對質(zhì)量風(fēng)險管理的態(tài)度、目標(biāo)及應(yīng)對原則；把質(zhì)量風(fēng)險管理融入企業(yè)的日常管理工作中。,71,質(zhì)量風(fēng)險管理信息系統(tǒng)設(shè)計,質(zhì)量風(fēng)險管理信息系統(tǒng) 應(yīng)以質(zhì)量風(fēng)險管理組織為核心，全面確定產(chǎn)品生命周期內(nèi)各階段可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的風(fēng)險信息，并加以分析識別，確定有效信息，經(jīng)過系統(tǒng)處理后傳到相應(yīng)的管理部門，并對部門的執(zhí)行信息情況加以反饋，形成完

35、整的信息鏈，貫穿質(zhì)量風(fēng)險管理過程的始終，為風(fēng)險管理提供有效的咨詢。風(fēng)險溝通貫穿風(fēng)險管理的始終。,72,質(zhì)量風(fēng)險管理框架的檢查和評估,目的：評估質(zhì)量風(fēng)險管理框架的有效性和持續(xù)改進(jìn)性。定期檢查質(zhì)量風(fēng)險管理計劃的執(zhí)行情況以及與目標(biāo)的偏差；結(jié)合企業(yè)的內(nèi)外部環(huán)境，對管理框架、政策和計劃合理性進(jìn)行定期檢查和回顧；對風(fēng)險管理中的風(fēng)險和進(jìn)展進(jìn)行報告，以及它們是如何與風(fēng)險管理政策保持一致的；檢查風(fēng)險管理框架的有效性。,73,質(zhì)量風(fēng)險管理框架的持

36、續(xù)改進(jìn),以評估為基礎(chǔ)，保留原框架有效的環(huán)節(jié)，對出現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)作出如何改進(jìn)框架、政策和計劃的決定，這些決定將提升和改進(jìn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理和質(zhì)量風(fēng)險文化。,74,質(zhì)量風(fēng)險管理報告,作為風(fēng)險管理過程最終結(jié)果的評審總結(jié)，報告應(yīng)提供客觀證據(jù)以證明下列內(nèi)容已得到完整實施：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤痪C合剩余風(fēng)險是可以接受的；已有適當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。全部剩余風(fēng)險處于風(fēng)險可接受準(zhǔn)則的可接受范圍內(nèi)，且受益超過風(fēng)險。,75,風(fēng)險管理

37、啟動的時機(jī)選擇,下列情形（但不限于）應(yīng)有可能引入新的風(fēng)險，應(yīng)及時啟動風(fēng)險管理程序： 在對新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中； 定期回顧時； 內(nèi)外部環(huán)境變化時； 驗證管理方面，啟動變更程序時； 確定確認(rèn)、驗證活動的廣度和深度時； 重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、糾正與預(yù)防措施（CAPA）制定時； 產(chǎn)品上市后出現(xiàn)質(zhì)量事故、嚴(yán)重不良反應(yīng)、重大質(zhì)量投訴時，投訴對質(zhì)量和藥政法規(guī)造成潛在的影響，包括對不同市場的影響；,76,,主要物

38、料供應(yīng)商審計、物料及產(chǎn)品儲存過程發(fā)現(xiàn)異常時； 產(chǎn)品運輸過程發(fā)現(xiàn)異常時； 產(chǎn)品穩(wěn)定性考慮結(jié)果出現(xiàn)異常時； 法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下； 評估和確定內(nèi)部的和外部的質(zhì)量審計的范圍時； 評估質(zhì)量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)發(fā)、標(biāo)簽或批審核的效果或變化時； 其他方面的應(yīng)用。特別說明：質(zhì)量風(fēng)險管理廣泛應(yīng)用于GMP管理的各個領(lǐng)域。,77,風(fēng)險管理的啟動步驟,定義風(fēng)險問題，包括對風(fēng)險潛在的有關(guān)假設(shè)；收集潛在的危害，傷害或人體健康影響方

39、面的信息和資料，這些是和風(fēng)險評估密切相關(guān)的；定義決策者將如何使用這些信息、評估和結(jié)論；確定必要的支持資源（組織）；確定風(fēng)險管理的時限和交付日期。,78,質(zhì)量管理風(fēng)險評估,79,,,,,,,,,,,,80,,81,實驗室管理風(fēng)險評估,82,工藝驗證風(fēng)險評估,83,設(shè)備設(shè)計與驗證風(fēng)險評估,84,-85-,xx注射液無菌保證風(fēng)險管理,滅菌工藝的風(fēng)險評估滅菌工藝 121℃，F(xiàn)0 值12(8-16)風(fēng)險因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污

40、染缺陷后果：滅菌不徹底措施：優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗證，嚴(yán)格的日常管理和維護(hù) 水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染驗證熱穿透標(biāo)準(zhǔn) 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 16溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件每天監(jiān)測滅菌冷卻水每3個月熱交換器檢漏,-86-,質(zhì)量風(fēng)險評價滅菌釜的設(shè)計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其F0達(dá)到8-12微生物挑戰(zhàn)試驗證明

41、F0在最小時，產(chǎn)品滅菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值≤1分鐘時，無菌保證水平≤10-6不會發(fā)生二次污染風(fēng)險水平：可以接受,,-87-,原料和內(nèi)包材的風(fēng)險評估,管理措施采購標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴(yán)格篩選和檢驗每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉儲條件輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染對有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對性的措施風(fēng)險水平：通過年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明,-88-,滅菌

42、前微生物控制－原料和內(nèi)包材的風(fēng)險評估,缺陷模式微生物質(zhì)量失控后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控缺陷的原因供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善－污染不均勻常規(guī)取樣檢驗不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷,-89-,滅菌前各工序風(fēng)險評估,缺陷模式：滅菌前微生物失控后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底原因：設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)包裝容器清洗不當(dāng)生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關(guān)鍵設(shè)備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖生產(chǎn)安排不恰當(dāng),-90-,管理措施－

43、監(jiān)控制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法SOP保證樣品的代表性進(jìn)行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況,,-91-,,管理措施（設(shè)備清潔）設(shè)備的狀態(tài)管理（計算機(jī)管理，人工管理）經(jīng)驗證的CIP和SIP程序控制關(guān)鍵清潔參數(shù)和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細(xì)規(guī)定各種生產(chǎn)計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期,-92-,,管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境

44、和人員造成的污染）潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)控備料和配液為C級灌裝為C級背景下的局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測HVAC系統(tǒng)由計算機(jī)控制的恒風(fēng)量送風(fēng)每年2次DOP測試計算機(jī)自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機(jī)會,-93-,,管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）控制各步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、

45、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。規(guī)定洗瓶水過濾器最長使用時間,-94-,生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控,缺陷模式－質(zhì)量監(jiān)控失敗樣品缺乏代表性檢測結(jié)果不科學(xué)后果造成生產(chǎn)過程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。產(chǎn)品無菌質(zhì)量不合格，但被錯誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市,-95-,生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控,原因檢測方法不科學(xué)取樣方案不科學(xué)，

46、使得樣品不具有代表性管理措施在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗所有原輔料的含菌量檢驗方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經(jīng)過科學(xué)的驗證風(fēng)險評估檢驗方法均經(jīng)過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性風(fēng)險水平評級：可以接受,-96-,管理和操作人員的風(fēng)險評估,缺陷模式：各種人為差錯（有章不循）后果：各種偏差原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗，責(zé)任心，工作強(qiáng)度管理措施嚴(yán)格的招聘制度和

47、多層次的培訓(xùn)計劃。多年來符合GMP的無菌藥品生產(chǎn)實際經(jīng)驗。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定對關(guān)鍵作業(yè)實行雙重復(fù)核機(jī)制。足夠的人員？風(fēng)險評估：可以接受,-97-,無菌過濾前微生物超標(biāo),原因調(diào)查生產(chǎn)環(huán)境（原料準(zhǔn)備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控數(shù)據(jù)）設(shè)備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設(shè)備的消毒，消毒液配制過程和效期）人員和防護(hù)（手套）生產(chǎn)過程（原料準(zhǔn)備、配制的細(xì)節(jié)）樣品代表性（取樣容器及準(zhǔn)備、取樣過程）檢

48、驗過程（培養(yǎng)基準(zhǔn)備、檢驗、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復(fù)檢對照、檢驗環(huán)境）原料（配制用水和原料含菌量）配制過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證,-98-,無菌過濾前微生物超標(biāo),污染原因分析來源于原料的概率較高產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險評估過濾膜完整性過濾膜微生物截留量估算產(chǎn)品無菌檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查糾偏措施,-99-,生產(chǎn)及其計劃變更,xx注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時 微生物風(fēng)險分析,-100-,xx注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長

49、至48小時,驗證對變更后工藝所帶來風(fēng)險的受控程度，應(yīng)通過驗證和歷史數(shù)據(jù)回顧的方法加以確認(rèn)。由于預(yù)期風(fēng)險受控程度高，故采用生產(chǎn)時同步驗證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進(jìn)行檢測監(jiān)控灌封間層流臺年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧,-101-,偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時超糾偏限度。原因和污染途徑：包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復(fù)合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌使用方式：塑料袋進(jìn)C

50、級區(qū)；C、B級緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復(fù)合袋；復(fù)合袋移入B級更衣室風(fēng)險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢,質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,-102-,質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,糾正（Correction）更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－偶有檢出增加紫外線照射復(fù)合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復(fù)合袋表面5分鐘評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－恢復(fù)正常

51、糾偏措施（Corrective Action)使用進(jìn)口多層密封包裝無菌手套驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果預(yù)防措施（Preventive Action）,配液工序失效模式分析,103,,風(fēng)險管理缺陷示例,XX公司一月內(nèi)生產(chǎn)的某凍干產(chǎn)品1批無菌檢驗不合格，連續(xù)5批產(chǎn)品內(nèi)毒素不符合規(guī)定。實驗室調(diào)查結(jié)論顯示無偏差，擴(kuò)大偏差調(diào)查。結(jié)論均是有外部人員（機(jī)修、檢查）進(jìn)入了灌裝區(qū)。,104,105,實施風(fēng)險評估就像…,最薄弱的環(huán)節(jié)