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1、骨腫瘤(bone tumor)是指發(fā)生在骨內(nèi)或者起源于各種骨組織成分的腫瘤,其性質(zhì)可分為良性和惡性。良性骨腫瘤治療手段多以局部刮除植骨或者切除為主,如果切除徹底,預(yù)后良好。惡性骨腫瘤的主要治療方法是手術(shù)切除結(jié)合化學(xué)療法。有文獻(xiàn)報(bào)道四肢惡性骨腫瘤的發(fā)病率大約為全部惡性腫瘤的1%,高致死率和高致殘率使其成為危害人類健康的常見疾病之一。骨腫瘤手術(shù)切除后不僅造成了骨的生物力學(xué)缺陷,破壞了骨骼的連續(xù)性和完整性,而且無(wú)法完全清除局部的腫瘤細(xì)胞,這就
2、為局部復(fù)發(fā)埋下了隱患。傳統(tǒng)的全身性系統(tǒng)性化療為提高化療效果,有效殺傷腫瘤組織往往需要加大劑量,而大劑量的化療藥物必然帶來(lái)全身一系列毒副反應(yīng),常常導(dǎo)致患者無(wú)法耐受,因此局部化療成為一種較好的治療手段,20世紀(jì)70年代,有學(xué)者提出了腫瘤局部緩釋化療的概念。受此啟發(fā),將化療藥物與植骨材料相結(jié)合制備出能夠達(dá)到局部緩釋效果的復(fù)合材料逐漸成為研究熱點(diǎn)。高分子復(fù)合材料的發(fā)展為其帶來(lái)了契機(jī),聚乳酸-羥基乙酸聚合物(PLGA)是一種可生物降解的高分子材料
3、,其具有良好的生物相容性和降解性,具有載藥量大、藥物緩釋時(shí)間長(zhǎng)以及降解時(shí)間可調(diào)等優(yōu)點(diǎn),β-磷酸三鈣(β-TCP)同樣具有良好的生物相容性,降解也很完全,其主要成分是構(gòu)成骨的鈣、磷,降解的同時(shí)可以為新骨的形成提供鈣、磷等元素,促進(jìn)新骨的形成。將PLGA與β-TCP結(jié)合成為骨修復(fù)一種理想的材料。本次實(shí)驗(yàn)將PLGA/β-TCP與甲氨蝶呤(MTX)復(fù)合制成抗腫瘤藥物緩釋材料,觀察該材料在新西蘭白兔橈骨骨缺損修復(fù)中的作用及材料的藥物釋放性能。
4、r> 1.MTX/PLGA/β-TCP復(fù)合體材料的制備
將一定質(zhì)量的PLGA溶解到其10倍質(zhì)量的1,4二氧六環(huán)溶液之中,將其平均分為2份,稱取PLGA等質(zhì)量的β-TCP和2倍質(zhì)量的氯化鈉分別加入2份溶液,其中第2份溶液再加入β-TCP質(zhì)量8%的MTX粉末,充分混勻,裝填到模具之中,置入-4℃、-20℃及-80℃的超低溫冰箱里逐漸冷凍各2小時(shí),取出干燥,洗鹽,再次置入冷凍干燥機(jī)中干燥48小時(shí),取出放入4℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?br
5、> 2.MTX/PLGA/β-TCP復(fù)合體材料的性能測(cè)試
復(fù)合材料表面和內(nèi)部呈多孔狀,孔隙分布均勻,孔與孔之間相互貫通,孔的直徑范圍約為160-250μ m,平均為199±22μ m。材料的孔隙率為(86±3)%,具有良好的貫通性。
MTX在PBS溶液中的線性擬合方程為:Y=0.0455X-0.0009(R2=0.9986)。根據(jù)此方程可計(jì)算得材料的載藥率為:(2.8±0.1)%,包封率為(71.5±3.0)%。<
6、br> 材料的藥物釋放測(cè)定共觀察12周,觀察時(shí)間點(diǎn)為第1、3、5、7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、84天,結(jié)果表明:材料藥物釋放過(guò)程較平穩(wěn),有一定的突釋現(xiàn)象,前7天累積釋放34%,到第14天累積釋放48%。
3.新西蘭白兔橈骨遠(yuǎn)端骨缺損模型建立、材料植入、動(dòng)物體內(nèi)評(píng)價(jià)
新西蘭白兔40只,隨機(jī)分為3組,第1組和第2組各10只,第3組20只,各組新西蘭白兔在全麻下通過(guò)手術(shù)制造左前肢橈骨缺損,長(zhǎng)
7、度大約為8mm。第1組骨缺損不植入任何材料,第2組骨缺損部位植入PLGA/β-TCP材料,第3組植入MTX/PLGA/β-TCP復(fù)合材料,觀察時(shí)間12周,通過(guò)一般情況、影像學(xué)觀察、組織學(xué)觀察、生物力學(xué)測(cè)定、骨形態(tài)計(jì)量學(xué)分析對(duì)所植入材料的成骨性進(jìn)行評(píng)價(jià),高效液相色譜法測(cè)定第3組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在術(shù)后第4、8、12周外周血藥濃度和局部血藥濃度,評(píng)價(jià)所植入材料的藥物釋放性能。
結(jié)果表明:手術(shù)后第4周和第8周,3組新西蘭白兔行左上肢X線檢查,
8、以Lane-Sandhu X射線評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),第1組(空白對(duì)照組)新西蘭白兔骨缺損部位仍舊較明顯,評(píng)分顯著低于其它兩組,第2組新西蘭白兔(PLGA/β-TCP材料組)骨缺損部位的修復(fù)速度快于第3組新西蘭白兔(MTX/PLGA/β-TCP材料組),相應(yīng)的評(píng)分也較其高,說(shuō)明兩種材料在骨修復(fù)的效果上有差異,這可能和復(fù)合材料中荷載的抗腫瘤藥物MTX有關(guān),MTX對(duì)其周圍組織具有一定的細(xì)胞毒性,延緩骨修復(fù)的進(jìn)程。手術(shù)后第12周,再次行X線檢查,
9、第1組骨缺損仍存在,第2組和第3組新西蘭白兔橈骨骨缺損部位均已完成修復(fù),Lane-Sandhu X射線評(píng)分達(dá)到骨愈合水平,說(shuō)明骨修復(fù)材料所荷載的MTX在修復(fù)的前中期對(duì)周圍組織具有一定的細(xì)胞毒性,使組織修復(fù)延后,但經(jīng)過(guò)骨愈合需要的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間后,仍然可以達(dá)到骨愈合的水平。手術(shù)后第12周組織學(xué)檢查顯示:第2組和第3組新西蘭白兔骨缺損部位植入材料基本降解,新生骨組織間僅有少量材料殘留,表朗材料的降解性良好。骨形態(tài)計(jì)量學(xué)結(jié)果顯示:第2組和第3組新生
10、骨長(zhǎng)入率分別為(90.9±1.8)%和(88.7±2.3)%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于第1組的(10.1±2.2)%,而第2組與第3組比較并無(wú)顯著性差異(P>0.05),修復(fù)標(biāo)本的生物力學(xué)測(cè)定也表明了第2組和第3組骨缺損部位所植入不同材料成骨后在骨強(qiáng)度上無(wú)顯著差別。手術(shù)后第4周、第8周、第12周對(duì)第3組新西蘭白兔進(jìn)行外周血藥濃度檢測(cè),結(jié)果提示:外周血藥濃度除第4周為0.23±0.05μg·ml-1,第8周和第12周均未檢測(cè)出。手術(shù)后第4周、第8周、第1
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