人乳頭瘤hpv病毒課件

1、人乳頭瘤病毒 (HPV) 相關(guān)疾病與預(yù)防專題培訓(xùn),提綱,HPV與HPV相關(guān)疾病HPV相關(guān)疾病的控制與預(yù)防HPV疫苗的應(yīng)用與效果,人乳頭瘤病毒（HPV）,>100種型別1~30–40種為肛門生殖器型1,2~15–20 致癌型*,1,2HPV16和18型與大多數(shù)宮頸癌相關(guān)3~10–15 非致癌型**HPV6和11型與90%的生殖器疣相關(guān)2,4,*高危型; ** 低危型,1. Schiffman M, Castle PE.

2、 Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 3. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285. 4. Jan

3、sen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319–331.,無包膜雙鏈DNA病毒,,,HPV的傳播途徑,1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: Evidence from a follow-up study of virgins

4、 starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101-106. 2. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Human papillomavirus prevalence and types in newborns and parents: Concordance and

5、modes of transmission. Sex Transm Dis. 2004;31:57-62. 3. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Human papillomavirus DNA in fomites on objects used for the management of patients with genital human papillomavirus infections

6、. Obstet Gynecol. 1989;74:950-954,HPV主要相關(guān)疾病1,2,1. Adapted from Infectious Diseases, D.Armstrong, J.Cohen, Mosby; 1999; 8:6.3. 2. International Agency for Research on Cancer. 2006. Available at: http://monographs.iarc.fr

7、/ENG/Meetings/90-hpv.pdf. Accessed April 9, 2007.,RRP = Recurrent respiratory papilloma,,,,HPV相關(guān)疾病的全球疾病負擔,宮頸癌: 52.9萬/年1,宮頸高度病變: 1千萬2,宮頸低度病變: 3千萬,生殖器疣: 3千萬3,致癌型HPV感染引起,HPV感染: 6.6億1,1. World Health Organization, Geneva, S

8、witzerland: World Health Organization; 2005:1–38. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1

9、–6.,,,,,非致癌型HPV感染引起,,54,32329,814Europe,80,41953,334Africa,47,46221,591South America,12,4914,413United States/Canada,799294Australia/New Zealand,44,40422,497Southeast Asia,90,76839,728Eastern Asia,15,606

10、7,631Central America,169,85493,818South Asia,全球?qū)m頸癌流行病學(xué),2010年全球?qū)m頸癌發(fā)病和死亡人數(shù)1:,1. www.who.int/hpvcentre. 2010,4,宮頸癌是全球婦女第二大常見惡性腫瘤 全球每年約有52.9萬新發(fā)病例，全球每年約有27.5 萬婦女死于宮頸癌；中國新發(fā)病例約7.5萬/每年，約9 個/小時；死亡病例約3.4萬/每年，約4個/小時；,宮頸癌

11、病因?qū)W研究,2008年諾貝爾獎獲得者,Harald Zur Hausen,1800’s: 與性行為相關(guān)1960’s-80’s: 感染因子 (HSV-2) 1980’s-90’s: 發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌有關(guān)1990‘s-: HPV被確認為宮頸癌的主要病因1 - 99.7%的宮頸癌都可檢測到高危HPV DNA - 持續(xù)HPV+/HPV-的相對危險比(OR)高達250 - 歸因危險百分比(ARP)超過 90%

12、 - HPV陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌(99% NPV),1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12-19,中美/南美,北非,北美,亞洲,HPV類型,1.Sanjose S, Qu

13、int WGV, et al. Lancet Oncol. 2010.,全球?qū)m頸癌病例HPV型別分布1,HPV16+18 ≈ 70 %,,,累計比例 (%),中國HPV16和18型在宮頸鱗癌中的比例1,1. Chen W, Zhang X, et al. Cancer Causes Control. 2009.,,0 - 1 年,0 – 5年,1 - 20年,HPV感染與宮頸癌發(fā)生,HPV與其他生殖器癌癥,外陰癌,肛門癌,陰道癌,陰莖癌

14、,高危型HPV與約50%的陰道、外陰和陰莖癌，以及85%的肛門癌有關(guān)1,1. World Health Organization. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Report of a technical meeting, 16–18 February 1999. Gen

15、eva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1-22,生殖器疣的流行病學(xué),全球約3000萬新發(fā)病例1(1例/秒) HPV 6型和11型導(dǎo)致90%以上的肛門生殖器疣2在美國性活躍的成人中約1%有臨床表現(xiàn)3據(jù)估計，患生殖器疣的終生風(fēng)險約為10%4,5,1. World Health Organization. WHO Office of I

16、nformation. WHO Features. 1990;152:1–6. 2. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319-331. 3. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. Clin Infect Dis. 2003;36:1397-1403. 4. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Feren

17、czy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14-22. 5. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245-257, x.,提綱,HPV與HPV相關(guān)疾病HPV相關(guān)疾病的控制與預(yù)防HPV疫苗的應(yīng)用與效果,HPV相關(guān)疾病的預(yù)防控制措施,預(yù)防策略(三級預(yù)防)：

18、第一級預(yù)防——病因預(yù)防針對個體措施：預(yù)防接種(疫苗)針對環(huán)境和社會措施：公共衛(wèi)生和宣教第二級預(yù)防——“三早”預(yù)防早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療第三級預(yù)防——治療,參見《預(yù)防醫(yī)學(xué)》,不完善,√,預(yù)防性HPV疫苗,,.,1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:671–678.2. Harper DM, Franco EL, Wheeler C

19、, et al. Lancet. 2004;364:1757–1765.,VLP:病毒樣顆粒,四價和二價HPV疫苗全球適應(yīng)癥,Source: Canadian Product Monographs,宮頸癌篩查的2種模式1 ：,有組織的篩查: 在國家和地區(qū)的水平，利用現(xiàn)有資源最大限度對盡可能多的宮頸癌高危婦女進行檢查機會性篩查: 利用衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)的便利對因其他原因來看病的婦女進行檢查,

20、1. Franco EL. 25th International Papillomavirus Conference Clinical and Educational Workshop. May 8–14, 2009. Malmo, Sweden. http://www.hpv2009.org/. Accessed December 11, 2009.,二級預(yù)防— 篩查,美國癌癥研究(NCI)所建議的子宮頸癌治療選擇：,三級預(yù)防— HP

21、V疾病的治療(宮頸癌),,三級預(yù)防— HPV疾病的治療(生殖器疣),提綱,HPV與HPV相關(guān)疾病HPV相關(guān)疾病的控制與預(yù)防HPV疫苗的應(yīng)用與效果,四價HPV疫苗是全球首個預(yù)防宮頸癌的疫苗基于全球安全及有效性數(shù)據(jù)，四價HPV疫苗2006年6月獲美國FDA批準。目前已在全球127個國家/地區(qū)獲批全球大約30,000人在多項大規(guī)模臨床試驗中接種了四價HPV疫苗，包括9~45歲女性和9~26歲男性。證明其有效性和安全性。全球分發(fā)超過1

22、.14億劑 (數(shù)據(jù)截止至2012年12月)公共衛(wèi)生政策: (數(shù)據(jù)截止至2012年12月) – 45個國家/地區(qū)對于接種HPV疫苗給予公共衛(wèi)生補償 – 48個國家/地區(qū)衛(wèi)生主管部門推薦接種HPV疫苗,四價(6,11,16,18型)HPV疫苗：公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大突破,,,Jan2003,Jan2004,Jan2005,Jan2009,Jan2006,Jan2008,Jan2007,,,Proto

23、col 019-FUTURE III (N=3,817) 24-45歲女性,Jan2010,Protocol 013-FUTURE I (N=5,442) 16-23歲女性,BLA Submission,Protocol 005 (N=2,391) 16-23歲女性,Protocol 007 (N=1,155) 16-23歲女性,5年免疫原性、有效性研究,Ph III 青春期免疫原性 (N=4,800) 9-15歲女性和男性

24、,青春期免疫原性、有效性延伸隨訪,Protocol 015-FUTURE II (N=12,167) 15-26歲女性,北歐上市后臨床研究 (10年隨訪),FUTURE = Females United to Unilaterally Reduce Endo/ectocervical Disease,~30,000 入選人群不同種族30多個國家和地區(qū),男性肛門癌效力研究 (N=600),男性生殖器疣、陰莖病變效力研究 (N=4,00

25、0),Ph II–P026 (N=290)8.5年延伸隨訪16-23歲女性,,,,,,,四價HPV疫苗全球臨床研究項目,四價HPV疫苗預(yù)防效力的延伸： 青少年女性 - 中年女性 - 男性,FUTURE III中年女性有效性 24–45 歲(N=3,817),四價HPV疫苗,FUTURE I and II年輕女性有效性16–26 歲 (N=17,622),,,年輕男性有效性16-26歲 (N=4,065),,四

26、價HPV疫苗的有效性評價對未感染女性的保護對性活躍女性再感染的保護疫苗長期保護實際保護效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價,四價HPV疫苗對16–26歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護作用：,符合方案有效性分析人群（隨訪3-4年）符合方案人群相當于未暴露于疫苗類型的青春期和年輕成年女性，接受了全程疫苗接種,,,,,,,,93,29,0,,,2a,2a,減少98% (94, 100),減少98% (92, 100),減少100% (

27、87,100),n=7402,n=7205,n=7382,n=7316,n=8493,n=8464,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,HPV 16/18-相關(guān),HPV 16-相關(guān),HPV 18-相關(guān),,四價HPV疫苗,,安慰劑,120,,112,相關(guān)病例,A1例為HPV52 共感染；1例為HPV51和56混合感染AIS = 原位腺癌; CIN = 宮頸上皮內(nèi)瘤變1. Ferris D; for the FU

28、TURE I and II Study Group. Presented at: 2008 Biennial Meeting of the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; March 17-21, 2008; Orlando, FL.,Total,預(yù)防HPV 16- 或 18-相關(guān)的 CIN 2/3 或 AIS,,,,,,,EGL = 外生殖器病變，包括生殖

29、器疣、外陰病變、陰道病變; VaIN =陰道上皮內(nèi)瘤變; VIN = 外陰上皮內(nèi)瘤變. 1. Ferris D; for the FUTURE I and II Study Group. Presented at: 2008 Biennial Meeting of the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; March 17-21, 2008; Orlando

30、, FL.,,,,,,,2,2,0,0,,,,,,,,,,,,,227,193,28,23,0,50,100,150,200,250,HPV 6/11/16/18-相關(guān) EGL,生殖器疣,VIN 1,VaIN 1,VIN 2/3,VaIN 2/3,減少99% (97, 100),減少99% (96, 100),減少100% (86,100),減少100% (83,100),n=7900,n=7902,n=7900,n=

31、7902,n=7900,n=7902,n=7900,n=7902,Total,四價HPV疫苗對16–26歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護作用：,符合方案有效性分析人群（隨訪3-4年）符合方案人群相當于未暴露于疫苗類型的青春期和年輕成年女性，接受了全程疫苗接種,相關(guān)病例,,四價HPV疫苗,,安慰劑,預(yù)防HPV 6/11/16/18-相關(guān)生殖器其他病變,Related Cases,,,,,,,5,5,10,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,86,56,30,0,20,40,60,80,100,24-45歲,24-34歲,35-45歲,n=1615,n=1607,88.7% Reduction (78, 95),91.3% Reduction (78.4, 97.3),83.8%Reduction (57.9, 95.1),,四價HPV疫苗,,安慰劑,,Total,1. Castellsagué X et al. Br J Cancer. 201

33、1. Epub ahead of print. 2. Ferris D et al. Presented at: EUROGIN 2010 Congress. February 17–20, 2010; Monte Carlo. Abstract SS 3-3.,n=792,n=792,n=815,n=823,四價HPV疫苗對24–45歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護作用：,符合方案有效性分析人群（隨訪3.8年）符合方案人群相當于未暴

34、露于疫苗類型的成年女性，接受了全程疫苗接種,預(yù)防HPV 6/11/16/18-相關(guān)持續(xù)感染和生殖道疾病,1. Castellsagué X et al. Br J Cancer. 2011. Epub ahead of print. 2. Ferris D et al. Presented at: EUROGIN 2010 Congress. February 17–20, 2010; Monte Carlo. Abstra

35、ct SS 3-3.,四價HPV疫苗對24–45歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護作用：,符合方案有效性分析人群（隨訪3.8年）,(N=1,910),(N=1,907),PersistentInfection,CIN (any grade),CIN 2/3 or worse,EGL,Genital Warts,,83.3% Reduction (<0, 99.6),,100% Reduction (30.8, 100)

36、,,100% Reduction (30.8, 100),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,9,1,1,0,0,86,85,17,6,7,7,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,88.7% Reduction (78.1, 94.8),89.6% Reduction (79.3, 95.4),94.1% Reduction (62.5, 99

37、.9),Related cases,Persistent Infection, CIN, or EGL,,四價HPV疫苗,,安慰劑,預(yù)防HPV 6/11/16/18-相關(guān)持續(xù)感染和生殖道疾病,有效性評價對未感染女性的保護對性活躍女性再感染的保護疫苗長期保護實際保護效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價,根據(jù)基線血清學(xué)狀況及 PCR 狀況，分析抗HPV 6/11/16/18-相關(guān)疾病的有效性

38、 16–26 歲女性進行 3–4年隨訪,非限制性易感人群：至少接種1劑，HPVReceived at least 1 dose; HPV-naïve at the start of vaccination. CI = confidence interval; CIN = 宮頸上皮內(nèi)瘤變； EGL = 外生殖器病變;

39、 1. Hum Vaccine, 2009, 5: 696-704.,有效性評價對未感染女性的保護對性活躍女性再感染的保護疫苗長期保護實際保護效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價,有效性評價對未感染女性的保護對性活躍女性再感染的保護疫苗長期保護實際保護效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價,有效性持續(xù)時間,免疫記憶已有有效性數(shù)據(jù)四價HPV疫苗至少長達8年的有效性 HPV16型單價疫苗至少長達8.5年的有效性長期監(jiān)測正在進行

40、,1. Krüger Kjaer S, et al. 2. . Rowhani-RahbarA, et al. Vaccine, 2009, 5612-9,,,,,,,,,,,,60,61,,,,抗原刺激第60個月,時間 (月),30,18,24,36,54,0,3,6,7,2,12,,,,,,,,,,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,幾何平均低度 (GMT) (mMU/mL),,,,

41、,,,,,,,,疫苗 n=81,Placebo,,,,,,,,,Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:4931-4939.,四價HPV疫苗免疫記憶：長期保護的證據(jù),,,Anamnestic anti-HPV responses were also demonstrated in Types 6, 11, and 18.,接種程序第0天, 第2月, 第6月,,,,,抗體水平顯著升高，達接種后第1個月的1.5倍

42、，超過第7個月抗體水平,,Protocol 007,預(yù)防HPV 16/18-相關(guān)的 CIN 2+至少長達8年的有效性,*Vaccine effectiveness measures the relative reduction of the disease incidence in vaccine recipients compared to the baseline incidence rate of 0.0287 per 100 p

43、erson‐years established from the incidence rate in an unvaccinated cohort and under the assumption vaccine efficacy is 90%.,1. Krüger Kjaer S, et al.,單價HPV16型L1 VLP疫苗至少長達8.5年的有效性,CIN = 宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變； VLP = 病毒樣顆粒。1. Row

44、hani-RahbarA, et al. Vaccine, 2009, 5612-9.,符合方案有效性人群, 平均隨訪達8.5年,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,0,0,8,7,21,0,5,10,15,20,25,HPV 16型感染,HPV 16相關(guān)的CIN1或更嚴重病變,HPV 16相關(guān)的CIN2或更嚴重病變,相關(guān),病例數(shù)(n),,HPV16型L1 VLP疫苗(n=148),,安慰劑(n=142),有效性100%,有效性

45、100%,有效性96%,有效性評價對未感染女性的保護對性活躍女性再感染的保護對男性的保護疫苗長期保護實際保護效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價,澳大利亞國家免疫規(guī)劃2006年11月29日宣布: “從2007年開始，聯(lián)邦政府將資金支持四價HPV疫苗在12-26歲女性的常規(guī)接種。”,Reference: Dept of Health and Ageing 2007,四價HPV疫苗的實際應(yīng)用效果,新西蘭國家免疫規(guī)劃2008年9月

46、1日啟動2009年2月開始以學(xué)校為基礎(chǔ)開展接種首要目標人群為8年級女學(xué)生(約11-12歲)在2010年前對1990年1月1日后出生至滿20歲女性進行接種,澳大利亞女性生殖器疣發(fā)病的變化(2004-2011),,92.6%↓,72.6%↓,aSignificant decline(Ptrend <0.01) in the proportion of women diagnosed with genital warts at s

47、exual health services. Trends were assessed with Poisson and chi-square tests.Figure courtesy of Ali H et al. Presented at: International Union Against STI World Congress; October 2012; Melbourne, Australia.Ali H et al

48、. Presented at: International Union Against STI World Congress; October 2012; Melbourne, Australia.BMJ 2013; 346:f2032,澳大利亞男性生殖器疣發(fā)病的變化(2004-2011),,81.8%↓,51.1%↓,aSignificant decline(Ptrend <0.01) in the proportion of

49、 women diagnosed with genital warts at sexual health services. Trends were assessed with Poisson and chi-square tests.Figure courtesy of Ali H et al. Presented at: International Union Against STI World Congress; October

50、 2012; Melbourne, Australia.Ali H et al. Presented at: International Union Against STI World Congress; October 2012; Melbourne, Australia.BMJ 2013; 346:f2032,1. Cases of genital warts among first‐time users of sexual h

51、ealth services, 2007–10,新西蘭<20歲人群生殖器疣發(fā)病率顯著下降,<20歲女性,<20歲男性,人群效應(yīng),有效性評價對未感染女性的保護對性活躍女性再感染的保護對男性的保護疫苗長期保護實際保護效果監(jiān)測,安全性評價 ◆ 臨床試驗的安全性評價 ◆ 上市后安全性監(jiān)測,注射部位不良事件（接種疫苗后１至５天）,全身不良事件（接種疫苗后1至14天）,臨床試驗中疫苗相關(guān)注射

52、部位及全身不良事件,16至 26 歲女性,,,,Vaccine (n=5088),AAHS Adjuvant-Containing Placebo (n=3470),Saline Placebo (n=320),,,Vaccine (n=5088),Placebo (n=3790),The vaccine-related adverse experiences that were observed among recipients of

53、 Vaccine were at a frequency of at least 1.0% and also at a greater than or equal frequency than that observed among AAHS control or saline placebo recipients.AAHS = amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate,結(jié)論: “FDA

54、和CDC認為四價HPV疫苗是安全和有效的疫苗，其獲益大于風(fēng)險。FDA和CDC仍繼續(xù)對該疫苗的安全性進行監(jiān)測，將公眾的健康和安全作為作為最先考慮的事情?！?（JAMA. 2009;302(7):750-757 ）,,上市后安全性監(jiān)測,宮頸癌有望成為第一個被消除的腫瘤？,1. World Health Organization; 2006. http://www.who.int/reproductivehealth/publica