非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)

1、2013年4月第13卷第2期循證醫(yī)學(xué)TheJournalofEvidenceBasedMedicineApr2013V0113No2】】盞床指引與共識(shí)非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)執(zhí)筆：吳一龍1，張緒超1，楊學(xué)寧1，于世英1I申屠陽(yáng)2，陳剛1。廖美琳z，劉曉睛8’毛偉敏13，伍鋼18張沂平13，張賀龍25，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)周清華3，韓寶惠t王俊14朱廣迎5，胡艷萍：1，李偉雄1，蔣國(guó)探4，陸舜2，鐘文昭1，周彩存9，許

2、林b，陳海泉4，陳公琰9，熊建萍加，于丁21，宋恕平絲，王震1王潔5宋勇o，傅小龍。，楊衿記1。胡成平23，程穎6馬勝林11，馮繼鋒，5，王建軍培，宋向群抖，張力，。王長(zhǎng)利12宋啟斌，6’陳克能5常建華4，(1廣東省人民醫(yī)院、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣東省肺癌研究所，廣k11510080；2上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院，上海200030；3。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院胸部腫瘤中心，天津300052；4復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，上海200032；5北京大學(xué)臨床

3、腫瘤學(xué)院，北京100036；6吉林省腫瘤醫(yī)院，長(zhǎng)春130021；7中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣州510060；8中國(guó)人民解放軍307醫(yī)院，北京100071；9同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院，上海200433：10南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，南京210002；11杭州市第一人民醫(yī)院，杭州310006；12天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，天津300060；13浙江省腫瘤醫(yī)院，杭州310022；14北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京100044；15江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京210

4、009；16武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060；17華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院。武漢430030；18華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢430022；19哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，哈爾濱150081；20南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌330006；21湖北省腫瘤醫(yī)院，武漢430079；22山東省腫瘤醫(yī)院，濟(jì)南250017；23中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院，長(zhǎng)沙410008：24廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021；25第四軍醫(yī)

5、大學(xué)唐都醫(yī)院，西安710038)[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；靶向藥物；耐藥；循證醫(yī)學(xué)；共識(shí)[中圖分類號(hào)]R7342[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]ADOI：103969／jissn1671—5144201302001TbeConsensusofNonSmallCeULungCancerwithSmallMolecularTargetedDrugResistance／／WUYi—lon91，LIAOMeilin2，ZHOUQinghua3，JIANGGuoli

6、an94，LUShun2，WANGJie5，CHENGYin96，ZHANGLi7，ZHANGXucha01，LIUXiaoqings，HANBao—hui2，ZHONGWenzha01，ZHOUCaicun9，SONGYong”，MAShenglin“，WANGChang—li”，YANGXue—nin91，MAOWeirain”，WANGJunl4，XULin”，CHENHai—quan4，F(xiàn)UXiao—lon94，F(xiàn)ENGJi—f

7、en96，SONGQi—bin“，YUShi—ying”，WUGang”，ZHUGuang—yings，CHENGong—yan”，XIONGJian—ping：o，YANGJinjil，WANGJianjun“，CHENKe—nen礦，SHENTuyanga，ZHANGYi—ping”，HUYan—pin矛1，YUDingal，SONGShu—ping：z，HUCheng—pin礦，SONGXiangqun24，CHANGJianhu

8、a4，CHENGan91，ZHANGHe—lon925，LIWei—xion91，WANGZhenlKeywords：nod—smallcelllungcancer；targeteddrug；resistance；evidence—basedmedicine；consensusFirstauthor’Saddress：GuangdongGeneralHospital，GuangdongAcademyofMedicalSciences，G

9、uangdongLungCancerInstitute，Guangzhou510080，China2013年3月89日中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)(ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO)聯(lián)合主辦了第十屆“中國(guó)肺癌高峰共識(shí)會(huì)”。來(lái)自全國(guó)的600多位專家，討論了肺癌小分子靶向藥物的耐藥機(jī)制和應(yīng)對(duì)策略。專家們認(rèn)為，小分子靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無(wú)可避免萬(wàn)方數(shù)

10、據(jù)guide.吳一龍，等非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)67耐藥還找不到原因[引。目前針對(duì)大部分耐藥機(jī)制的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(見(jiàn)表1)m]。表1基于耐藥機(jī)制的臨床試驗(yàn)機(jī)制策略臨床研究T790M聯(lián)合使用EGFR抑制劑阿法替尼西妥昔單抗T790M特異性TKICO1686、AP26113CMetP13K抑制劑GDC0973GDC0941Hsp90抑制劑AUY922CMetEGFRCMet抑制劑厄洛替尼克唑替尼擴(kuò)增Dacomitinib克

11、唑替尼SCLC鉑類／依托泊苷／一EGFR無(wú)轉(zhuǎn)化TKIPIK3CAEGFRP13K抑制劑吉非替尼BKMl20厄洛替尼GDC一0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90阿法替尼西妥昔單抗抑制劑厄洛替尼AUY922888％的專家贊同對(duì)耐藥的患者應(yīng)再次活檢以明確耐藥機(jī)制。3共識(shí)三：對(duì)EGFRTKI繼發(fā)耐藥的無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌。建議繼續(xù)使用EGFRTKl共識(shí)級(jí)別：2B。2010年美國(guó)的Jackman等提出了EGFRTKI獲得性耐藥的臨床定義該

12、定義的核心是有EGFR敏感突變患者服藥后取得完全緩解或部分緩解、或是用藥后穩(wěn)定在6個(gè)月以上后出現(xiàn)進(jìn)展的患者[11]。我國(guó)的Yang等在此基礎(chǔ)上，根據(jù)使用EGFRTKI的時(shí)間、腫瘤負(fù)荷和腫瘤相關(guān)癥狀三個(gè)變量，進(jìn)一步將EGFRTKI進(jìn)展的患者分成緩慢進(jìn)展、局部進(jìn)展、快速進(jìn)展三種類型并提出了相應(yīng)的處理策略[12]。無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展的臨床定義為：EGFRTKI對(duì)疾病的控制時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；原有的腫瘤病變略有增大或出現(xiàn)1～2處新的非靶病灶；沒(méi)有癥狀或

13、癥狀沒(méi)有變化。對(duì)此類患者，許多專家認(rèn)為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會(huì)出現(xiàn)疾病暴發(fā)進(jìn)展[13]繼續(xù)服用EGFRTKI效果似乎好于改為化療[12]。日本的一項(xiàng)134例的回顧性研究顯示，進(jìn)展后繼續(xù)使用吉非替尼的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間32個(gè)月，中位總生存時(shí)間143個(gè)月[H]。廣東省肺癌研究所26例緩慢進(jìn)展繼續(xù)使用TKI的患者，中位總生存期高達(dá)394個(gè)月。另一組轉(zhuǎn)換為化療的患者。中位生存時(shí)間僅178個(gè)月[12]。日本Nishie等的回顧性研究顯示同樣的

14、結(jié)果，繼續(xù)使用TKI的中位總生存期322個(gè)月(39例)，轉(zhuǎn)換為化療的中位總生存期230個(gè)月(25例)，生存差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[u]。但是單獨(dú)用藥還是聯(lián)用化療，則尚無(wú)定論。2012年美國(guó)ASCO年會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究。78例患者入組，改為單用化療和聯(lián)合化療兩組的無(wú)進(jìn)展生存期為42個(gè)月和44個(gè)月，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合化療組的有效率為41％明顯高于單用化療組的18％E16]。韓國(guó)Park領(lǐng)導(dǎo)的泛亞洲繼續(xù)使用吉非替尼的單臂試驗(yàn)(A

15、SPIRATION研究)、法國(guó)Sofia和香港Mok領(lǐng)導(dǎo)的全球EGFRTKI失敗后化療和TKI聯(lián)合化療的頭對(duì)頭試驗(yàn)(IMPRESS研究)，將會(huì)對(duì)此作出回答。專家組投票，319％支持對(duì)該類型的耐藥繼續(xù)使用EGFRTKI546％贊同在繼續(xù)使用TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用化學(xué)治療。4共識(shí)四：表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的EGFRTKI繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用EGFRTKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療，局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則共識(shí)級(jí)別：2B。孤立進(jìn)展的臨

16、床定義為：EGFRTKI對(duì)疾病的控制時(shí)間超過(guò)3個(gè)月：疾病進(jìn)展源于出現(xiàn)孤立的顱外病變或僅限于顱內(nèi)進(jìn)展；沒(méi)有癥狀或僅有孤立轉(zhuǎn)移病變所引起的癥狀[12]。美國(guó)Colorado大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或手術(shù)切除的沒(méi)有腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)進(jìn)展；顱外≤4個(gè)病灶、同時(shí)適于體部立體放射或常規(guī)分割放射或外科切除的進(jìn)展。他們報(bào)道了25例的經(jīng)驗(yàn)局部治療后的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為62個(gè)月[17]。MemorialSloan—Ketterin