脂肪肝的分類ppt課件

1、脂 肪 肝,脂肪肝的概念,是指由于各種病因引起的肝細(xì)胞脂肪變和脂肪儲積。正常肝臟含脂量2-4%，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過肝濕重的5%，或組織學(xué)上每單位面積見1/3以上肝細(xì)胞脂變時(shí)，稱為脂肪肝。,脂肪肝的分類,1. 酒精性脂肪肝（并發(fā)/繼發(fā)酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化,統(tǒng)稱酒精性肝?。?. 非酒精性脂肪肝（NAFLD) 單純性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 脂肪性肝

2、纖維化 脂肪性肝硬化3. 急性脂肪肝（包括：妊娠急性脂肪肝、藥物如四環(huán)素中毒、Reye綜合癥，等),脂肪肝流行病學(xué),人群患病率約10% 上海教師 1600人 8.8% 杭州職工 3015人 5.2%（男 7.06 %， 女 3.23 %） 南京干部 1119人 10.2%（男11.4 %，女 6.8 %）

3、 四川寺僧 0.27% 引自劉天舒，余永譜，王泓，梁西等流行病調(diào)查資料 患病率隨年齡而增加 30~50歲中青年人群 10% 50歲以上 24.6%,不同職業(yè)人群脂肪肝患病率（浙江紹興

4、市共調(diào)查11372人）,年齡 機(jī)關(guān)職員 飲食業(yè) 工人 （4111人） （3282人） （3979人） 20-30歲 1.33% 3.66 % 2.43 % 30-40歲 5.98% 6.56 %

5、 4.01 % 40-50歲 14.66% 12.40 % 10.46 % 50歲以上 27.99 % 26.00 % 16.09 % 何江等，中華流行病學(xué)雜志，1999，20（3）：169,,,,脂肪肝患病率正不斷上升，人群呈年輕化趨勢,2003年，北京14個(gè)單位共計(jì)6

6、009位員工體檢結(jié)果 脂肪肝發(fā)病率 26.1% 高血脂發(fā)病率 30.5% 分別比1998年的監(jiān)測發(fā)病率高出 2.9%和 7.8%醫(yī)院動態(tài)監(jiān)測的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，健康網(wǎng) 2004年3月8日,,具有脂肪肝易患因素者 N=1000 p=100%,,肥胖、糖尿病、藥物 p=25%,,脂肪肝p=19%,20%,,非酒精性脂肪性肝炎（NASH) p=4%,,肝硬化

7、 p=0.3%,,每日飲酒精量大于30-60g p=10-20%,,,酒精性脂肪肝 p = 4- 10%,酒精性脂肪性肝炎 p = 4-8%,,酒精性肝硬化 p = 0.2-0.3%,,,,80%,10%,,,,,,,,,,,45%,85%,3-5%,西方,脂肪肝病因長期飲酒或酗酒飲酒史超過5年，折合酒精量大于40g/日，或兩周內(nèi)暴飲史

8、 中華醫(yī)學(xué)會制定的酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）2001年10月2000年浙江省調(diào)查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%（酒精性脂肪肝 0.95%,酒精性肝炎 1.51%，酒精性肝硬化0.68%，輕癥肝損害1.21%),飲酒與肝病流行病學(xué)調(diào)查,日均飲酒量與AF患病率的關(guān)系 日均飲酒量 飲酒人數(shù) AF患病率 G/d n

9、 % ＜20 880 3.52 20～ 170 8.24 30～ 42 11.90 40～ 99 13.13 ≥ 50 79 1

10、8.99,飲酒年限與AF患病率的關(guān)系飲酒年限 飲酒人數(shù) AF患病率 年 n % ＜5 261 2.68 5～ 293 6.82 10～ 233 5.58 1

11、5～ 144 8.33 ≥ 20 339 7.67,,,,,,,羅金燕等，中華肝臟病雜志，2002，10（6）：467-8,2. 肥胖 是脂肪肝的主要致病因素，52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖發(fā)生率62-100%（中位數(shù)71%）。 肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)

12、 體重指數(shù)（BMI) = 體重（公斤）/身高（米）2,中心型肥胖者（腰圍：男性>85cm，女性>80cm），更易引起脂肪肝,,肥胖發(fā)生的因素 1. 不合理的飲食結(jié)構(gòu)，喜食高脂肪及過量糖類，喜食零食及夜宵。 2. 多坐少動的生活方式 3. 有高血壓、糖尿病、及高脂血癥的家族遺傳因素 4. 社會因素，社會活動多、暴飲暴食，媒體過分宣傳兒童高脂 食物,3.糖尿病性

13、脂肪肝 約占DM的50-60%，脂肪肝病人伴DM的為25-36%。4.高血脂 脂肪肝中有高脂血癥者占35.8%，其中高三酰甘油血癥者26.5%，高膽固醇血癥者占22.4%，混合型者占15.3%。 5.藥物 潑尼松、四環(huán)素、抗腫瘤藥物（如甲氨蝶呤）、雄激素、三苯氧胺、硝苯地平等。6.短期內(nèi)體重迅速下降 減肥手術(shù)、空回腸短路手術(shù)、長期厭食、營養(yǎng)不良 7.病毒性肝炎,脂肪肝的發(fā)病機(jī)理,1. 脂肪代謝異常游

14、離脂肪酸（FFA）輸送入肝↑肝合成游離脂肪酸和甘油三酯↑脂肪酸在肝線粒體β氧化↓VLDL分泌減少，甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,2.胰島素抵抗(IR),IR是亞細(xì)胞、細(xì)胞、組織或機(jī)體的一種病理生理狀態(tài)。本意指需要超過正常量的胰島素 (Ins)始能在Ins的效應(yīng)器官產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)?，F(xiàn)在IR的概念則泛指胰島素在周圍組織攝取和清除葡萄糖的作用減低。,胰島素的生理作用,（1）胰島素對糖代謝的作用促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ G

15、luT)合成及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移(肌肉,脂肪)肝細(xì)胞不含GluT，通過細(xì)胞內(nèi)外葡萄糖濃度差，彌散入胞促進(jìn)葡萄糖利用增加糖酵解，使葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槟芰恳种聘闻K釋放葡萄糖促進(jìn)糖原合成抑制糖異生,（2）胰島素對脂代謝的作用刺激脂肪合成、抑制脂肪分解降低血游離脂肪酸抑制酮體生成（3）胰島素對蛋白質(zhì)代謝的作用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解抑制氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵ㄌ钱惿?胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用,U. Leuschner Non-

16、alcoholic Steatohipatitis(NASH) March 2002,胰島素抵抗的產(chǎn)生機(jī)理,（1）胰島素受體前因素 胰島素基因突變、胰島素抗體形成、胰島素受體抗體形成、胰島素降解加速等（2）受體缺陷 胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降以及結(jié)構(gòu)異常（3）受體后缺陷 GluT的異常、細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙、線粒體氧化磷酸化障礙、胰島素受體底物-1（IRS-1） 基因突變、FFA增多、TNF-α

17、作用等,IR往往與脂肪肝、糖尿病、高血壓癥、高血脂癥等同時(shí)存在，構(gòu)成所謂代謝綜合癥( MS ) 1999年WHO提出： IR和高血糖患者，如同時(shí)有高血壓、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥及中心型肥胖、微量白蛋白尿中的兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上者可診斷代謝綜合征（MS）IR是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，脂肪肝及肥胖又會加重IR,代謝綜合征,肥胖,胰島素抵抗,高胰島素血癥,高血糖,糖尿病,脂肪肝,高血壓,高脂血癥,高尿酸血癥,高粘滯血癥,,,,

18、,,,,,,冠心病,,時(shí)間 血糖 胰島素 C-肽(餐后h) (mg/dl) (μu/ml) (pmol/l) 0 80 22.4 345 (70-100) (1.9-23) (295-378)1 172

19、 190.5 2238 (＜189) (30-120) (937-1760)2 180 180.02 2314 (＜ 150 ) (20-100) (863-

20、1567)3 147 112.03 1245 (＜120 ) (1.8-43) (640-939)BMI = 24.1腰圍 = 90cm,,,,,,IGT高血糖高胰島素血癥,中心性肥胖,超重,,高血壓高脂血癥高膽固醇血癥,IR,B超：脂肪肝,,,,MS,,病例1,3. 氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化

21、損傷,二次打擊（two-hit)學(xué)說：,初次打擊,各種病因,胰島素抵抗,脂肪肝,第二次打擊,反應(yīng)性氧化物（ROS）↑,脂質(zhì)過氧化↑,脂肪性肝炎,,,,,誘發(fā),,脂肪肝,高熱量飲食肥胖,第一次打擊,第二次打擊,游離脂肪酸攝入氧應(yīng)激缺血,激活脂質(zhì)過氧化,肝組織ATP↓,對內(nèi)毒素敏感性↑,脂肪性肝炎肝纖維化肝硬化,脂肪量↑,UCP2↑,巨噬細(xì)胞功能↓,NASH發(fā)病的二次打擊機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,U. Leuschn

22、er Non-alcoholic Steatohipatitis(NASH) March 2002,4. 瘦素（Leptin)作用,Leptin是機(jī)體脂肪組織主要調(diào)節(jié)因子： 通過與其受體結(jié)合參與中樞反饋調(diào)節(jié)，抑制攝食，促進(jìn)外周脂肪分解，抑制脂肪合成，調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪穩(wěn)定脂肪肝患者Leptin水平升高，可能原因： 瘦素抵抗，致高瘦素血癥Leptin通過放大選擇性炎癥介質(zhì)反應(yīng)，使肝臟脂肪化,Leptin通過抑制胰島素受體底

23、物-1（IRS-1）的磷酸化及與其相關(guān)聯(lián)的磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）活性，導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）。Leptin通過JAK-STAT3途徑激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)，增加細(xì)胞外基質(zhì)合成，可能是促纖維化發(fā)生的細(xì)胞因子。,5. 環(huán)境因素 飲食、營養(yǎng)狀態(tài)、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HCV)等。6. 遺傳因素 ALD是多基因遺傳性疾病，乙醇脫氫酶(ADH)、細(xì)胞色素P450 (CYP2E1) 、醛脫氫酶(

24、ALDH)均有遺傳多態(tài)性。 7. 免疫反應(yīng) 8.肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔改變,游離脂肪酸TNF-α其他肽類介質(zhì)遺傳易感性,胰島素抵抗,突變（如,apoB、MTTP）缺陷（如,膽堿） 碳水化合物過量（如,TPN）藥物（如,他莫昔芬）毒素（如,碳?xì)浠衔铮?其他因素,脂肪沉積（NAFL）,細(xì)胞損傷（NASH）,形態(tài)學(xué)改變（氣球樣變、Mallory小體）,炎癥,纖維化/肝硬化,游離脂肪酸氧應(yīng)激,基因多態(tài)性

25、環(huán)境或飲食因素,,,,,,,,,,脂肪肝發(fā)生機(jī)制,Brant A,et al.Hepatology,2003,37(5),脂肪肝的診斷,1. 癥狀：單純性脂肪肝 癥狀不明顯脂肪性肝炎 腹脹、食欲減退、乏力或有右上 腹不適或疼痛 25%合并肝纖維化 1.5-8%已

26、有肝硬化2. 體征：肝臟輕度至中度腫大，一般無脾腫大，15% 輕度膽汁淤積性黃疸8% 蜘蛛痣或食道靜脈曲張,3.超聲彌漫細(xì)密的高回聲（明亮肝），肝實(shí)質(zhì)回聲強(qiáng)度>腎回聲近場回聲密集增強(qiáng)而遠(yuǎn)場衰減肝內(nèi)血管影像變細(xì)或顯示不清，有時(shí)也會有不均勻的分布肝臟輕度或中度腫大,4 CT肝/脾CT值小于1CT又可作為不均勻脂肪肝和其他疾病的鑒別。5 MRI 不比CT更敏感對局灶型脂肪肝及血管影像的鑒別有幫助。

27、,6 .實(shí)驗(yàn)室檢查ALT及AST： ALD和NASH時(shí)↑，程度不重GGT及ALP： ALD時(shí)常見GGT↑，25%ALP↑CHE： 慢性肝病時(shí)往往↓TBIL及PT： 一般無改變血常規(guī)： 50-70%的病人出現(xiàn)貧血 ALD時(shí)VitB6、B12、葉酸缺乏，產(chǎn)生巨細(xì)胞性貧血 MCV↑，合并GGT升高，高度提示ALD

28、 WBC及PLT↓，見于脾功能亢進(jìn)其它 ： ALD時(shí)可檢出糖缺乏性運(yùn)鐵蛋白 血脂↑， 血糖↑ 纖維化四項(xiàng)測定可反映纖維化的活動度,7.肝穿刺病理組織檢查,為診斷脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn)分級 1級 33%肝細(xì)胞脂變 2級 33-66%肝細(xì)胞脂變 3級 66%

29、以上肝細(xì)胞脂變 壞死炎癥活動度 1級（輕度）、2級（中度）、3級（重度）纖維化的分期 S1、S2、S3、S4,NAFLD組織學(xué)分型 1型 僅脂肪變性 2型 脂肪變性+炎癥 3型 脂肪變性+氣球樣變性 4型 脂肪變性+纖維化 和/或 Mallory小體 3型和4型可診斷為NASH,Matteoni CA,et al,Gastroentero

30、logy,1999,116:1413-1419,脂肪肝的治療,脂肪肝是可逆的1. 治療原發(fā)病 2. 禁酒3. 合理膳食 適量糖類、高蛋白質(zhì)、低脂肪、低膽固醇飲食。其中飽和脂肪酸攝入量應(yīng)低于總熱量的10%，膽固醇小于300mg/d。鼓勵(lì)進(jìn)食粗糧、蔬菜、水果，避免零食、加餐。,4.適量的體育鍛煉，減輕體重，消除肥胖,半年內(nèi)減去目前體重的5％～10％，即每月減重1～2kg，可對健康帶來益處減肥速度過快（>5kg/m），

31、可誘發(fā)或加劇脂肪性肝炎和纖維化減肥對脂肪性肝病的改善并不總是有效，部分病人減肥后肝病惡化,5. 藥物治療： 迄今臨床上尚無滿意的藥物 熊去氧膽酸（UDCA）可降低血脂，并穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子以前非對照研究發(fā)現(xiàn)，UDCA 13-15mg/kg.d 治療NASH成年患者，有明顯療效但最近一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)提示，UDCA對NASH無效多烯磷酯酰膽鹼 為肝竇內(nèi)皮和肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，降低脂質(zhì)過

32、氧化，減少肝細(xì)胞脂變及其伴同的炎癥和纖維化。 抗氧化劑 維生素E、S-腺苷甲硫氨酸、還原型GSH、水飛薊素、N-乙酰半胱氨酸等減少氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化所致的肝纖維化，確切療效有待證明。,改善胰島素抵抗/胰島素增敏劑二甲雙胍： 促進(jìn)胰島素與其受體結(jié)合、外周組織利用糖↑，肝糖 產(chǎn)生↓，TNFα 合成↓，高胰島素血癥改善噻唑烷二酮類： 羅格列

33、酮 曲格列酮因誘發(fā)急性肝衰已被美國FDA停用阿卡波糖降血脂藥 有異議，需嚴(yán)格適應(yīng)癥。 可能趨使血脂更集中于肝臟進(jìn)行代謝，反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。,中醫(yī)藥 日本報(bào)導(dǎo)大、小柴胡湯治療脂肪肝有效。國內(nèi)也有應(yīng)用其它復(fù)方的報(bào)導(dǎo)，但均缺乏嚴(yán)格的有對照的試驗(yàn)，療效尚待肯定。常用的中藥有丹參、川芎、澤瀉、何首烏、山楂、枸杞子、黃岑、黃精、姜黃、大黃等。,6.肝移植,是終末期NAFLD搶救生

34、命的唯一選擇肝移植后早期NAFL極易復(fù)發(fā)脂肪化的肝臟耐受缺血再灌注損傷的能力下降，不能作為供肝,脂肪肝的預(yù)后,脂肪肝的預(yù)后主要取決于其病因四環(huán)素、黃磷中毒、妊娠等引起的急性脂肪肝預(yù)后險(xiǎn)惡，死亡率很高；絕大多數(shù)慢性脂肪肝預(yù)后良好，NASH五年、十年生存率分別約67%、59%；病毒性肝炎合并脂肪肝時(shí)，其預(yù)后基本上取決于肝炎本身的進(jìn)程；非酒精性脂肪肝的重癥度與導(dǎo)致纖維化的重癥糖尿病及體重驟減有關(guān)；脂肪肝一旦發(fā)展為肝硬化，其預(yù)

35、后與一般的門靜脈性肝硬化相同。,NAFLD隨訪10年肝硬化發(fā)生率（%）,,,,,,,,,,10,20,30,40,1型,2型,3型,4型,Matteoni CA,et al,Gastroenterology,1999,116:1413-1419,不同組織類型的脂肪肝預(yù)后不同,不良的生活方式 （飲食、社會行為）,脂肪量增加（脂肪細(xì)胞）,胰島素抵抗綜合征,脂肪細(xì)胞在脂肪肝發(fā)病中的作用,腫瘤壞死因子拮抗素瘦素,游離脂肪酸脂肪連接素

36、血管緊張素,2 型糖尿病中心型肥胖高血壓高三酰甘油血癥脂肪肝,,,,Arthur J. Insulin resistance,obesity,and fatty liver disease.,3.胰島素抵抗(IR),IR是指末梢組織及肝臟對胰島素的敏感性減低，發(fā)生高血糖和高胰島素血癥 IR主要機(jī)制為過度游離脂肪酸抑制胰島素受體底物-1（IRS-1） 的酪氨酸磷酸化，下調(diào)IRS-1信號，從而發(fā)生受體后缺陷，導(dǎo)致胰島素抵抗。胰

37、島素敏感性也受肽類介質(zhì)調(diào)節(jié)。脂肪組織，富含能調(diào)節(jié)下游代謝活性的細(xì)胞因子和肽激素產(chǎn)物，包括TNF-α、瘦素等，后者在IR中也發(fā)揮作用。,反應(yīng)性氧化物（ROS）,脂質(zhì)過氧化,FAS配體,細(xì)胞因子釋放,MDA/HNE,細(xì)胞死亡,纖維化,,Mallory小體,PMN浸潤,MDA/HNE,MDA/HNE,HNE,TNF-α,TGF-β,TGF-β,IL-8,注：MDA，丙二醛；HNE，； TNF，腫瘤壞死因子； TGF，轉(zhuǎn)化生長

38、因子； IL-8，白細(xì)胞介素8,,,線粒體過氧化物酶體,ω氧化,CYP2E1CYP4A,脂肪酸,β氧化,,,,,,,,,,,,,,,,NASH的肝細(xì)胞損傷機(jī)制,IR是多種疾病發(fā)病的“共同土壤”和共同危險(xiǎn)因素,IGT 2型糖尿病高TG血癥 低HDL-C血癥中心型肥胖 脂肪肝高血壓 動脈粥樣硬化冠心病 腦血管病,高尿酸血癥

39、纖溶活性降低微量白蛋白尿血瘦素增高（抵抗）,包括：,1988年Reaven首次稱之為X綜合征，1990年代后Zimmet、Alberti、DeFronzo、Stem等又命名為胰島素抵抗綜合征（IRS）或代謝綜合征（MS）,IR是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，脂肪肝及肥胖又會加重IR,3. 氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷,二次打擊（two-hit)學(xué)說：,初次打擊,各種病因,胰島素抵抗,脂肪肝,第二次打擊,反應(yīng)性氧化物（ROS）↑,脂質(zhì)過氧化↑,脂

40、肪性肝炎,,,,,誘發(fā),,脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥－壞死循環(huán)）,多重打擊,ECM合成>降解,肝纖維化,,,NAFL組織學(xué)類型與預(yù)后,132例NAFL隨訪10年，其中98例前后肝活檢，發(fā)現(xiàn)3型和4型NAFL分別有21％和28％發(fā)生肝硬化，1型和2型幾無肝硬化與普通人群的9.5/10,000死亡率相比，3型、4型病例死亡率增加（11％）NAFL死因依次為冠心病和糖尿?。?2/43）、腫瘤（11/43）、肝?。?/43）各組病