i期臨床試驗方法設(shè)計要點解讀 ppt課件

1、藥物I期臨床試驗方案設(shè)計要點,中南大學(xué)藥學(xué)院程澤能,2,探討的主要內(nèi)容,I期臨床試驗方案設(shè)計必需背景資料創(chuàng)新藥物I期臨床試驗設(shè)計要點I期臨床試驗設(shè)計舉例仿制藥物PK、BE設(shè)計要點仿制藥物PK、BE設(shè)計舉例,3,I期臨床試驗方案設(shè)計必需資料,藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；臨床前藥效學(xué)資料（藥理作用）；臨床前藥動學(xué)資料（參數(shù)、代謝機(jī)制）；安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；研究者手冊；申報的臨床試驗方案

2、。,4,I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容,劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學(xué)試驗；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動學(xué)試驗；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。,5,耐受性試驗劑量爬坡起始劑量確定,2006年，TGN1412Ⅰ期臨床試驗災(zāi)難性意外：與T細(xì)胞上CD28受體結(jié)合,并能夠單獨激活T細(xì)胞,使T細(xì)胞增殖分化,進(jìn)一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。該藥物

3、擬應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng),在輸注藥物12~16小時內(nèi)病情加重,出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入ICU接受治療。在接受藥物注射24小時內(nèi),志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭。,6,,經(jīng)搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應(yīng)最嚴(yán)重的Ryan Wilson,在ICU住院治療3個多月后, 導(dǎo)致全部足趾和3個手指部分

4、切除術(shù)。所有受試者變成大“象”人。,7,,米芬維回憶道，“當(dāng)時尼諾對我說‘別擔(dān)心，不會有什么事的。我去試驗這種藥，對那些患白血病的人是一種幫助’”。 尼諾：“我的頭開始變得沉重起來，就像里面塞滿了石頭，很快出現(xiàn)了幻覺：各種顏色不斷地閃過，當(dāng)時好像在與一個想像中的人聊天，討論一個非常美好的世界?！?8,,試驗劑量僅為獼猴安全劑量的1/500；人體的記憶T細(xì)胞可能是造成TGN1412Ⅰ期臨床試驗志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素；將記憶

5、T細(xì)胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠體內(nèi),這些細(xì)胞馬上從血液游走到多個器官內(nèi),包括腎臟、心臟和腸道 。,9,,傳統(tǒng)起始劑量確定方法：改良的Blackwell方法計算:2種動物急性毒性試驗LD50的1/600，2種動物亞急性毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。以上述4 種劑量中的最小劑量作為人用初試劑量(按kg體重折算) 。Dollery 法:采用最敏感動物最小有效量的1%～2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10。改良的Fibo

6、nacci法:一般用于可接受一定毒性藥物的臨床試驗（如抗腫瘤藥物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。,10,,根據(jù)NOAEL計算人體起始劑量：根據(jù)臨床前毒性試驗數(shù)據(jù)來確定NOAEL；選擇最佳動物種屬的NOAEL；將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；利用安全系數(shù)計算最大推薦起始劑量(MRSD)：MRSD=HED/SF, SF一般取值為10，但可根據(jù)不同的情況增加或降低。綜合考慮

7、藥理學(xué)作用，修訂MRSD。,11,,高風(fēng)險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：確定MABEL（Minimal Anticipated Biological Level ）；選擇更加保險的安全因子；與NOAEL法確定的MRSD進(jìn)行比較；選擇最低的劑量水平。,12,,抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：綜合考慮非臨床藥效、毒理、和藥動學(xué)/毒動學(xué)的研究結(jié)果；保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量；盡量不要使過多的受試者長時間暴露于無效劑量。,

8、13,劑量遞增方案,Fibonacci法 基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學(xué)特征等因素；遞增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n ,此后以33%遞增；最大劑量的估計：(1) 動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。(2) 動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。 注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進(jìn)行 （2）每位受試者只用一種劑量 。,14,MTD確定,傳統(tǒng)3+3法：

9、 將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗起始劑量,每次安排3個病人進(jìn)入試驗,并按下面方式進(jìn)行劑量的增加:(1) 評估劑量di下的3 個病人如果沒有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,則增加到下一個劑量di+1 。如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,但中毒人數(shù)≤1人,則執(zhí)行第2步;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.(2) 在劑量di下重新評估另外3個病人如果總中毒人數(shù)≤2人,則增加到下一個劑量di+1;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.,15,多次給藥耐受性試

10、驗設(shè)計,考慮接近MTD劑量；考慮預(yù)計的II期臨床最大給藥劑量；考慮給藥劑量在藥動學(xué)的線性范圍。,16,I期臨床試驗藥動學(xué)試驗,藥動學(xué)研究的目的：尋找符合線性動力學(xué)過程的劑量范圍；探索多次給藥累加規(guī)律是否符合線性動力學(xué)過程；進(jìn)一步驗證耐受性試驗結(jié)果。,17,單次給藥藥動學(xué)試驗,設(shè)計劑量范圍包含預(yù)計的II期臨床試驗劑量范圍，最大劑量接近或者等于MTD；以1、2、3或者1、2、4遞增劑量，最少3個劑量組，但不限于3個劑量組；參考

11、耐受性試驗中的藥動學(xué)預(yù)試結(jié)果；考慮劑量范圍內(nèi)線性動力學(xué)評價。,18,多次給藥藥動學(xué)試驗,考慮與預(yù)計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應(yīng)；至少1個但不限于1個劑量組；考慮非線性動力學(xué)時的特殊情況；考慮導(dǎo)致藥動學(xué)參數(shù)可能與單次給藥藥動學(xué)參數(shù)差異的因素。,19,食物影響試驗及其他,考慮與預(yù)計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應(yīng)；考慮藥物的BCS；考慮對II期臨床試驗藥動學(xué)的建議?？紤]試驗餐與標(biāo)準(zhǔn)餐；,20,試驗餐配方：雞蛋2個，

12、牛奶250ml，面包100g，,標(biāo)準(zhǔn)餐配方表：,21,I期臨床試驗設(shè)計舉例,非線性動力學(xué)過程藥物I期臨床試驗（1）；手性藥物I期臨床試驗（2）；復(fù)方制劑I期臨床試驗（5）；眼用制劑I期臨床試驗（1）；光動力療法藥物Ⅰ期臨床試驗（2）；生物藥I期臨床試驗（2）；非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物I期臨床試驗（1）細(xì)胞毒抗腫瘤藥物I期臨床試驗（1）,22,非線性藥動學(xué)藥物I期臨床試驗,單次藥動學(xué)試驗、食物影響試驗：,23,,多次給藥耐受性及藥

13、動學(xué)試驗：DLT為：心臟毒性（心電圖異常改變）、肝臟毒性（ALT、AST升高）、高甘油三酯血癥（血甘油三酯升高）。400mg組，5人6次心電圖異常，為DLT，且藥物累積超過800mg單次給藥。結(jié)束試驗。,400mg 單次給藥與多次給藥藥時曲線,200mg 單次給藥與多次給藥藥時曲線,24,手性藥物（左奧硝唑片）I期臨床試驗,單次給藥耐受性試驗：,消旋體已經(jīng)上市，所以起始劑量可以從臨床最低劑量開始，MTD可以設(shè)計為臨床最高劑量。注意設(shè)

14、計試驗研究體內(nèi)手性代謝情況。其他研究按照一般規(guī)律進(jìn)行。,25,復(fù)方制劑I期臨床試驗,考慮在臨床給藥范圍設(shè)計單次給藥劑量多次給藥耐受性試驗劑量考慮臨床最大劑量藥動學(xué)研究劑量考慮臨床劑量范圍根據(jù)文獻(xiàn)情況決定是否考慮食物影響試驗重點考慮藥物相互作用試驗,26,眼用制劑I期臨床試驗,從臨床批件解析研究目的,27,,如何保證安全有效性全身安全性：給藥劑量遠(yuǎn)低于口服給藥劑量。局部刺激性：需要重點考察。局部無關(guān)藥理作用：激素的升眼壓作用

15、。全身藥理作用：眼部吸收可否達(dá)到足夠的全身藥理作用濃度。,28,,耐受性試驗：單眼給藥。給藥方法為每3小時1次，每次1滴，單眼給藥，另一側(cè)給予安慰劑，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。記錄眼部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。 為什么沒有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？為什么不設(shè)計單次給藥耐受性？為什么連續(xù)給藥7天？為什么要測眼壓？,29,,藥動學(xué)試驗：給藥方法為每3小時1次，每

16、次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。第7天每次給藥前采集血樣6ml，最后1次給藥后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3h采集血樣6ml。記錄眼部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。為什么藥動學(xué)設(shè)計與其他藥物不同？為什么要雙眼給藥？,30,光動力治療（ALA-PDT）Ⅰ期臨床試驗,治療痤瘡基本原理：病因：皮脂腺功能亢進(jìn)；毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分

17、泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；微生物的異常生長引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致紅腫化膿等現(xiàn)象。藥理作用： ALA-PDT同時具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細(xì)胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡病原微生物等三個方面的作用。機(jī)制：ALA進(jìn)入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。,31,,32,ALA-PDTⅠ期臨床試驗,批件解析：,33,,試驗設(shè)計考慮要點：給藥劑量安全性問題：產(chǎn)生毒性原因。光照波長（不

18、同波長光，穿透力不同）？如何搽藥（搽藥濃度、搽藥時間、避光時間）？治療時光劑量問題（什么強(qiáng)度的光強(qiáng)度刺激性小，但是療效好）？,34,,試驗設(shè)計：光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察: (5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10 nm 照射下采集用藥部位的熒光圖像 )。用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。ALA-PDT治療的安全性、耐受性評價及初步療效

19、評價：照射總劑量分別為20 J/cm2（8例）、40 J/cm2（8例）、60 J/cm2（8例）、80 J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。,35,生物制劑（尿酸氧化酶）I期臨床試驗,批件解析：,36,,受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；藥動學(xué)、藥效評判標(biāo)準(zhǔn)（酶活性、血尿酸濃度、尿尿酸濃度）；抗體產(chǎn)生（第7、14、28、56天抗體情況）注意事項（過敏問題）。,37,非細(xì)胞毒抗腫