肖志堅(jiān)新版gmp質(zhì)量管理體系培訓(xùn)

1、- 海南?？?01108,新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn),1,內(nèi)容,27日上午 – 肖志堅(jiān)新版GMP特點(diǎn)概述 風(fēng)險(xiǎn)管理無菌附錄27日下午 – 華蕾GMP認(rèn)證檢查（包括自檢）變更控制微生物室管理28日 – 季鐵軍 固體制劑偏差年度質(zhì)量回顧,2,肖志堅(jiān),,,新版GMP特點(diǎn)概述,3,要點(diǎn),質(zhì)量管理體系注重與注冊(cè)法規(guī)的銜接引入質(zhì)量受權(quán)人，強(qiáng)調(diào)人員資質(zhì)要求引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念新增委托加工/檢驗(yàn)的要求無菌附錄1在硬件和軟件上

2、要求提升很高,4,什么是質(zhì)量管理體系？,為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)和權(quán)限、工作方法和程序、技術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動(dòng)、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來所形成的一個(gè)有機(jī)整體，稱之為企業(yè)的質(zhì)量管理體系。,5,FDA模式,6,質(zhì)量保證(舉例)􀂄 組織和人員􀂄 管理職責(zé)􀂄 審計(jì)/檢查􀂄 風(fēng)險(xiǎn)管理􀂄 培訓(xùn)􀂄

3、 文件管理􀂄 變更控制􀂄 不合規(guī)情況􀂄 可預(yù)見的偏差􀂄,改正措施和預(yù)防措施􀂄 投訴/不良事件􀂄 召回􀂄 產(chǎn)品處理􀂄 再加工/返工􀂄 驗(yàn)證􀂄 計(jì)算機(jī)相關(guān)體系􀂄 合同商管理,7,,GMP,ICH Q10 藥品質(zhì)量管理系統(tǒng),

4、藥品研發(fā),商業(yè)化生產(chǎn),生命周期結(jié)束,技術(shù)轉(zhuǎn)移,,試驗(yàn)樣品,管理層職責(zé),工藝過程的表現(xiàn)及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控糾正/預(yù)防措施 (CAPA) 變更控制管理層審核,質(zhì)量管理系統(tǒng)要素,知識(shí)管理,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,保證措施,生產(chǎn)環(huán)節(jié)流程模式,8,產(chǎn)品質(zhì)量回顧，持續(xù)穩(wěn)定性考察偏差管理CAPA變更控制,風(fēng)險(xiǎn)管理,與注冊(cè)法規(guī)的銜接,至少21處提及涉及從物料、工藝到成品放行體現(xiàn)與注冊(cè)的銜接,9,引入受權(quán)人，明確人員職責(zé)和資質(zhì),企業(yè)負(fù)責(zé)人

5、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人,10,風(fēng)險(xiǎn)管理,至少24處提及目前GMP中僅引入概念，如何實(shí)施尚未有指導(dǎo)原則,11,委托加工/檢驗(yàn),明確委托方和受托方的職責(zé)適應(yīng)委托加工/檢驗(yàn)的行業(yè)趨勢(shì),12,肖志堅(jiān),,,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,13,本節(jié)內(nèi)容,風(fēng)險(xiǎn)管理的背景風(fēng)險(xiǎn)管理概念風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理中的應(yīng)用,什么是風(fēng)險(xiǎn),個(gè)人是對(duì)預(yù)計(jì)損失的認(rèn)識(shí)和情感的反應(yīng)技術(shù)術(shù)語風(fēng)險(xiǎn)＝概率X發(fā)生后的代價(jià)ICH Q9出現(xiàn)壞結(jié)果的幾率和嚴(yán)重程度的綜合

6、,風(fēng)險(xiǎn) VS 收益,,低風(fēng)險(xiǎn) 高風(fēng)險(xiǎn),低收益高收益,沒勁!!,沒那么便宜!!,沒頭腦!!,常識(shí)!!,風(fēng)險(xiǎn)管理,有什么風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來? 對(duì)什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)?,嚴(yán)重程度嚴(yán)重輕微,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,應(yīng)

7、急方案,過程控制,積極管理,忽略,風(fēng)險(xiǎn)管理的特點(diǎn),很重要很困難不精確,,相對(duì)于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識(shí)和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險(xiǎn)是更為重要的!,為什么要風(fēng)險(xiǎn)管理?,業(yè)務(wù),變化,人生……風(fēng)險(xiǎn)無處不在 幫助進(jìn)行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助計(jì)劃性在充分認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃實(shí)現(xiàn)合理的資源分配保證實(shí)施,,,,,藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理,研究,臨床前,臨床,上市,,,質(zhì)量,ICH

8、Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,,生命周期中止,為什么藥品質(zhì)量需要引入風(fēng)險(xiǎn)管理的概念?,FDA 首開先河，2002年8月提出 “科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品質(zhì)量管理理念”,鼓勵(lì)制藥業(yè)采用最新科研技術(shù)的成果促進(jìn)制藥業(yè)應(yīng)用現(xiàn)代的質(zhì)量管理技術(shù)確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術(shù)發(fā)展確保FDA的資源最大限度地發(fā)揮作用,近二十年制藥業(yè)環(huán)境的變化,日益增加的藥品數(shù)量以及對(duì)公眾健康的影響FDA的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨

9、勢(shì)FDA對(duì)規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)的積累制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)有了快速的發(fā)展生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展,新理念的發(fā)展,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用程序,ICH Q9,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計(jì),生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施,,在各個(gè)環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,新版GMP的要求,第四節(jié)　質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三條　質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)

10、行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條　應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條　質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。,26,27,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,驗(yàn)證使用最接近極端的情況來確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）對(duì)關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣

11、與檢驗(yàn)評(píng)估生產(chǎn)過程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來評(píng)估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。,28,質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。偏差和超標(biāo)結(jié)果確定偏差和OOS的嚴(yán)重程度，確定可能的根本原因和糾正措施，并對(duì)受影響的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)再試驗(yàn)期/失效期對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是

12、否足夠進(jìn)行評(píng)估。,29,主要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具,基本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）過失樹枝分析（FTA）危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和過濾支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具,30,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個(gè)過程在選擇步驟斷開,流程圖,31,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：

13、檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題□是 □否 是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？□是 □否 是否不同的方法由不同人使用？□是 □否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是 □否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是 □否 是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是 □否 工藝輸

14、入是否有變更？□是 □否 是否人員疲勞影響工藝？,32,RNP: 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù),質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）,應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù),33,FMEA矩陣法,低風(fēng)險(xiǎn)： (1~8), 中等風(fēng)險(xiǎn) (8~36) ，高風(fēng)險(xiǎn) (36~125).,34,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,應(yīng)用示例,口服制劑的微生物限度檢查工廠停電應(yīng)對(duì)方案偏差分級(jí)驗(yàn)證項(xiàng)目,實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)

15、評(píng)估就像。。。,最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。。。,機(jī)遇和優(yōu)勢(shì),鼓勵(lì)透明決策使決策更科學(xué)幫助交流多方面團(tuán)隊(duì)合作贏得各方的信任采用預(yù)防措施主動(dòng)控制風(fēng)險(xiǎn)共享知識(shí)行為改變更好理解風(fēng)險(xiǎn)決策接受風(fēng)險(xiǎn),肖志堅(jiān),,,新版GMP 無菌附錄及無菌工藝驗(yàn)證,38,無菌藥品修訂重點(diǎn),無菌藥品附錄篇幅：約1 萬多字，與WHO、歐盟相近使我國潔凈級(jí)別的劃分與國際標(biāo)準(zhǔn)一致增設(shè)了“吹-灌-封及隔離操作技術(shù)”二章培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)取國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)明

16、確無菌生產(chǎn)軋蓋要求強(qiáng)化了無菌生產(chǎn)的全過程監(jiān)控為實(shí)施國際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件,39,鄧海根 – 對(duì)新版GM要求的理解,潔區(qū)的劃分,40,,,A、B級(jí)區(qū)的粒子分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),目前 ISO 14644 “潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境”是國際標(biāo)準(zhǔn)EU，F(xiàn)DA，PIC/S，WHO修訂稿均采用其分級(jí)方法 我們應(yīng)遵循現(xiàn)行國際標(biāo)準(zhǔn)，采用相同的分級(jí)限度值，5µm粒子限度29來源于 ISO14644 中的分級(jí)公式： Cn=10N 

17、5; (0.1/D)2.08 , Cn是限度值，N是級(jí)別，D是粒徑， 即對(duì)于ISO 5級(jí)，按5µm粒子計(jì)算：105 × (0.1/5)2.08 = 29.3,41,為什么A級(jí)區(qū) 5µm粒子限度是20？,是人為設(shè)置，以示與B級(jí)區(qū)的區(qū)別，ISO14644允許設(shè)置中間級(jí)別；相當(dāng)于ISO4.8級(jí),,42,潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測(cè),兩者不同劃分：ISO 14664 規(guī)定了級(jí)別限度和三個(gè)測(cè)試狀態(tài)，由各個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域自己

18、規(guī)定分級(jí)方法和測(cè)試狀態(tài)EU 附錄一規(guī)定，在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)下測(cè)試，必須達(dá)到各自狀態(tài)下的限度標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)：針對(duì)生產(chǎn)活動(dòng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定取樣位置、取樣時(shí)間和取樣量,43,FDA不要求靜態(tài)測(cè)試？,此說法是一種誤解FDA“無菌生產(chǎn)指南”第5頁第一段：“潔凈區(qū)內(nèi)的控制參數(shù)應(yīng)由確認(rèn)過程中所獲得的微生物及微粒數(shù)據(jù)來考核和確定。潔凈廠房的初始驗(yàn)證至少包括空態(tài)、靜態(tài)條件下對(duì)空氣質(zhì)量的評(píng)估意見。廠房的確認(rèn)及級(jí)區(qū)的劃分應(yīng)十分注重動(dòng)態(tài)條件下獲得的數(shù)據(jù)（即設(shè)備運(yùn)行

19、、有人員在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行操作），這點(diǎn)非常重要。一個(gè)比較完善的無菌生產(chǎn)廠房的監(jiān)控計(jì)劃，應(yīng)能評(píng)估常規(guī)生產(chǎn)動(dòng)態(tài)條件下達(dá)到規(guī)定的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)?！?44,WHO,版本：02年版GMP附錄6與03版EU附錄1絕大部分相同5um粒子（0 ~ 1 ），A級(jí)微生物 (< 3 ~ <1)07年版-WHO《藥品質(zhì)量保證》指南及相關(guān)材料簡(jiǎn)編第2卷，第二更新版（2007）潔凈區(qū)分級(jí)保持不變，A級(jí)微生物 與EU一致09修訂稿草案基本與EU0

20、8版附錄1保持一致，結(jié)構(gòu)和語句基本相同增加了隔離器和吹/灌/封技術(shù),45,EU,03版08版 – 5大改變潔凈區(qū)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測(cè)說明培養(yǎng)基罐裝接受標(biāo)準(zhǔn)微生物負(fù)荷測(cè)試要求軋蓋環(huán)境要求,46,其它,PIC/S – 等效采用EU GMP附錄1 FDA – 無菌工藝指南只用0.5um粒子分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),47,取樣量、取樣點(diǎn)數(shù)、位置,ISO14644-1 有明確的采樣量的確定方法。其中B.4.2 節(jié)公式： 采樣量L

21、=(20/級(jí)別中最大粒子限度）×1000，顯然對(duì)于A 級(jí)，采樣量為(20/20)×1000 = 1 米3取樣點(diǎn)數(shù)由B.1.1公式： 取樣點(diǎn)數(shù) NL = A ，A為潔凈區(qū)面積 取樣點(diǎn)均勻分布，位于工作高度,注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時(shí)的應(yīng)用如只需測(cè)一個(gè)點(diǎn)，連續(xù)測(cè)量三次,48,動(dòng)態(tài)粒子監(jiān)測(cè),在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，

22、應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞WHO 07版：“對(duì)于產(chǎn)品暴露或容器敞口區(qū)域，表2中A級(jí)區(qū)的動(dòng)態(tài)粒子要求必須符合”EU 08版：除…可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀外，應(yīng)在關(guān)鍵操作的全過程，包括部件組裝、對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)…,49,自凈時(shí)間,生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證時(shí)可進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn),50,培養(yǎng)基灌裝,采用FDA “無菌生產(chǎn)指南

23、”的接受標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。對(duì)于小批量產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批次量。目標(biāo)是不長(zhǎng)菌并遵循以下原則：灌裝少于5000支時(shí)，不應(yīng)檢出污染品灌裝在5000至10000時(shí)：有一支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由灌裝超過10000支時(shí)：一支污染需進(jìn)行調(diào)查；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由,51,軋蓋環(huán)境,明確兩種軋蓋的方式：一種是

24、用無菌鋁蓋的標(biāo)準(zhǔn)無菌操作方式 （B級(jí)下的A級(jí)）另一種是只需提供A級(jí)單向流空氣的潔凈操作方式 （在無菌灌裝區(qū)域內(nèi)保持B級(jí)下的A級(jí)，軋蓋區(qū)域允許C或D 級(jí)下的A級(jí)送風(fēng)）,52,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn),53,,注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。,微生物檢測(cè)方法的特點(diǎn),空氣浮游菌定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流,54,,沉降菌取樣時(shí)間長(zhǎng)，不

25、干擾氣流，但非定量、檢出率低接觸碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟棉簽法不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜,55,警戒限度和糾偏限度,應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。,56,最終滅菌產(chǎn)品,57,非最終滅菌產(chǎn)品,58,問題,目前無菌工藝生產(chǎn)設(shè)施中主要的問題有哪些？ 設(shè)施設(shè)備進(jìn)行改造主要困難有哪些？目前有哪些方案或?qū)Σ撸?59,注射劑的風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)1 - 微生物污染 風(fēng)

26、險(xiǎn)2 - 熱原的污染風(fēng)險(xiǎn)3 - 不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)4 - 純度 其他風(fēng)險(xiǎn)：安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）滲透壓pH,60,注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制手段,微生物污染風(fēng)險(xiǎn) – 注射劑必須是無菌熱原污染 – 控制限度不溶性微粒 – 控制限度純度 – 原料工藝,其他風(fēng)險(xiǎn)控制手段：安全性臨床實(shí)驗(yàn)等滲，等張，pH調(diào)節(jié),61,無菌藥品的制造工藝類別,最終滅菌工藝先將藥品的各個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式

27、，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅菌或輻射滅菌）。無菌生產(chǎn)工藝藥品的各個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。,62,如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？,對(duì)生產(chǎn)工藝的深刻理解識(shí)別、評(píng)估各工藝步驟對(duì)無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度在工藝過程中采取有效控制手段對(duì)這些手段的有效性進(jìn)行驗(yàn)證遵循相關(guān)法規(guī)的要求,63,無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

28、原則,無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則以無菌保證為核心，在充分評(píng)估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制手段的有效性進(jìn)行確認(rèn)。,64,無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程,配料,,,原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作,容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作,膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程,西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備,氣體，容器管道,過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量,環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移,凍干機(jī)密

29、閉性,壓蓋前儲(chǔ)存時(shí)間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性,65,無菌工藝無菌性的保證因素,水原料藥輔料氣體容器/密封件,設(shè)施容器、設(shè)備的清洗滅菌配料、配液、過濾、灌裝全過程人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝,無菌試驗(yàn)無菌包裝,66,遵循的法規(guī)要求,中國GMP有關(guān)無菌生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測(cè)的國家標(biāo)準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》中有關(guān)無菌生產(chǎn)的指導(dǎo)原則《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南

30、》FDA《工藝驗(yàn)證一般原則》《新藥申報(bào)資料對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證的要求》歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》,67,無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)容和方法,廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括HEPA， WFI系統(tǒng)）器具、容器的滅菌除熱原過程灌裝部件、膠塞的滅菌過程洗瓶、干熱去熱原過程配液灌、儲(chǔ)液罐及管道、凍干機(jī)滅菌過程過濾除菌過程灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測(cè)）容器密閉性綜合驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（工藝模擬實(shí)驗(yàn)）實(shí)驗(yàn)室控制（微生物測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)方

31、法、無菌檢查）,68,原輔料的控制,無菌原料藥其本身的生產(chǎn)工藝應(yīng)按無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則進(jìn)行包裝和運(yùn)輸應(yīng)是考察重點(diǎn)非無菌原料或輔料盡可能降低微生物負(fù)荷- < 50CFU/g生產(chǎn)的潔凈環(huán)境設(shè)備與其他物料及人員生產(chǎn)用水,69,非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn),精烘包階段環(huán)境至少十萬級(jí)以上人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控限度預(yù)先采取高溫或過濾是降低微生物污染的有效方法生產(chǎn)用水需要達(dá)到純化水要求，并

32、控制內(nèi)毒素對(duì)除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評(píng)估對(duì)產(chǎn)品理化性能的影響,70,生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制,范圍包含所有工藝步驟遵守相關(guān)的GMP規(guī)范驗(yàn)證時(shí)考察靜態(tài)和動(dòng)態(tài)時(shí)的環(huán)境質(zhì)量生產(chǎn)時(shí)實(shí)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),71,環(huán)境驗(yàn)證的范圍,空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測(cè)試）環(huán)境性能測(cè)試（靜態(tài)＋動(dòng)態(tài)）懸浮粒子和恢復(fù)速率測(cè)試 微生物測(cè)試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物日常監(jiān)控,72,為什么環(huán)境監(jiān)測(cè)是必不可少的？,在無菌工藝中

33、，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。,,FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南》第五頁,73,制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則,明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面人員科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析全面監(jiān)控、動(dòng)態(tài)監(jiān)控定期的

34、環(huán)境再驗(yàn)證,74,無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率,75,物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率,76,輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)頻率,77,監(jiān)測(cè)的實(shí)施,在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開始前完成空氣浮游菌的測(cè)試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀灌裝線上的表面微生物測(cè)試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)測(cè)人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時(shí)要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測(cè)試，操作人員在測(cè)試前不應(yīng)噴灑無菌酒精，在測(cè)試后應(yīng)更換手套。對(duì)于無菌服的微生物測(cè)試一般在操作人員退出B級(jí)區(qū)

35、之前進(jìn)行。 所有的樣品在測(cè)試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。,78,人員控制,無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無菌灌裝人數(shù)控制人員資格認(rèn)定體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測(cè)試著裝測(cè)試方法年度資格再確認(rèn)制度,79,人員培訓(xùn)和更衣(一),人員是環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的主要微生物污染源只有身體健康者方可進(jìn)入環(huán)境控制區(qū)受訓(xùn)范圍應(yīng)包括工作于環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的所有人員包括生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測(cè)人員、現(xiàn)場(chǎng)維修人員

36、培訓(xùn)內(nèi)容GMP培訓(xùn)無菌工藝的基本原理生產(chǎn)和操作程序與產(chǎn)品污染的相關(guān)性基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn),80,人員培訓(xùn)和更衣(二),基本無菌操作技術(shù)嚴(yán)格執(zhí)行更衣規(guī)范只能用無菌器具與無菌物料相接觸所有活動(dòng)慢而輕人員身體應(yīng)始終置于層流區(qū)之外任何操作方式不得影響產(chǎn)品的無菌性,81,人員培訓(xùn)和更衣(三),控制好操作人員的微生物污染是環(huán)境控制方案的最重要內(nèi)容之一無菌更衣及無菌操作規(guī)程同樣適用于微生物實(shí)驗(yàn)室的無菌檢查人員和微生物限度檢查人員,82,

37、眼罩也為取樣點(diǎn),83,過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證,無菌過濾是截留微生物具有一定的風(fēng)險(xiǎn)制造過程中的不均一性對(duì)過濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕機(jī)械缺陷過高的壓力,84,過濾器驗(yàn)證項(xiàng)目,生物性能微生物截留客戶定制流速產(chǎn)量操作溫度壓力系統(tǒng)尺寸大小,物理性能完整性產(chǎn)品／水起泡點(diǎn)擴(kuò)散流吸附,化學(xué)性能兼容性析出物,85,過濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié),過濾器的選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品的特性過濾器的驗(yàn)證是一個(gè)技術(shù)復(fù)雜的過程國外一般委托過濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇

38、和驗(yàn)證,86,培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn),采用正常的生產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考察生產(chǎn)過程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個(gè)體系能始終如一地生產(chǎn)出符合要求的無菌產(chǎn)品使用范圍初次驗(yàn)證 對(duì)象：新的無菌生產(chǎn)工藝連續(xù)3次合格的無菌工藝模擬 有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作 最差狀況模擬年度再驗(yàn)證 

39、60;                     對(duì)象：現(xiàn)行工藝 每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證        &#

40、160;                                    

41、;有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作                       最差狀況模擬,87,培養(yǎng)基灌裝流程,確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗(yàn)證的完成確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝的范圍制訂培養(yǎng)基灌裝方案培養(yǎng)基選擇灌

42、裝數(shù)量和灌裝總時(shí)間各步驟間的間隔時(shí)間挑戰(zhàn)試驗(yàn)的最差條件設(shè)計(jì)人員環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃培養(yǎng)條件、時(shí)間和設(shè)備培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)總結(jié)和失敗原因調(diào)查,88,使用范圍,計(jì)劃外的驗(yàn)證 ：                    

43、 如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：無菌實(shí)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求       環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果明顯反常，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求     某個(gè)區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉時(shí)間超過驗(yàn)證的時(shí)間段,89,培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素,培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力灌裝數(shù)量環(huán)境監(jiān)測(cè)方案收集和培養(yǎng)最差條件的挑戰(zhàn),90,

44、培養(yǎng)基的選擇,適應(yīng)廣譜微生物生長(zhǎng)較好的澄明度，較小的粘度可除菌過濾常用培養(yǎng)基：3％大豆胰蛋白肉湯（TSB）粉針劑：聚乙二醇，乳糖和/或肉湯粘稠的乳膏劑：混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素,91,培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力,靈敏度試驗(yàn) 取灌裝前、中、后各階段的培養(yǎng)基樣品 枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌    每個(gè)菌種接種2支，計(jì)數(shù)<

45、;100cfu/瓶    20-25°C/30-35 °C 培養(yǎng)5天內(nèi)生長(zhǎng),92,灌裝數(shù)量,批次量足夠大灌裝量一般5000~10000瓶批量小的(低于5000瓶)以全批數(shù)量灌裝,93,環(huán)境監(jiān)測(cè),全面、全過程檢測(cè)對(duì)無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評(píng)估對(duì)人員資格的確認(rèn)(所有無菌區(qū)工作人員）環(huán)境的清潔：灌裝結(jié)束4小時(shí)內(nèi),94,收集和培養(yǎng),按灌裝的先后順序軋蓋翻轉(zhuǎn)接觸所有表面培養(yǎng)：2

46、0-25度7天，30-35度7天 在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時(shí)100％燈檢記錄污染瓶數(shù)記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得隨意丟棄,95,最差條件挑戰(zhàn),儲(chǔ)存時(shí)間： 灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲(chǔ)罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌裝前能夠放置的最長(zhǎng)時(shí)間例1: 用需要再滅菌前的灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲(chǔ)罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝例2:無菌過濾后存放在儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌裝,96,最差條件挑戰(zhàn),無菌灌裝時(shí)間 在培養(yǎng)基灌裝中模

47、擬用時(shí)最長(zhǎng)的瓶子滿批量生產(chǎn)需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）灌裝速度和瓶子規(guī)格灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格最小的瓶子規(guī)格，最快的速度,97,最差條件挑戰(zhàn),人員培養(yǎng)基灌裝時(shí)模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝操作干擾正常的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)） 非正常的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）干擾

48、的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)工藝氣體使用氮?dú)獾模蚩紤]其不利于微生物生長(zhǎng)，以壓縮空氣代替,98,培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查,不管批次量有多大,只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染就意味著無菌保證有問題設(shè)計(jì)合理、操作適當(dāng)?shù)臒o菌灌裝污染水平應(yīng)為零,99,培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查,環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)滅菌記錄和設(shè)備校驗(yàn)記錄灌裝區(qū)域清潔消毒記錄人員培訓(xùn)記錄高效過濾器完整性測(cè)試記錄壓差記錄溶液除菌過濾器完整性測(cè)試記錄污染菌來源丟棄的培養(yǎng)

49、基灌裝瓶灌裝時(shí)的干擾活動(dòng)其他偏差和干擾活動(dòng),100,容器密封性驗(yàn)證,目的：保證滅菌過程后和產(chǎn)品有效期內(nèi)密封系統(tǒng)的完整性密閉系統(tǒng)：安瓿或容器/膠塞系統(tǒng)方法：物理方法：染料檢漏法，鹽水滲入法，高壓電極檢測(cè)機(jī)微生物檢測(cè)法：氣溶膠法將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器放置在充滿微生物的氣溶膠腔室內(nèi)，保持一定溫度、壓力、濕度和時(shí)間微生物浸泡法將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器倒置在一定濃度的特定微生物的溶液內(nèi)，保持一段時(shí)間,101,微生物浸泡法操作步驟

50、,選擇試驗(yàn)菌種（大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷氏菌）制備菌懸液一接種環(huán)置10ml TSB中30-35度培養(yǎng)16-18小時(shí)，再置于1000 ml TSB中培養(yǎng)22-24小時(shí)，濃度不小于106/ml準(zhǔn)備灌裝有培養(yǎng)基的西林瓶（按正常程序軋鋁蓋）試驗(yàn)：將鋁蓋去除倒置于菌懸液中4小時(shí)取出后消毒外表面培養(yǎng)7天，每天觀察生長(zhǎng)情況培養(yǎng)基的陽性試驗(yàn),102,粉針劑、凍干粉針、小容量注射劑工藝驗(yàn)證的異同,103,無菌工藝的再驗(yàn)證,法

51、規(guī)性和定期性的再驗(yàn)證計(jì)量器具（每年一次）培養(yǎng)基灌裝（每年兩次）高效過濾器泄漏試驗(yàn)（每年兩次）關(guān)鍵滅菌設(shè)備及滅菌程序（滅菌釜，熱隧道，凍干機(jī)，儲(chǔ)液罐）（每年一次）人員（每年一次）變更引起的再驗(yàn)證變更應(yīng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可能的影響原料，包材工藝參數(shù)或路線設(shè)備改變或重大維修處方改變，批量改變偏差、質(zhì)量事故等,104,不同品種共線生產(chǎn)的驗(yàn)證要求,評(píng)估不同品種共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，制定控制措施核心是防止交叉污染制訂有效的清潔規(guī)程

52、拆卸、清洗、干燥、儲(chǔ)存、裝配清潔劑的選擇清潔驗(yàn)證確定殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)（化學(xué)/微生物）確定取樣點(diǎn)和檢驗(yàn)方法日常監(jiān)控和再驗(yàn)證,105,常見問題,“無菌工藝驗(yàn)證包括工藝無菌性驗(yàn)證和產(chǎn)品驗(yàn)證”，是否可以理解為在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)就已形成本產(chǎn)品的完整的工藝規(guī)程中規(guī)定的各項(xiàng)參數(shù)的驗(yàn)證？在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置是否應(yīng)在所用操作開始前完成？沉降碟需要暴露多長(zhǎng)時(shí)間？動(dòng)態(tài)沉降菌檢測(cè)中，等結(jié)果出來已經(jīng)是2-3天后了，如何根據(jù)結(jié)果進(jìn)行