細(xì)胞介導(dǎo)的免疫

1、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫,,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的概念,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫是由于T細(xì)胞的直接作用，并能通過細(xì)胞傳遞，以別于受抗體介導(dǎo)并能通過抗體傳遞的體液免疫。,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的基本過程,T細(xì)胞識(shí)別抗原階段T細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段,一.T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,基本概念：1.抗原識(shí)別：是T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽復(fù)合物的特異結(jié)合。2.MHC限制性：TCR在識(shí)別抗原肽的過程中，要同

2、時(shí)識(shí)別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。,,3. APC：指那些能表達(dá)MHC分子、并能將抗原加工呈遞給免疫應(yīng)答細(xì)胞的細(xì)胞。主要有：單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。,樹突狀細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞,,4. Th細(xì)胞（T輔助細(xì)胞） Th細(xì)胞表達(dá)CD4分子（ MHCⅡ的配體），限定Th與機(jī)體中表達(dá)MHCⅡ類分子的那些細(xì)胞相互作用，作用于來自胞外微生物（外源性抗原）。 MHCⅡ ×4=8 Th細(xì)

3、胞的兩種類型： Th1細(xì)胞：參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生有助于補(bǔ)充巨噬細(xì)胞到受感染部位的細(xì)胞因子。Th2細(xì)胞：參與誘導(dǎo)體液免疫，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生Ig，轉(zhuǎn)換產(chǎn)生同型Ig，并誘導(dǎo)Ig親和力成熟。,,5.Tc細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞） CTL表面表達(dá)CD8分子，以與MHCⅠ類分子相互作用，作用于來自胞內(nèi)微生物，通常為病毒的肽（內(nèi)源性抗原）。 MHCⅠ ×8=8,Tc的增殖分化,Tc的細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的顆粒,Tc對(duì)癌細(xì)胞的攻擊,,APC向T細(xì)

4、胞提呈抗原的過程： 外源性抗原 被APC攝取，加工和處理，以MHC-Ⅱ分子-抗原肽復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細(xì)胞識(shí)別。 內(nèi)源性抗原 病毒感染細(xì)胞所合成的病毒蛋白和腫瘤所合成的腫瘤抗原。主要被宿主加工處理及提呈，以抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。,,內(nèi)源性抗原的呈遞過程,,外源性抗原呈遞過程,,T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合: 初始T細(xì)

5、胞在體內(nèi)循環(huán)，可與APC隨機(jī)粘附結(jié)合，本質(zhì)是T細(xì)胞上的粘附分子LFA-1,CD2與APC上的配體ICAM-1，LFA-3的結(jié)合，但是短暫和可逆的。未能識(shí)別相應(yīng)特異性抗原的T細(xì)胞隨即與APC分離，再次進(jìn)入淋巴循環(huán)。,,T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合:1.T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽特異性結(jié)合。2.LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1的親和力加強(qiáng)（粘附可持續(xù)數(shù)天）。3.CD4+,CD8+分子分別與MH

6、C Ⅱ及MHC Ⅰ發(fā)生識(shí)別與結(jié)合。增強(qiáng)了TCR與MHC抗原肽的親和力。,,,4.協(xié)同刺激分子維持及加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC之間的結(jié)合。以CD28\B7最為重要。,,T細(xì)胞突觸或免疫突觸: 指T細(xì)胞與APC識(shí)別結(jié)合過程中，兩種細(xì)胞的多種跨膜分子聚集在一定的部位，靠攏成簇，所形成的細(xì)胞間相互結(jié)合的部位。免疫突觸的中心是：TCR-CD8/CD4----CD28 抗原肽-MHC Ⅰ/Ⅱ--B7

7、 周圍環(huán)布著大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等,,,,,免疫突觸示意圖,二.T細(xì)胞活化的過程,T 細(xì)胞活化涉及的分子（活化的信號(hào)要求，發(fā)生在細(xì)胞表面）T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（活化信號(hào)在T細(xì)胞內(nèi)的傳播）被T細(xì)胞活化信號(hào)影響的靶基因特異性T細(xì)胞的克隆性增殖與分化,,,,,T細(xì)胞活化涉及的分子 T細(xì)胞活化需要兩個(gè)信號(hào)和細(xì)胞因子的作用 1.T細(xì)胞活化的第一信號(hào)： TCR-CD3 C

8、D4/CD8 MHC-抗原肽復(fù)合物 注：ITAM-免疫絡(luò)氨酸激 活基序,,2.T細(xì)胞活化的第二信號(hào)：涉及APC及T細(xì)胞上的多對(duì)免疫分子T細(xì)胞在接受第一信號(hào)的刺激后，若缺乏第二信號(hào)的作用，非但不被激活，反而會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，呈現(xiàn)無能狀態(tài)。,,只有協(xié)同刺激信號(hào),只有特異性信號(hào),,CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促進(jìn)IL-2的合成,,細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化： 細(xì)胞因子來源：APC,T細(xì)

9、胞 細(xì)胞因子種類：IL-1，IL-2，IL-6，IL-12 等。,,T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 不同TCR識(shí)別不同的抗原，但活化信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是相似的，最終都導(dǎo)致控制細(xì)胞應(yīng)答的基因活化及表達(dá)。TCR胞內(nèi)部分較短，要借助CD3，CD4/8，CD28等分子將刺激信號(hào)傳到細(xì)胞內(nèi)部，致轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。這一過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,,,T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因,靶基

10、因：細(xì)胞因子基因，細(xì)胞因子受體基因，粘附因子，MHC分子等。,三.抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化,被特異性抗原活化的T細(xì)胞株進(jìn)入有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步分化成為效應(yīng)細(xì)胞，到達(dá)特異性抗原聚集部位，發(fā)揮效應(yīng)作用。 1 .多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞的增殖與分化，如：IL-2 , IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18。,,2.IL-2是促進(jìn)活化后T細(xì)胞增殖的重要的細(xì)胞因子

11、：IL-2R表達(dá)：靜止T細(xì)胞：中等親和力受體，βγ活化T細(xì)胞：高親和力受體，αβγIL-2選擇性地促進(jìn)經(jīng)抗原活化的T細(xì)胞增殖,,CD4+T細(xì)胞（Th）的增殖分化,,,CD8+T細(xì)胞(Tc)的增殖分化：（1）Th細(xì)胞依賴性：常見于低表達(dá)/不表達(dá)協(xié)同刺激分子的靶細(xì)胞 ，APC及CD4+（ Th1）協(xié)助其增殖為CTL。（2） Th細(xì)胞非依賴性：高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染的靶細(xì)胞，無需APC，CD4+協(xié)助即增殖分化為CTL,,

12、四.效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng),,Th1細(xì)胞的效應(yīng) 1.通過分泌多種細(xì)胞因子活化及作用在巨噬細(xì)胞，使之具有強(qiáng)的抗胞內(nèi)感染的功能。,,2. Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用： 分泌產(chǎn)生IL-2，促Th1，CTL等細(xì)胞增殖。還可促B細(xì)胞產(chǎn)生具有強(qiáng)調(diào)理作用的抗體IgG2a,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬。3. Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用：產(chǎn)生的TNF-a可活化中性粒細(xì)胞。,Th1細(xì)胞參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng),,Th2細(xì)胞的效應(yīng) 1.輔助體液免疫應(yīng)答

13、：IL-4/5/10/13，使B細(xì)胞活化。 2.參與超敏反應(yīng)性炎癥：IL-4/5等可激活肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞。,Th2細(xì)胞參與誘導(dǎo)體液免疫,,CTL細(xì)胞的效應(yīng)： 可識(shí)別MHC-Ⅰ提呈的抗原，特異地殺傷胞內(nèi)感染的靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞----細(xì)胞毒效應(yīng)。 1.效靶細(xì)胞結(jié)合： 已活化、增殖的CTL高表達(dá)粘附分子，TCR復(fù)合物，可與表達(dá)MHCⅠ-抗原肽及粘附分子配體的靶細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合。,,2.CTL的極化 在C

14、TL與靶細(xì)胞結(jié)合的部位，TCR復(fù)合體向中心聚集，引發(fā)細(xì)胞骨架重排，胞漿顆粒向結(jié)合部位集中，從而保證CTL分泌的非特異性分子作用于所接觸的靶細(xì)胞，而不影響鄰近的正常細(xì)胞。,,致死性攻擊（殺傷機(jī)制）：CTL通過兩條途徑殺傷靶細(xì)胞1，穿孔素/顆粒酶途徑 穿孔素生物學(xué)效應(yīng)類似于補(bǔ)體的攻膜單位，插入細(xì)胞膜，形成穿膜孔徑。 顆粒酶通過孔道進(jìn)入細(xì)胞，激活細(xì)胞凋亡酶系統(tǒng)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,,2、 Fas/ FasL途徑 多數(shù)細(xì)胞可以表

15、達(dá)膜Fas分子，但只有少數(shù)具有殺傷作用的細(xì)胞表面表達(dá)FasL。效應(yīng)CTL表達(dá)膜FasL,并分泌TNF α/β,它們與靶細(xì)胞表面的Fas，TNF受體結(jié)合可激活靶細(xì)胞內(nèi)Caspase轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 完成殺傷作用后，效靶細(xì)胞解離，CTL可以再與其他靶細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮殺靶作用。,,CTL細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)的基本過程,,Tc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞殺傷的特點(diǎn),1、具有抗原特異性和MHCⅠ分子限制性 MHCⅠ表達(dá)于所有有核細(xì)胞，防御范圍廣

16、，但在效應(yīng)期，Tc細(xì)胞又只受到自身MHCⅠ分子約束，所以不殺傷異體MHCⅠ分子介導(dǎo)的靶細(xì)胞，只對(duì)自身表達(dá)MHCⅠ分子的細(xì)胞起作用。2、直接接觸 殺傷過程需要與靶細(xì)胞直接接觸，不傷害其他無關(guān)細(xì)胞3、反復(fù)殺傷 可反復(fù)殺傷表達(dá)MHCⅠ分子及相應(yīng)特異性抗原的多個(gè)靶細(xì)胞，但不傷害自身。,,抗體依賴細(xì)胞毒性作用ADCC,,NK細(xì)胞與Tc細(xì)胞比較,記憶T細(xì)胞,活化克隆擴(kuò)增過程中部分T細(xì)胞分化停滯，成為有記憶能力，壽命長的記