學習與記憶（learning & memory）

1、學習與記憶,Learning & memory,,第一章 前言,從生物學角度，講述的是人和動物的學習記憶的科學，學習與記憶是認知神經(jīng)科學研究的重點美國布什：1990-1999是腦的十年葛詹尼加(Michael Gazzaniga)，認知神經(jīng)科學之父更宣稱二十一世紀為腦研究世紀(the century of the brain)日本也推出了“腦科學時代”的為期20年的腦科學研究計劃綱要 我國“十二五” 計劃綱要，973把

2、“腦科學與認知科學”作為人類健康九個重大方向之一。,動物都會學習，學習和記憶屬于高級神經(jīng)活動或腦的高級功能，它是高等動物和人類最具有特色的生理特性之一。大多數(shù)無脊椎動物和低等脊椎動物雖然也有一些學習和記憶的形式，但是主要是靠反射和本能所支配。動物越高等，學習記憶功能越復(fù)雜，動機行為也越多。,第一節(jié) 學習與記憶簡介,傳統(tǒng)的學習與記憶概念,學習與記憶的概念 行為學：學習是引起個體對特殊環(huán)境條件產(chǎn)生的適應(yīng)行為的全過程，記憶是對過去經(jīng)驗的貯存

3、和回憶。心理學：是有經(jīng)驗或練習而導(dǎo)致的行為或行為潛能的較為持久的變化 ，記憶是人腦對過去經(jīng)歷事物的反應(yīng)。神經(jīng)生物學：學習和記憶是腦的一種功能或一種屬性，并且是一個多階段的動態(tài)生理過程。,學習與記憶概念,一般認為學習是人或動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息而影響自身行為的過程；記憶是指獲得信息和經(jīng)驗在腦內(nèi)貯存和提取(再現(xiàn))的神經(jīng)活動過程，二者密不可分。 若不通過學習，就談不上獲得的信息貯存和再現(xiàn)，也就不存在記憶；若沒有記

4、憶，則獲得信息就會隨時丟失，也就失去學習的意義。是既有區(qū)別又是不可分割的神經(jīng)生理活動過程。,隨著社會發(fā)展和科技進步，記憶更多的內(nèi)涵，記憶材料（有機記憶材料，高分子記憶材料和形狀記憶合金等）及電子計算機識別記憶的推廣應(yīng)用，打破了傳統(tǒng)的“記憶”范疇，形成新的記憶科學——包括生物記憶，材料記憶和機器記憶等三個方面，我們只是探討生物記憶。,學習記憶的概念拓展,學習與記憶的生物學意義,學習是有機體適應(yīng)環(huán)境、與環(huán)境取得平衡的條件和手段。在一定意義上

5、，我們可以把學習記憶視為同生命并存的現(xiàn)象。。人和動物的行為有兩類。一類是本能行為，一類是習得行為。本能行為通過遺傳獲得的種族經(jīng)驗，生來就有，不學而會的。其實這也是一種記憶。學習而得的行為是個體在后天適應(yīng)環(huán)境的過程中，通過學習而獲得的經(jīng)驗。記憶是使人不斷適應(yīng)變化的環(huán)境條件和接受不斷輸人的新信息，并且將這些信息整合編碼，并利用其中有用的信息，調(diào)整自己的行為，以為將來或以后更好的適應(yīng)環(huán)境做準備。,遺 忘,什么是遺忘呢，記憶就是知識的保持，而記

6、憶的內(nèi)容不能回憶或者回憶錯誤就是遺忘。解釋遺忘的原因，主要有以下三種假設(shè)：衰退說、干擾說和提取失敗說。,第二節(jié) 學習與記憶的發(fā)展簡史,學習的歷史很長，可以說有人類的歷史就開始有學習的歷史，比如遠古時期的鉆木取火，結(jié)繩記事等等，人類通過自身強大的學習能力使人類文明進入了又一個飛速發(fā)展時期。 但是關(guān)于學習研究的歷史我們雖然開始的很早，但是沒有像西方那樣形成自己的理論。從孔子論語上，“溫故而知新”可以說是經(jīng)典的學習理論。印證了反

7、復(fù)練習對學習的重要性。學習是重視積累的過程。到莊子的“吾生有涯，學也無涯。”說明一個人出生后就在不斷的學習，不斷的獲得新的發(fā)展，不斷滿足自身的需要。說的是學習的社會屬性。,古代人類活動與學習記憶,鉆木取火,結(jié)繩記事,神農(nóng)嘗百草,國外關(guān)于學習記憶研究,2.1 關(guān)于學習和記憶的早期研究3000年前，有關(guān)于腦損傷的記載；公元前600-400年前，希臘哲學家關(guān)于靈魂依賴于腦的觀點，“腦室定位學說”。1650年笛卡爾（Rene Descar

8、tes，1596~1650）曾經(jīng)這樣描述記憶的神經(jīng)過程：“When the mind wills to recall something， this volition causes the little gland，by incling successively to different sides，to impel the animal spirits toward parts of the brain，until they come

9、 upon that part where the traces are left of the thing which it wishes to remember.”19世紀，解剖和心理學結(jié)合，Gall的腦功能局部定位學說（法國醫(yī)生broca）；Flourens腦功能的整體學說。,高爾的顱相學,,2.2 近代學習記憶的研究1863年俄國謝切諾夫（Ceчeнов）的名著《大腦反射》問世，在該書中他最早提出了心理活動是反射的觀點。俄

10、國的生理心理學家巴甫洛夫（1849-1936）指出記憶的生理基礎(chǔ)是暫時神經(jīng)聯(lián)系，條件反射與高級神經(jīng)活動學說。心理學上對學習記憶的研究有加涅的學習結(jié)果分類；奧蘇貝爾的學習分類。,20世紀，Lashley認為腦內(nèi)沒有特殊存儲記憶的器官，記憶痕跡彌漫的分布于腦內(nèi)；Golgi 和Cajal實驗神經(jīng)組織學建立，心理學獨立于哲學；神經(jīng)元學說建立；20世紀中期，通過臨床觀察和手術(shù)切除，得出學習需要顳葉參與，海馬與學習有關(guān)。長期記憶與大腦皮層有關(guān)

11、，記憶再現(xiàn)需要前額葉皮層的參與。,2.3 突觸修飾理論：心理功能，如記憶、情緒和思維等，都是由于以特定方式聯(lián)結(jié)在一起的細胞裝置的活動所致。當細胞活動時，它的突觸聯(lián)結(jié)就會變得更加有效。這種效應(yīng)可以表現(xiàn)為短時程的興奮性增強（如在短期記憶時）；或者可以涉及到某些長持續(xù)的突觸結(jié)構(gòu)的改變（如在長期記憶時） 1949年，Lloyd在脊髓階段所做的單突觸傳遞特征的研究為突觸修飾理論提供了電生理的證據(jù) ，PTP,2.4 LTP與學習記憶 70

12、年代，英國的布理斯（T. Bliss）和挪威的洛默（Lomo）在高等動物中發(fā)現(xiàn)長期性增強作用（LTP, Long-term potentiation），被認為是神經(jīng)可塑性的細胞機理。因為這些研究，他們分享了2000年的諾貝爾獎。 從分子、細胞水平到整體、行為水平，學習記憶整個領(lǐng)域呈現(xiàn)一片活躍。,,,2.5 學習記憶的神經(jīng)化學研究： 生物干擾劑，標記，生物活劑應(yīng)用。生物大分子的作用，神經(jīng)遞質(zhì)的作用，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。eg

13、.,學習記憶,生物大分子,,,最近的研究進展,1，科學家成功清除大鼠長期記憶 2，美國哈佛大學和麥吉爾大學的科學家們目前正在進行一項實驗，以研制出一種可以中斷或者抹除糟糕記憶的新型遺忘藥 3，加拿大科學家發(fā)現(xiàn)記憶開關(guān)4，PNAS：記憶太多太久未必是件好事5，美國南加州大學的科學家近日制造出了一款芯片產(chǎn)品,可以完全模仿人類神經(jīng)細胞的運作,并和人體活體腦細胞直接通訊6，記憶存儲在DNA而非大腦,,,我國的學習記憶研究概況,20世紀

14、初，西方心理學傳入我國，蔡元培主張科學心理學的實驗方法用于教育學，重視用生理學和物理學方法研究心理學。1921年，中華心理學會成立，北大、南京師范學校建立心理系，初步仿效國外，對感知覺、記憶、注意等問題初步觀察和探討。30年代，幾種心理學刊物開始發(fā)行，開始用實驗動物進行學習和行為的觀察以及關(guān)于人腦電和行為的關(guān)系研究。,40年代，馮德培院士在貓的神經(jīng)-肌肉接頭發(fā)現(xiàn)強直后增強。50年代，國家派出第一批留學生到蘇聯(lián)巴甫洛夫生理研究所學習

15、。70年代后的二十年是我國在學習與記憶的研究領(lǐng)域發(fā)展最快的時期。電毀損、切除、藥物注射、動物模型等手段，取得了大量成果。,,上海生理所梅鎮(zhèn)彤：化學調(diào)控，習得行為，神經(jīng)活性物質(zhì)心理所的匡培梓教授：動物模型建立，神經(jīng)機制和調(diào)控因素華南師范許世彤教授：習得性LTP和調(diào)控機制北航劉覲龍教授和昆明所蔡景霞教授：在靈長類的學習記憶方面生物物理所郭愛克教授等：飛行模擬器，果蠅的學習機制其他：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，化學調(diào)控，LTP機制研究。,80年

16、代以來，結(jié)合傳統(tǒng)方法，采用新的研究方法，腦內(nèi)微透析技術(shù)、膜片鉗技術(shù)、腦薄片技術(shù)、無創(chuàng)傷腦顯影技術(shù)及多種分子生物學技術(shù)。并及時引進學習與記憶研究中的新的動物模型和研究指標、多種動物衰老模型等。,與國外的差距,分子生物學技術(shù)尚未在學習記憶領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用。原位雜交技術(shù)，原位PCR技術(shù)、基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)。無創(chuàng)傷顯影技術(shù)及其他先進技術(shù)的使用比較有限。研究力量單薄，思維和觀念上的創(chuàng)新不夠。對世界范圍的研究產(chǎn)生明顯影響的成果較少。,第二章 腦

17、的結(jié)構(gòu),人體的神經(jīng)系統(tǒng),綿羊腦的不同側(cè)面觀,大鼠和猴子的腦,,文藝復(fù)興時的腦室圖,,三位一體的腦模型,腦的解剖結(jié)構(gòu)及發(fā)育,腦分成三部分：后腦、中腦和前腦,后腦,中腦,前腦,后 腦,后腦控制人軀體的非隨意性運動系統(tǒng)小腦最靠后，運動和平衡小腦存儲程序性記憶以及許多自動化的記憶,前 腦,包括很多對學習功能十分關(guān)鍵的部分邊緣腦區(qū)、丘腦、下丘腦、海馬、杏仁核和大腦,前腦各區(qū),邊緣腦區(qū) (丘腦)：外部信息加工下丘腦和腦垂體：內(nèi)部信

18、息分類松果體：調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律海馬：信息分類，決定是否進入長期記憶杏仁核：負責情緒記憶，分類和編碼大腦：兩個半球，大腦皮層，灰質(zhì)和白質(zhì),腦的細胞,腦的兩種細胞：神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞,樹突 結(jié)構(gòu)：胞體、突起

19、 軸突 神經(jīng)元 功能：感受各種刺激，傳遞沖動， 整合信息，維持生命 突觸：通過神經(jīng)遞質(zhì)使神經(jīng)元

20、 相互連接 結(jié)構(gòu)：多突起 神經(jīng)膠質(zhì)細胞 功能：起輔助作用，保護、 支持、發(fā)育、生長、遷移以及受損后的再生,,,,,神經(jīng)組織,每個神經(jīng)元均由胞體（so

21、ma）、樹突（dendrite）和軸突（axon）構(gòu)成。,一．神經(jīng)元 (neuron),（一） 胞 體 是神經(jīng)元代謝和信息整合的中心，其形狀和大小差異很大，有圓形、星形、梭形和錐形等，直徑由5μm到135μm不等。由細胞膜、細胞質(zhì)和細胞核三部分組成。,,1．細胞膜:可興奮膜,電壓門控 離子通道 受體蛋白 化

22、學門控,,大小不一， 形態(tài)多樣； 核大、圓、色淺、核仁明顯；胞質(zhì)（核周質(zhì)）嗜堿性。,2．細胞核：,光鏡下，神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)有兩種特征性結(jié)構(gòu)：Nissl體和神經(jīng)原纖維。電鏡下可觀察到核周質(zhì)中含大量的細胞器，如核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、Golgi復(fù)合體、線粒體及內(nèi)涵物等。,3．細胞質(zhì)：尼氏體和神經(jīng)原纖維,（二）樹突：樹突棘、棘器,樹突棘的數(shù)量及分布因神經(jīng)元的不同而異，Golgi 1型神經(jīng)元的樹突棘最多，如大腦皮質(zhì)的錐體細胞約有數(shù)千個至數(shù)萬個樹突棘，小腦

23、的Purkinje細胞樹突棘可多達十余萬個。SER伸入樹突棘， 在棘內(nèi)形成2－3層的板層，其間有少量致密物質(zhì)，稱棘器（spine apparatus）樹突棘具有可塑性。,（三）軸突（axon）,軸膜軸質(zhì) 傳遞神經(jīng)沖動軸突運輸： 慢速軸突運輸 快速軸突運輸： 順向軸突運輸 逆向軸突運輸,,二 神經(jīng)膠質(zhì)細胞,4、室管膜細胞 (ependymal cell),3、小膠

24、質(zhì)細胞 (microglia),2、少突膠質(zhì)細胞 (oligodendrocyte),1、星形膠質(zhì)細胞 (astrocyte),(一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細胞,神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能： 1. 營養(yǎng)神經(jīng)元 2.支持和絕緣 3. 修復(fù)和再生 4. 和記憶有關(guān) 高考，半天下來腦袋發(fā)緊，不聽使喚，不是腦神經(jīng)細胞累了，細胞是不會累的，至少沒那么容易累，心臟細胞一天干滿二十四小時，一干幾

25、十年，從不叫累，那是因為給心臟輸送營養(yǎng)的冠狀動脈又粗又多。腦神經(jīng)細胞也是細胞，按理不應(yīng)工作幾小時就累，累是因為營養(yǎng)跟不上。任何器官和肌肉，累主要是營養(yǎng)跟不上造成的，包括心臟。長跑心臟累，也是因為心臟工作強度加大之后，營養(yǎng)跟不上。一旦營養(yǎng)跟不上，尤其是氧氣跟不上，就會造成細胞的損傷和死亡，人就會感到累和難受。,神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter) 由突觸前N元合成并…釋放,經(jīng)…, 特異性作用于…受體,引致信息

26、從…傳遞到…的化學物質(zhì)。★神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator) 由N元產(chǎn)生,作用于特定受體,調(diào)節(jié)信息傳遞效率,增強或削弱遞質(zhì)效應(yīng)的化學物質(zhì)。,神經(jīng)遞質(zhì)的代謝⑴合成：多在胞漿中合成；⑵貯存：被攝取入突觸小泡內(nèi)貯存；⑶釋放：以出胞(胞裂外排)方式釋放；⑷被消除而失活; ①ACh：被突觸間隙中的膽堿酯酶水解； ②單胺類(含NA):主要被末梢重攝取; ③肽類遞質(zhì)：被酶促降解。,突觸前神

27、經(jīng)末梢軸漿內(nèi)突觸小泡循環(huán),,主要的遞質(zhì)、受體系統(tǒng)1.膽堿類：乙酰膽堿(ACh)；2.胺類：NA(NE)、Adr(E)、DA、5-羥色胺(5-HT)、組胺；3.氨基酸類：谷?、門冬~、GABA、甘? ；4.肽類：生長抑素、血管活性腸肽、內(nèi)啡肽、腦-腸肽、下丘腦調(diào)節(jié)肽等；5.嘌呤類：ATP、腺苷；6.氣體：NO、CO；7.脂類：前列腺素類。,突觸（synapse）,源于希臘文“synapsis” 紐扣，1897年，英國謝靈頓認

28、為突觸就是神經(jīng)元相連接的部位。西班牙的卡哈爾：軸突和其他神經(jīng)元的分支建立的結(jié)構(gòu)聯(lián)系，形態(tài)學。神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)學說（Golgi）和神經(jīng)元理論對立（cajal）。1953年，電子顯微鏡的應(yīng)用，突觸的研究真正的確立，突觸學（synaptology）。,,突觸的概念：狹義：神經(jīng)元之間機能上密切聯(lián)系，結(jié)構(gòu)上特殊分化的部位；廣義：還包括神經(jīng)細胞和效應(yīng)細胞之間，神經(jīng)細胞和感覺細胞之間的連接機構(gòu)。,突觸的類別,,,,,,,突觸傳遞神經(jīng)沖動的不同方

29、式,電突觸,化學突觸,前后成分不同,軸-樹式,軸-體式,連接方式,胞體周圍突觸,樹突旁突觸,突觸界面形態(tài),I型,II型,機能,,,興奮性,抑制性,突觸小泡類型,Ｓ型,Ｆ型,突觸的簡單結(jié)構(gòu),突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜,1．單向傳布：從突觸前膜到突觸后膜。但最近研究提出也有雙向性（如NO等）。 2．突觸延擱：所需時間為0.3~0.5ms，主要是經(jīng)過環(huán)節(jié)多。 3．總和：時間性總和和空間性總和。,突觸傳遞的特征,4．興奮節(jié)

30、律的改變：反射活動中，傳入神經(jīng)與傳出神經(jīng)的沖動頻率不同，因中樞可改變興奮的節(jié)律。 5 ．對內(nèi)環(huán)境變化敏感和易疲勞：突觸部位易受內(nèi)環(huán)境理化因素變化的影響，也是反射弧中最易發(fā)生疲勞的環(huán)節(jié)。 6．后發(fā)放：刺激停止，傳出神經(jīng)仍然發(fā)放沖動，主要原因為神經(jīng)元之間的環(huán)狀聯(lián)系以及中間神經(jīng)元的作用。,突觸傳遞的特征,1．定義：指突觸傳遞的功能可發(fā)生較長時程的增強或減弱。 2．強直后增強 在突觸前末梢受到一短串

31、強直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位增強，其持續(xù)時間可延長60s。 3．產(chǎn)生機制 強直性刺激，突觸前神經(jīng)元內(nèi)Ca2+積累，胞內(nèi)Ca2+的結(jié)合位點全占據(jù)，突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，突觸后電位增強。,突觸的可塑性,習慣化： 較溫和刺激反復(fù)作用，使突觸減小對刺激的反應(yīng)能力，其時程短。 原因：前膜遞質(zhì)釋放↓，而遞質(zhì)釋放↓是由于Ca2+通道失活，胞內(nèi)Ca2+↓。,習慣化與敏感化,敏感化：

32、 *表現(xiàn)：為突觸對刺激的反應(yīng)性↑，傳遞效能↑。 *原因：前膜遞質(zhì)釋放↑，而遞質(zhì)釋放↑是由于AC激活，使cAMP↑↑，故敏感化可能是突觸前易化。 海馬區(qū)域存在長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）現(xiàn)象，與突觸的可塑性有關(guān)。,習慣化與敏感化,,1．不存在突觸前膜與后膜的特化結(jié)構(gòu)； 2．不存在一對一的支配關(guān)系； 3．曲張體與效應(yīng)器間距離大于20nm，可達幾十微米

33、；遞質(zhì)擴散距離較遠，傳遞所需時間可在于1s； 4．釋放的遞質(zhì)能否產(chǎn)生效應(yīng)，取決于效應(yīng)器上有無相應(yīng)的受體。,(一) 非突觸性化學傳遞特點（與突觸性化學傳遞相比較),興奮傳遞的其他方式,1．性質(zhì)： 不屬于化學性傳遞，而是一種電傳遞； 2、結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：縫隙連接； 3．特點： a．兩神經(jīng)元之間的間隙僅為2-3nm； b．不存在突觸小泡，兩膜間靠水相通道蛋白聯(lián)系

34、； c．傳遞為雙向性； d．電阻低，傳遞速度快，無潛伏期； e．電突觸傳遞的功能促進不同神經(jīng)元產(chǎn)生同步性放電。,,,電突觸傳遞,第三章 學習與記憶的實驗方法,第一節(jié) 傳統(tǒng)的實驗方法,1、記憶廣度實驗：賈柯布茲，1887，檢測呈現(xiàn)材料后一次所能記住最大量的方法。 972 6411406 273039418 85943067285 7062943516927 1

35、53879658391204 29081357764580129 0428651292164089573 479038621545382170369 39428107536870932614280 541962836702,2、巴特萊特和再生實驗：精心組織，簡單化 ，命名 ，細節(jié)的保存 。,,,,,趨勢：（1）精心組織。有兩種常用方式，一種是某些相對無關(guān)的材料自然而然地添加到了新圖形中，成為新圖形的一些特征。另一種方式是某些細

36、節(jié)被簡單地夸張了。（2）簡單化。對于奇特、不熟悉而不易形容的特征，人們總會有極大的傾向?qū)⑺慕M織成為可認知的形式。一旦形成這樣的形式，特征便會被簡單化為習慣的普通形式。（3）命名。意指言語符號能影響圖形的再生。實驗中，一名被試是這樣描述他對“人臉”的記憶過程的：我在整個過程中都在想象，并對一些部分進行命名，我對自己說：上面有點像眼睛與眉毛，下面是張開的血盆大嘴，還有兩顆牙，該被試根據(jù)這些描述再生出了圖畫，但與原圖形存在著很大差別。（4

37、）細節(jié)的保存。指當一些細節(jié)從整體圖像中分離出來，以一種符號的形式（如修飾品）存在時，往往就能保持不變,3、巴甫洛夫的條件反射實驗 方法:給予食物時同時給予中性刺激，一段時間后，不給狗食物，只是給予中性刺激，狗也能分泌唾液。 強化、弱化，消褪。 他的科學貢獻大致分為三個時期，屬于三個領(lǐng)域，即心臟生理、消化生理和高級神經(jīng)活動生理。他提出了兩個信號系統(tǒng)學說。他的高級神經(jīng)活動學說對于醫(yī)學、心理學以至于哲學等方面都有影響。

38、,4、苛勒（1887-1967）的頓悟?qū)W習 主要是強調(diào)了觀察、思考、理解等認識過程在學習中的重要作用，確認了學習者在學習過程中的目的性，以及學習的主觀能動性。 方法:黑猩猩與香蕉實驗,動物種類繁多，從低等無脊椎動物到靈長類動物。1、扁形動物渦蟲的有趣實驗：再生能力強，燈光和電刺激結(jié)合的條件反射。遺傳物質(zhì)是核糖核酸。,第二節(jié) 動物模型及其研究方法,,2、環(huán)節(jié)動物蚯蚓： T迷宮，一端是電極，一端是潮濕黑暗的環(huán)境，多次

39、訓(xùn)練后能找到正確的方向。,,3、軟體動物海兔（Aplysia）： 神經(jīng)節(jié)，神經(jīng)系統(tǒng)細胞數(shù)目少，胞體大。動機行為，節(jié)律行為，學習記憶的明星動物?？驳聽?，水流噴射和機械探針?？柹?qū)Ｍ米詣颖Ｗo腮反射過程的研究，揭示了記憶機制的初步奧秘，因而獲得2000年度諾貝爾生理醫(yī)學獎。該研究認為：短期記憶是神經(jīng)遞質(zhì)變化造成的，而長期記憶則是新蛋白質(zhì)合成的結(jié)果。并發(fā)現(xiàn)，長期記憶伴有突觸重構(gòu)，即認為突觸的可塑性是長期記憶形成的生理學基礎(chǔ)。,,

40、其他的軟體動物 章魚、烏賊、蝸牛、鼻涕蟲、海牛和海洋無殼側(cè)鰓動物。研究聯(lián)合條件反射和回避性條件反射,4、果蠅的學習行為：基因與腦的學習行為最好的材料，7名科學家的諾貝爾獎 。遺傳學背景較為清晰Dnc，其特點是有一定的學習能力,但記憶消退非?？?；dco 已證實是與嗅覺學習記憶缺陷有關(guān)的果蠅單基因突變體利用閉環(huán)飛行模擬系統(tǒng),從發(fā)育的角度研究了cAMP 水平與果蠅視覺學習記憶能力的關(guān)系。 2006年2月2日

41、，Nature上發(fā)表了中國科學家的研究論文，這一最新發(fā)現(xiàn)表明：果蠅的視覺記憶功能需要腦中特定的神經(jīng)元形成回路來完成。,,5、金魚的防御條件反射 記憶與蛋白質(zhì)的關(guān)系，來源方便，訓(xùn)練和顱內(nèi)注射藥物簡易。2003年，普利茅斯大學心理學院進行了一個關(guān)于金魚記憶時間的實驗，結(jié)果證明金魚的記憶時間至少有3個月，并且能夠區(qū)分不同物體的形狀、顏色和聲音。,,6、雛雞的一次性味覺厭惡回避反應(yīng)實驗 實驗簡單快速，重復(fù)性好，容易操作，價錢便

42、宜，易飼養(yǎng)。方法：箱子，帶棒的金屬珠（藍，清水；紅，苦味劑），預(yù)訓(xùn)練，訓(xùn)練和測試階段。紅色，退縮，驚叫，閉眼；藍色繼續(xù)啄食反應(yīng)。,,,7、哺乳動物嚙齒類（大鼠，小鼠，兔子） 繁殖快，數(shù)量大，與人類基因近似，應(yīng)用最廣。 行為學：空間學習記憶的測定， 如Morris水迷宮、通道式水迷宮、八臂迷宮等；主動回避條件反射法，如穿梭箱、壓桿避電擊反應(yīng)等；及被動回避條件反射法， 如跳臺及避暗反應(yīng)等。前兩類敏感度較高，而后一類方法

43、均觀察動物經(jīng)一次性訓(xùn)練24 h后的記憶的鞏固和再現(xiàn)情況，常常作為藥物篩選， 應(yīng)用較為廣范，但方法的敏感度低，需要動物數(shù)量大。,不同形式的迷宮,The T-maze,The Y-maze,The radial arm maze,The Morris water maze,,8、靈長類動物的應(yīng)用 最理想，取材難。杰克遜以猴為對象，延緩反應(yīng)作業(yè)和延緩交替作業(yè)。前額葉和記憶的關(guān)系。方法：食物，兩個容器，幾秒或幾分鐘延緩期，正確獲得

44、食物。另一種，前一次取右邊的，下一次取左邊的。,,9、記憶障礙的動物模型。 有效的研究記憶障礙和結(jié)構(gòu)的關(guān)系，分子物質(zhì)與記憶的關(guān)系。方法：局部腦損傷（機械切除，吸出，電解，化學損傷）、腦缺血/腦栓塞技術(shù)（結(jié)扎，定向光化學誘導(dǎo)法），工具藥（乙酰膽堿抑制劑），轉(zhuǎn)基因或基因敲除動物。,第三節(jié) 其他研究方法和無創(chuàng)研究,一、神經(jīng)解剖學1. 單個細胞：原代培養(yǎng)，Golgi法 ，胞內(nèi)示蹤技術(shù)，靶細胞電位記錄；2. 神經(jīng)元群：尼氏染色法

45、，免疫細胞/組織化學,免疫熒光；3. 連接：銀染，免疫組化，順行和逆行示蹤劑；,,,4，微環(huán)路，腦切片。5，功能網(wǎng)，14C-2-脫氧核糖核酸放射自顯影法 ，原位雜交檢測即早基因。6，神經(jīng)遞質(zhì)測定技術(shù)。二、現(xiàn)代顯微技術(shù) 1，激光掃描共焦顯微鏡 2，雙光子激光掃描顯微鏡 3，電鏡 4，放射自顯影技術(shù),三、電生理技術(shù)1.單細胞電生理紀錄2.相關(guān)事件電位(ERP)腦片鉗和整體電生理記錄3.腦電圖/腦磁圖,,膜片

46、鉗,腦片鉗,四、最新技術(shù)1.正電子發(fā)射層析攝影術(shù)(PET)：可測定區(qū)域性腦代謝率、腦血流和葡萄糖吸收率，Navon與整體優(yōu)先性。小“H”和“S”組成的大“H”、“S”圖案。 2.功能性核磁（fMRI）：不同感覺和動作（比如：視覺、聲音或者手指的移動）會激活大腦的哪一部分的技術(shù) 3.近紅外光譜技術(shù)(NIRS) ：利用與氧代謝密切相關(guān)的生物組織中的生色團 （血紅蛋白）血氧濃度及局部血容量的變化,,第四章 學習記憶的機制,簡單學習記憶的

47、細胞生物學機制，主要通過神經(jīng)傳導(dǎo)和傳遞完成。習慣化、敏感化和經(jīng)典的條件反射是其主要形式。復(fù)雜記憶的細胞機制，海馬的長時程增強效應(yīng)和突觸的可塑性。,高級神經(jīng)活動學說：分析器學說、兩種信號系統(tǒng)學說、神經(jīng)型學說和睡眠學說。,簡單記憶的回路,坎德爾，海兔的鰓縮回反射。習慣化：不對無關(guān)刺激進行關(guān)注或做出反應(yīng)。,簡單記憶的回路,感覺神經(jīng)元,,,,,未經(jīng)訓(xùn)練的,呼吸管,無縮回反應(yīng),縮回反應(yīng),鰓,運動神經(jīng)元,習慣化的,興奮性的,抑制性的,,,,,,

48、,,,,,,,,,,,中間神經(jīng)元,,,,,,,,鰓,鰓,,,,,習慣化學習的理想神經(jīng)回路示意圖,感覺神經(jīng)元,運動神經(jīng)元,敏感化：施加先前刺激導(dǎo)致對以后刺激的反應(yīng)強度增大的現(xiàn)象。由于增加了呼吸管感覺N釋放到受體上的突觸小泡的數(shù)量，導(dǎo)致運動N的反應(yīng)大幅度增強。,感覺神經(jīng)元,,,,未經(jīng)訓(xùn)練的,呼吸管,強烈縮回反應(yīng),縮回反應(yīng),鰓,運動神經(jīng)元,敏感化的,,,,,,,,,,,,調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元,,,,,,,,鰓,鰓,,敏感化學習的理想神經(jīng)回路示意圖,

49、,,,,,,,,,尾部,,感覺神經(jīng)元,運動神經(jīng)元,經(jīng)典的條件反射：將一種通常不引起生理反應(yīng)的刺激呈現(xiàn)在另一種會誘發(fā)生理反應(yīng)的刺激之前，多次配對呈現(xiàn)，第一個刺激就獲得了能夠誘發(fā)生理反應(yīng)的特性。,感覺神經(jīng)元,,,,未經(jīng)訓(xùn)練的,呼吸管,強烈縮回反應(yīng),縮回反應(yīng),鰓,運動神經(jīng)元,CS+,,,,,,,,,,,,調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元,,,,,,,,鰓,鰓,,,,,,,,,,,尾部,,感覺神經(jīng)元,運動神經(jīng)元,,,,套膜,,,,,,CS-,US,CS+,CS-

50、,縮回反應(yīng),,,,,,,,鰓,簡單的反射弧,經(jīng)典條件反射的不足：Tolman的迷宮學習。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,區(qū)組B,路徑3,,區(qū)組A,路徑1,路徑2,門,E,D,C,食物,起點,阿諾欣的技能系統(tǒng)理論：,輸入的綜合,,做出決定,,形成行為結(jié)果受體結(jié)構(gòu),,輸出綜合,,各種行為活動,,行為活動的校正,,適應(yīng)環(huán)境,巴甫洛夫的學說發(fā)展,復(fù)雜記憶的回路,突觸可塑性學說：突觸的結(jié)構(gòu)在長時程記憶過程中有所改變，即腦中記憶的鞏固

51、是由于突觸本身的物理化學變化引起的，而非依靠神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)活動來實現(xiàn)的。同時還認為，長時記憶過程中突觸后神經(jīng)元的興奮性也可能發(fā)生持久性變化。,突觸可塑性學說,近來根據(jù)對突觸的研究提出突觸的可塑性變化是學習和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。突觸的可塑性變化包括突觸結(jié)構(gòu)可塑性和傳遞可塑性。。 目前認為短時性記憶和長時性記憶的神經(jīng)機制不同。,短時性記憶可能與神經(jīng)元生理活動、神經(jīng)元之間的環(huán)路聯(lián)系、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞有關(guān)。 長時性記憶可

52、能與新的突觸關(guān)系建立有關(guān)，并有賴于腦內(nèi)RNA和新蛋白質(zhì)的合成。,記憶的形式與過程,刺激,持續(xù)時間：∧1秒感覺性記憶,持續(xù)時間：數(shù)秒第一級記憶,持續(xù)時間：數(shù)分至數(shù)年第二級記憶,持續(xù)時間：永久（？）第三級記憶,,,,,,,,運用,,“信息流”的中斷 （由于順行性遺忘）,,,,,遺 忘（消退和熄滅）,遺 忘（新信息的代替）,（前活動性和后活動性干擾）,可能不遺忘,長時性記憶,短時性記憶,遺 忘,

53、突觸結(jié)構(gòu)的可塑性,卡哈爾提出：學習可能與神經(jīng)元之間新突觸的形成有關(guān)。Tanzi認為：突觸部位的經(jīng)常使用類似于肌肉鍛煉那樣可能引起生長作用，從而是連接部位得到加強。Hebb：學習或經(jīng)驗可以再現(xiàn)于新形成的或改變了的神經(jīng)結(jié)構(gòu)之中。Palay：神經(jīng)元的突起可能經(jīng)常改變位置，沒有理由相信突觸間隙保持恒定不變，當釋放神經(jīng)遞質(zhì)或者傳遞沖動時其形態(tài)大小均可改變,1971年，Giacobini提出突觸可塑性學說，認為突觸不是靜止的、固定的結(jié)構(gòu)，甚至

54、在發(fā)育成熟的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，突觸都能發(fā)生適應(yīng)性變化?，F(xiàn)代研究認為，突觸更新或重排、神經(jīng)再生 等研究。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)可塑性,過去認為神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)在發(fā)育成熟后固定不變?，F(xiàn)在認為神經(jīng)系統(tǒng)不再產(chǎn)生新神經(jīng)元，胞體保持相對穩(wěn)定，但現(xiàn)存神經(jīng)元卻具有產(chǎn)生新的突起和形成新的突觸的能力，同時神經(jīng)元的突起和突觸的超微結(jié)構(gòu)一直處于可修飾的狀態(tài)。關(guān)鍵期：各種動物神經(jīng)發(fā)育和可塑性的關(guān)鍵期出現(xiàn)遲早不同，持續(xù)時間長短不同。,倘若把一個人的眼睛長期蒙起來, 

55、;會產(chǎn)生什么后果呢? 動物做實驗。     幼小動物實驗鴿子、貓、金魚和兔子等實驗；  瑞森 (Riesen) 的猩猩實驗； 英國神經(jīng)生理學家布萊克莫爾 (Blackmore) 等人, 于 1970 年做了這樣一個實驗: 他們把小貓養(yǎng)在一個圓柱形容器里, 容器的壁

56、完全是由豎的條紋構(gòu)成的, 結(jié)果出現(xiàn)了一種奇怪的現(xiàn)象, 當把一根棍豎起來給它們看時, 它們能象正常動物那樣進行反應(yīng), 表現(xiàn)出有 "興趣", 可是當同一根棍橫著給它們看時, 它們卻若無其事。后來對這些動物的大腦進一步研究表明, 這些動物的大腦皮層中, 對橫向刺激起反應(yīng)的細胞大為減少, 這種結(jié)果顯然是由于在動物早年的生活中,

57、 缺乏刺激所造成的。這些實驗告訴我們, 視覺器官如果不讓它執(zhí)行看東西的功能, 它就要退化,最后失去其應(yīng)有的作用。,1971 年希爾斯 (Hirsch) 和斯派恩里報告了一項驚人的發(fā)現(xiàn),視覺經(jīng)驗可以改變貓腦中神經(jīng)細胞對刺激的接受情況。希爾斯和斯派恩里把剛出生的貓放在黑暗環(huán)境里, 過了三個星期以后, 再給它戴上一付特制的眼鏡, 這種眼鏡可以給每只眼鏡提

58、供不同的視覺, 一只眼所看到的只是三條橫著的棒, 另一只眼所看到的只是三個豎著的棒, 小貓只是花一部分時間戴這種眼鏡, 大部分時間是呆在黑暗的環(huán)境里。這種實驗持續(xù) 10―12周之后, 再用計算機對貓的視覺神經(jīng)細胞的活動情況進行檢查。      研究者們讓小貓看一個白屏幕, 屏幕上有一個小黑點, 這個黑點被位

59、于幕后的計算機操縱著, 他可以在屏幕上作縱向或橫向移動, 這種移動是不連續(xù)的、跳動的,在每一縱列和每一橫行可分別停留 50 次, 也就是說整個屏幕可分布 2500 個點子。然后將視網(wǎng)膜上的感受野, 用計算機顯示在示波器的屏幕上, 視網(wǎng)膜上每一個受刺激的部位,在示波器屏幕的相應(yīng)部位都有一個代表點, 當視網(wǎng)膜上的某一個點受到刺激時,計算機就把

60、受到刺激而產(chǎn)生的動作電位記錄下來, 當它的數(shù)值超過額定限度時, 就在示波器屏幕的相應(yīng)部位顯示出一個點。,中樞系統(tǒng)可塑性的部位,中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)的可塑性表現(xiàn)在很多方面，包括胚胎發(fā)育階段，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成的諸多變化，后天發(fā)育過程中功能依賴性神經(jīng)環(huán)路的突觸形成，神經(jīng)損傷和再生以及腦老化過程中神經(jīng)元與突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)的代償性改變。不同階段，不同神經(jīng)環(huán)路，不同部位，不同的神經(jīng)元乃至不同的結(jié)構(gòu)參數(shù)都有不同的敏感性。,LTP與突觸可塑性,1．

61、定義：指突觸傳遞的功能可發(fā)生較長時程的增強或減弱。 2．強直后增強 在突觸前末梢受到一短串強直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位增強，其持續(xù)時間可延長60s。 3．長時程增強當給予歷時數(shù)分鐘的一串強刺激之后，原來僅能引起弱突觸電位的刺激，現(xiàn)在就可能引起較前大得多的反應(yīng)了，其時間可持續(xù)數(shù)十分鐘。因為反應(yīng)增強了，而且時間又長，所以稱為長時程增強現(xiàn)象。,LTP（long-term Potentiation）,LOMO發(fā)現(xiàn)LT

62、P現(xiàn)象，1989年Richard Morris確定了LTP的五種性質(zhì)。LTP是海馬首要的生理特征，而海馬是和記憶廣泛相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)。LTP的進程很快，尤其是在接受了一個適當強度刺激之后的一分鐘內(nèi)。LTP持續(xù)時間很長。只有那些在施加刺激時被激活的突觸才會發(fā)生增強，與激活的突觸相鄰的突觸并沒有發(fā)生變化，即使這些突觸位于同一神經(jīng)元上。在強直性痙攣過程中同時輸入多種刺激信息的時候，LTP的強度最強。即LTP能夠整合或聯(lián)結(jié)具有明顯行為意義

63、的時間段里的各種刺激模式。,,,,產(chǎn)生海馬LTP的細胞基礎(chǔ),需要突觸的兩種功能：突觸前輸入的激活和突觸后細胞的去極化。,長時程增強與突觸可塑性,一、與長時程增強（LTP）相關(guān)的突觸形態(tài)可塑性 結(jié)構(gòu)決定功能。在突觸的傳遞過程中，目前認為突觸傳遞效能的長時程增強現(xiàn)象或突觸傳遞效能的長時間易化作用，已被公認是記憶的突觸可塑性模式，或者是從突觸水平上研究記憶。具體就是探討LTP的誘導(dǎo)和維持。,1、LTP形成后突觸數(shù)目 Le

64、e等發(fā)現(xiàn)，對海馬，施加3串100Hz高頻刺激，樹突干突觸增多。生成增多還是其他形態(tài)突觸變構(gòu)形成？Desmond回答了這個問題，發(fā)現(xiàn)LTP形成后，核糖體數(shù)目下降。 Geinisman發(fā)現(xiàn)穿孔性突觸和功能關(guān)系：記憶力下降的大鼠，穿孔性突觸減少。 胡學軍等對習得性LTP研究發(fā)現(xiàn)，凹型突觸和穿孔性突觸明顯增加；Schuster，帶小棘的軸-棘突觸數(shù)目增加，8和48h尤為明顯。,,電鏡照片示LTP形成后3 h突觸形態(tài)變化,2、

65、LTP形成后突觸界面曲率變化 突觸連接面分為平直型、彎曲型和不規(guī)則型三類。在彎曲型突觸中，又有凸型突觸和凹型突觸。 韓太真等人發(fā)現(xiàn)LTP以后，腦片局部界面率凹型突觸增多，體積大，位置廣。前膜厚膜接觸面增大，釋放更多的神經(jīng)遞質(zhì)，突觸的傳遞效應(yīng)增強。這可能是LTP維持的基礎(chǔ) 1996年，Weeks等發(fā)現(xiàn)，強直刺激后24小時觀察，發(fā)現(xiàn)凹型和不規(guī)則型突觸數(shù)目增多。

66、 凹型突觸代表了突觸活動的增強，是LTP維持的基礎(chǔ)。,3、LTP形成后樹突棘的變化 樹突棘主要功能是接受信息和提供突觸連接。實驗表明，生活環(huán)境，生態(tài)遷移、學習訓(xùn)練記憶外界刺激都能引起樹突棘形態(tài)和數(shù)量的變化。 1977年，F(xiàn)ifkova等用電鏡發(fā)現(xiàn)強直后小鼠海馬結(jié)構(gòu)傳入終末部位樹突棘數(shù)量增加，體積增大。4min、30min和6h和23h，樹突棘體積增大的比值為15，30，35，23 %，認為神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的作用。

67、 1981年，觀察到LTP伴有棘頭和棘徑寬度的增加和棘徑長度的減少。 Perkel提出樹突棘莖長度縮短，易化了LTP； Anderson發(fā)現(xiàn)LTP后，總的樹突棘數(shù)目增加。,具體原因兩個觀點：大多認為谷氨酸作用，calpain激活，樹突棘結(jié)構(gòu)蛋白水解，樹突棘形態(tài)改變；還有人認為棘漿中豐富的肌動蛋白，受鈣離子調(diào)控，集合狀態(tài)改變，改變了樹突棘的形態(tài)結(jié)構(gòu)。,4、LTP形成后突觸后致密物（PSD）的變化 突觸后致密物有

68、30多種與突觸傳遞功能密切的蛋白質(zhì)。Pavolenko等在海馬發(fā)現(xiàn)LTP后，PSD厚度增加，推測PSD的增厚可能是突觸功能增強的物質(zhì)基礎(chǔ)。還發(fā)現(xiàn)PSD的長度和面積均隨LTP形成增加。Geinisman等發(fā)現(xiàn)，LTP后，在中分子層，帶有分裂PSD的軸-棘突觸增加，一直持續(xù)到老齡動物。并提出：PSD的形狀發(fā)生了動態(tài)的變化，即由非穿孔的PSD轉(zhuǎn)變?yōu)橛锌椎鸟R蹄形的PSD，最后變?yōu)榉至训腜SD，證實了PSD是LTP發(fā)生過程中結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之一的理論

69、。,5、LTP與突觸前結(jié)構(gòu)的變化 LTP的形成和維持需要突觸前和突觸后兩種成分參與。Filfova發(fā)現(xiàn)突觸前軸突內(nèi)的小泡密度在LTP后10-60min內(nèi)減小。認為有遞質(zhì)釋放。1990年，Charles發(fā)現(xiàn)隨著LTP形成，鈣離子下降，總小泡數(shù)量增加。證實LTP形成后遞質(zhì)釋放增加。1995年，Malgaroli發(fā)現(xiàn)突觸小泡在谷氨酸誘導(dǎo)的LTP發(fā)生后明顯增加，再次證明LTP形成后遞質(zhì)釋放增加。,6、LTP與突觸前結(jié)構(gòu)的變化