缺血后肝損傷標書

1、一研究意義及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀一研究意義及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀缺血一再灌注(ischemiareperfusion，IR)常見于外科手術(shù)中的器官血流阻斷、器官移植、休克復蘇等過程。目前，臨床上針對I—R損傷的防治策略的研究除了藥物保護和基因治療外，對機械性或應激性干預尤為關(guān)注，如缺血預處理(ischemicpreconditioning，IpreC)、控制性再灌注以及新近提出的缺血后處理(ischemicpostconditioning，lpos

2、t)[12]。Iprec是目前研究的最為廣泛的保護性策略，應用IpreC需要確定器官何時將發(fā)生缺血，這在臨床多數(shù)情況下常常難以預測，并且給尚未缺血的器官采用短暫的缺血處理，常使人在心理上難以接受。IpostC與IpreC不同，IpostC在缺血器官的再灌注起始應用，大多能被人接受，并且其操作的簡易性使臨床醫(yī)生易于掌握和實施，尤其在條件一般的廣大的中小醫(yī)療單位中易于推廣。IpostC作為一種新的抗IR損傷策略，愈來愈受到廣泛的關(guān)注?，F(xiàn)有I

3、postC研究主要集中在心臟方面，其減輕心肌IR損傷的機制是多方面的。由于Ipostc在再灌注一開始實施，其對IR器官的保護作用機制存在兩個方面，一是可能削弱了已經(jīng)發(fā)生的或即將發(fā)生的損傷機制，再則可能引發(fā)了機體的內(nèi)源性保護機制。與Ipostc減少ROS的生成、減輕線粒體鈣超載和抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpe，MPTP)開放、激活促生存激酶PI3KAkt和MEKl2ERK

4、l／2信號途徑。促生存激酶PI3KAkt和ERK1／2通路在心臟IR時被激活，并通過各種抗凋亡機制減少再灌注誘導的心肌細胞死亡。Iprec和再灌注起始應用許多生長因子和藥物如腺苷受體促進劑、緩激肽、胰島素、嗎啡等均可募集和上調(diào)PI3KAkt和／或ERKl2通路〔再灌注損傷補救激酶(ReperfusionInjurySalvageKinase，RISK)〕信號通路而對IR心臟發(fā)揮抗損傷作用。研究表明Ipostc能夠上調(diào)RISK通路發(fā)揮主動

5、性保護效應[1220222528]。激活后的RISK通路可使caspases3和caspases9失話并抑制細胞凋亡，從而啟動心臟保護機制[33]。鈣蛋白酶(calpain)是一種需要Ca2激活的胞質(zhì)蛋白酶，可作用于許多底物，包括多種細胞骨架蛋白、膜受體以及參與信號轉(zhuǎn)導和代謝的酶[69]。在生理條件下，活化的calpain通過對底物有限的水解作用(而非完全的破壞)，參與許膜通透性和膜電位的變化，闡明IpostC的抗肝IR損傷作用及其分子

6、機制。特色與創(chuàng)新之處特色與創(chuàng)新之處到目前為止，對肝臟缺血后處理研究的文獻報道甚少，后處理方案不一致，尤其是缺血后處理對IR肝的抗損傷作用機制的研究在國內(nèi)外尚屬空白(參見附表)。本課題首次從整體、組織和分子水平上，從細胞死亡和增殖的角度入手，全面地研究缺血后處理對IR大鼠肝的抗損傷作用及其分子機制，為抗肝IR損傷的基礎(chǔ)研究奠定一定的理論和實驗依據(jù)，為臨床外科防治肝IR損傷提供新策略?！緟⒖嘉墨I】1SelznerN，RudigerH，Gra

7、fR，eta1ProtectivestrategiesagainstischemicinjuryoftheliverGastroenterology2003；125(3)：917—362MurryCE，JernningsRB，ReimerKAPreconditioningwithischemia：adelayoflethalcellinjuryinischemicmyocardiumCirculation1986；74：1124—113

8、6，3Zha0ZQCveraJS，HalkosME，eta1Inhibitionofmyocardialinjurybyischemicpostconditioningduringreperfusion：comparisonwithischemicpreconditioningAmJPhysiolHeartCircPhysiol2003；285(2)：H579884陶凌、李源、高峰、王躍民、龔衛(wèi)琴缺血后處理對急性心肌缺血再灌注兔心臟的保

9、護作用，第四軍醫(yī)大學學報，2000，21(6)：s116—85RitterT，KupiecWeglinskiJWGenetherapyfthepreventionofischemia／reperfusioninjuryingantransplantationCurrGeneTher2005；5(1)：10196LeeHTMechanismsofischemicpreconditioningclinicalimplicationsfmul

10、tiganischemic—reperfusioninjuryJCardiothacVaseAnesth1999；13(1)：78917SunHY，WangNP，KerendiF，eta1HypoxicpostconditioningreducescardiomyocytelossbyinhibitingROSgenerationintracellularCa2overload.AmJPhysiolHeartCircPhysiol200

11、5；288(4)：H190088HalkosME，KerendiF，CveraJS，eta1MyocardialprotectionwithD0stconditioningisnotenhancedbyischemicpreconditioningArmThacSurg2004；78(3)：9619：discussion9699KinHZhaoZQ，SunHY，etalPostconditioningattenuatesmyocardi

12、alischemiareperfusioninjurybyinhibitingeventsintheearlyminutesofreperfusionCardiovRes2004；62(1)：748510D0senhoVENagibinVS，TumanovskayaLV，eta1Proteasomeinhibitseliminateprotectiveeffectofpostconditioninginculturedneonatalc