超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用

1、超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用隨著膜分離技術(shù)的迅速發(fā)展，在制藥工業(yè)中應(yīng)用超濾膜分離工藝除去（或降低）注射用藥物（藥液）中熱原含量，使之符合藥典規(guī)定，正在日益廣泛的應(yīng)用。例如日本、美國(guó)藥典允許大輸液除熱原采用反滲透和超濾單元。而國(guó)內(nèi)也正在探索和尋求用國(guó)產(chǎn)超濾設(shè)備去除熱原的方法和工藝。本公司有多種材質(zhì)和規(guī)格的超濾膜以及中空式和卷式超濾系列設(shè)備，已在許多領(lǐng)域應(yīng)用，為了在制藥工業(yè)除熱原項(xiàng)目的推廣使用，筆者在有關(guān)

2、文獻(xiàn)的調(diào)研基礎(chǔ)上進(jìn)行了應(yīng)用試驗(yàn)工作，并取得成功，從而促進(jìn)超濾法除藥液中熱原這一工藝得到應(yīng)用開發(fā)。1熱原11熱原的本質(zhì)M.Thmas等[1]指出，熱原（Pyrogen）又稱內(nèi)毒素（Endotoxin）產(chǎn)生于革藍(lán)氏陰性（Gramnagative）細(xì)菌的細(xì)胞外璧，亦即細(xì)菌尸體的碎片。它是一種脂多糖物質(zhì)（Lipopolysacide），簡(jiǎn)稱LPS，其相對(duì)分子質(zhì)量從幾千到幾十萬(wàn)不等，根據(jù)產(chǎn)生它的細(xì)菌種類而定。在水溶液中，其相對(duì)分子質(zhì)量可為幾十萬(wàn)到

3、幾百萬(wàn)不等。最近已揭示了類脂A（Lipid）也是熱原物質(zhì)，構(gòu)成為危害人體的內(nèi)毒素，相對(duì)分子質(zhì)量大約為2000。發(fā)熱性物質(zhì)即熱原有兩類：一類是低相對(duì)分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)（Pyretice），另一類是高相對(duì)分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)（Pyrogen），它們統(tǒng)稱為內(nèi)毒素。一般認(rèn)為熱原是指細(xì)菌發(fā)熱物質(zhì)，它由革藍(lán)氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁的外膜構(gòu)成。更進(jìn)一步分析其主要成份是脂多糖（LPS）及類脂A，是熱原的活性部分。它們的相對(duì)分子質(zhì)量一般為1萬(wàn)～2.5萬(wàn)，在水溶液中形

4、成締合體，相對(duì)分子質(zhì)量可達(dá)50萬(wàn)～100萬(wàn)。這類物質(zhì)具有耐熱性和化學(xué)穩(wěn)定性，不易被除滅。表1LPS加熱失活時(shí)間加熱溫度℃LPS失活時(shí)間min25030以上20060以上180120以上12熱原的定量表示熱原可以用濃度來定量標(biāo)度。文獻(xiàn)大都以每毫升克數(shù)為濃度單位，一般單位為ngml，即109gml，或pgml，即1012gml。也有采用EUml為熱原單位。我國(guó)1998年藥典確定用EUml為熱原單位。兩個(gè)單位之間的換算關(guān)系比較復(fù)雜，因?yàn)閬碜圆?/p>

5、同種類細(xì)菌的熱原毒性表現(xiàn)不盡一致。美國(guó)有關(guān)部門對(duì)大量試樣數(shù)據(jù)采用概率統(tǒng)計(jì)方法提出如下結(jié)果：對(duì)EC2類細(xì)菌1ngml＝5EUml；類細(xì)菌1ngml＝10EUml。日本藥檢部門報(bào)告對(duì)EKT類細(xì)菌1ngml＝8EUml。13熱原的測(cè)定方法熱原的分析、測(cè)定方法主要有鱟試劑法和家兔法。131鱟試劑凝膠法該法是利用鱟試劑檢測(cè)供試品中或其表面可能存在的細(xì)菌內(nèi)毒素濃度的一種方法[3]。目前，各國(guó)藥典收載的細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)法均包含凝膠法。藥品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查

6、是以凝膠法為基礎(chǔ)，通過試驗(yàn)證明供試品某一濃度對(duì)凝膠法不存在干擾作用后，在供試品的有效濃度范圍內(nèi)，根據(jù)供試品的內(nèi)毒素限值進(jìn)行檢測(cè)的一種方法[4]。132家兔法該法則為各國(guó)藥典中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，可簡(jiǎn)述為取3只健康家兔各注入規(guī)定量的試樣，在一天內(nèi)單兔體溫上升不超過0.6℃，3兔總升溫不超過1.4℃，即被認(rèn)為試驗(yàn)中熱原含量合格。另外設(shè)備結(jié)構(gòu)上的不合理也可能存在衛(wèi)生死角而影響濾清液的質(zhì)量，若再加上存在類脂A的致熱物質(zhì)，因此超濾除熱原的效果往往

7、達(dá)不到百分之百的清除，超濾膜對(duì)熱原的去除率較高，變化范圍較寬，高達(dá)99.99%，低為90%以上。究其原因可知，熱原是一類形態(tài)和相對(duì)分子質(zhì)量均不確定的物質(zhì)，熱原的種類、濃度隨藥液而異，因此熱原去除率也是個(gè)多因素決定的量。膜分離技術(shù)，尤其是超濾技術(shù)已被國(guó)際上公認(rèn)為20世紀(jì)末至21世紀(jì)中期最有發(fā)展前途的一項(xiàng)重大生產(chǎn)技術(shù)，目前不僅只是研究、研制，同時(shí)已在各個(gè)領(lǐng)域尤其是制藥工業(yè)中正在興起應(yīng)用的高潮。本公司所生產(chǎn)的和正在研制的各種規(guī)格的超濾、鈉濾膜

8、，HW型卷式，將盡可能地滿足各個(gè)領(lǐng)域的需求，使我國(guó)的膜分離技術(shù)趕上和達(dá)到國(guó)際水平。參考文獻(xiàn)1ThmasMEscoubanneM.Preparationofpyrogenfreesolutionfmedicaluse.EurPatAppl312104.198903191永田彥。發(fā)熱性物質(zhì)去除方法。日本，公開特許公報(bào)，平1196294。198908182中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。見：中華人民共和國(guó)藥典：二部，附錄Ⅺ

9、E。北京：化學(xué)工業(yè)出版社，19953黃清泉，夏振民。藥品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。中國(guó)藥學(xué)雜質(zhì)，1997，32（2）：24稻見良秋。微孔膜去除熱原。日本，公開特許公報(bào)，平218026。199007135MuellerK.Removalofpyrogenbysteamsterilizableultrafiltrationmembrane.IntChim1989302:147～1496田原修。乳酸鈉熱原的去除方法。日本，公開特許公報(bào)，平33

10、146117。199106217橋本雅文。熱原的去除方法。日本，公開特許公報(bào)，平1196295。198905268SolinMM.Depyrogenizationofpolysacidesolutionsbygedmembranemicrofilters.(Ⅰ)Theefficlencyofdepyrogenizationthepousstructureofmicrofilters.KhimFarm199125(7):78～829Toa