線粒體遺傳

1、,第6章 線粒體遺傳病,本章主要內(nèi)容：線粒體基因組，mtDNA特點(diǎn)，線粒體遺傳病。,線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)的重要細(xì)胞器，它是細(xì)胞的能量工廠，細(xì)胞產(chǎn)生能量的95 %來(lái)自線粒體中進(jìn)行的氧化磷酸化。除了紅細(xì)胞外，人類所有體細(xì)胞都含有線粒體，其中多數(shù)細(xì)胞含有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的線粒體。,線粒體——“能量工廠”,光鏡下線粒體外型多樣，一般為顆粒狀，電鏡下的主要特征是雙層膜且有嵴。線粒體中分布著三羧酸循環(huán)系統(tǒng)和電子傳遞系統(tǒng)，是細(xì)胞氧化磷酸化反應(yīng)產(chǎn)生ATP的場(chǎng)所

2、。此外，線粒體是核外唯一含有遺傳效應(yīng)物質(zhì)的細(xì)胞器。,Mitochondria Structure,線粒體遺傳病是由于mtDNA的突變所導(dǎo)致。有性生殖的方式?jīng)Q定了線粒體遺傳屬于母系遺傳。（細(xì)胞質(zhì)遺傳）1987年首次提出線粒體病概念，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。,線粒體電鏡照片,第一節(jié) 人類線粒體基因組,1981年，Anderson完成了人線粒體基因組全序列的測(cè)定。雙鏈，16569bp，其中一條為重連，一條為

3、輕連?；蚓幋a物各不相同。2種rRNA；22種tRNA；13種蛋白質(zhì)?；蛑胁缓蔷幋a序列，多數(shù)情況下，幾乎不含終止密碼，mRNA在特定區(qū)域加PolyA。轉(zhuǎn)錄與翻譯均在線粒體中進(jìn)行。DNA不與組蛋白結(jié)合。,22個(gè)tRNA基因,,,2個(gè)rRNA基因,7個(gè)NADH脫氫酶亞單位的基因,3個(gè)細(xì)胞色素c氧化酶亞單位基因,2個(gè)ATP酶復(fù)合體 成分基因,1個(gè)細(xì)胞色素b基因,16569bp編碼37 個(gè)基因,13個(gè)mRNA基因線粒體氧化

4、磷酸有關(guān)的蛋白質(zhì),Mitochondrial DNA,第一節(jié) 人類線粒體基因組,線粒體DNA的復(fù)制,,,,,,D環(huán)復(fù)制機(jī)制,線粒體基因的轉(zhuǎn)錄,兩條鏈均有編碼功能雙向轉(zhuǎn)錄，L鏈順時(shí)針，H鏈逆時(shí)針形成多順?lè)醋愚D(zhuǎn)錄產(chǎn)物遺傳密碼與核DNA有所不同,線粒體DNA的特點(diǎn),1. 具有半自主性。(M染色體，25號(hào)染色體)；2. 基因排列緊密，無(wú)非編碼序列，2條DNA鏈均可轉(zhuǎn)錄；2. 部分遺傳密碼與核不同。3. 母系遺傳。（不符合經(jīng)典遺

5、傳定律）。4. 在細(xì)胞分裂期間經(jīng)過(guò)復(fù)制和分離5. 具有閾值效應(yīng)。6. 突變率極高（比核基因高10-20倍，4個(gè)/1000bp）。7. 主要編碼與氧化磷酸化過(guò)程相關(guān)的酶系。,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,母系遺傳(maternal inheritance)－母親傳給兒子和女兒，女兒繼續(xù)傳遞。,母系遺傳 受精卵的線粒體DNA主要來(lái)自卵細(xì)胞； 卵細(xì)胞線粒體DNA的傳遞具有遺傳瓶頸效應(yīng),遺傳瓶頸－卵細(xì)

6、胞形成過(guò)程中線粒體數(shù)量(10萬(wàn))急劇減少(2－100)的過(guò)程。這使得只有少數(shù)線粒體真正傳給后代，也是造成子代差異的原因。,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,閾值與組織器官有關(guān)－中樞神經(jīng)系統(tǒng)→骨骼肌→心臟→胰腺→腎→肝閾值與發(fā)育階段有關(guān)－新生兒無(wú)癥狀，成年人表現(xiàn)癥狀閾值與個(gè)體差異有關(guān)－不同人發(fā)病狀況具有差異,分裂旺盛的細(xì)胞表現(xiàn)出排斥突變型mtDNA趨勢(shì)，表現(xiàn)野生趨同現(xiàn)象。靜止細(xì)胞表現(xiàn)出突變mtDNA復(fù)制優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致突變積累。,多質(zhì)性－

7、指多種中性突變mtDNA共存與組織細(xì)胞的現(xiàn)象。異質(zhì)性－指野生型mtDNA與突變型共存與組織細(xì)胞的現(xiàn)象。閾值－能夠引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數(shù)量。,線粒體基因的突變,一、點(diǎn)突變二、大片段缺失和重復(fù) 8483－ 13459bp, 突變熱點(diǎn)三、線粒體DNA數(shù)量減少,線粒體DNA是裸露分子；易受氧化損傷；復(fù)制頻率高；修復(fù)能力弱,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,常見(jiàn)線粒體遺傳病,1.Leber遺傳性視神

8、經(jīng)病(LHON)(MIM 535000)主要癥狀為視神經(jīng)壞死引起的急性無(wú)痛雙側(cè)性中央視力喪失。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多mtDNA突變與LHON有關(guān)。,與LHON病相關(guān)的mtDNA突變,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,2.MELAS綜合癥（MIM 540000）又稱為線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合癥(MELAS)，其主要癥狀為：陣發(fā)性嘔吐，乳酸中毒，肌肉組織病變，約80%的患者是由于mtDNA3243A→G的突變引起。,3.MERRF綜合征

9、（MIM 545000)又稱為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病。是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌疾病，以肌陣攣性癲癇和小腦共濟(jì)失調(diào)為主要特征，伴有智能低下、聽(tīng)力損失、脊神經(jīng)退化等。大多數(shù)MERRF病例是由于mtDNA上tRNALys基因點(diǎn)突變（A8344G）引起。,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,4.Kearns-Sayre綜合癥(KSS)(MIM 530000)又稱慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹。共同特征：①20歲以前發(fā)病；②進(jìn)行性的眼外肌麻痹；③色