化藥品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)具體要求

1、化藥品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)具體要求,1,主要內(nèi)容一、概述二、原料藥生產(chǎn)工藝部分三、制劑處方工藝部分四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分五、穩(wěn)定性研究部分,2,一、概 述,藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓：藥品技術(shù)的所有者按照國家規(guī)定的要求，將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程。目的：在保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控前提下，促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵(lì)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，規(guī)范藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注

2、冊行為。,3,法規(guī)基礎(chǔ)：中華人民共和國藥品管理法及其實(shí)施辦法藥品注冊管理辦法《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》（518號(hào)文）《關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》（38號(hào)文）《關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知》（101號(hào)文）…技術(shù)要求：“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知”(國食藥監(jiān)注[2010]387號(hào))《已上市化學(xué)藥品變更研究的

3、技術(shù)指導(dǎo)原則》…,4,概 述,,5,基本要求：（38號(hào)文、101號(hào)文）技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)不降低技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量一致（不降低）技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程不得涉及CFDA審評(píng)審批事項(xiàng)內(nèi)容的變更修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)改變影響藥品質(zhì)量的原料藥生產(chǎn)工藝改變影響藥品質(zhì)量的制劑處方和生產(chǎn)工藝…,概 述,與藥品相關(guān)的各種改變都可能與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)產(chǎn)地發(fā)生了改變受讓方與轉(zhuǎn)讓方對(duì)產(chǎn)品理解、把握、經(jīng)驗(yàn)積累方面的差異質(zhì)控理念與生產(chǎn)技術(shù)要求的發(fā)展安全性

4、有效性的新認(rèn)識(shí)受讓方與轉(zhuǎn)讓方知識(shí)、技術(shù)方面積累與生產(chǎn)習(xí)慣提升產(chǎn)品質(zhì)量、提高市場競爭力…,概 述,關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)讓中的變化,6,變更需要研究 風(fēng)險(xiǎn)必須控制 Change may generate “risk”－變化可能產(chǎn)生“風(fēng)險(xiǎn)”變更研究—針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證　變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響 求證變更事項(xiàng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響　評(píng)估變更事項(xiàng)對(duì)產(chǎn)品安全性產(chǎn)生

5、的風(fēng)險(xiǎn) 制定風(fēng)險(xiǎn)控制的具體措施并進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證　　…,概 述,7,8,二、原料藥生產(chǎn)工藝部分,生產(chǎn)工藝基本要求：詳細(xì)說明受讓方的工藝路線、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)讓方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性；提供轉(zhuǎn)讓方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等詳細(xì)資料。,9,生產(chǎn)工藝方面如有差異，應(yīng)說明理由，并提供相應(yīng)的研究資料，建議以列表的形式給出生產(chǎn)工藝的差異：,原料藥生產(chǎn)工藝,10,關(guān)注要點(diǎn)：1

6、、轉(zhuǎn)受雙方的生產(chǎn)工藝中的起始原料、工藝路線、試劑級(jí)別原則上應(yīng)保持一致，不允許發(fā)生變更。（518號(hào)文）,指導(dǎo)原則：按變更程度分類 Ⅰ類變更 Ⅱ類變更 Ⅲ類變更 I類變更：變更試劑、起始原料的來源 II類變更：變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) Ⅲ類變更：變更反應(yīng)條件、合成路線…,變更程度越大引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高,原料藥生產(chǎn)工藝,(1)變更試劑、起始原料的來源: 前提條件：不降低試劑、

7、起始原料的質(zhì)量。 　　技術(shù)要求：一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作?！　?申報(bào)要求：說明變更的原因；列出新來源的具體單位及分析報(bào)告；對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn),原料藥生產(chǎn)工藝,11,(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 前提條件：如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行?！　?技術(shù)要求：提高了試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)對(duì)變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)

8、證。　　 申報(bào)要求：說明變更的原因新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后檢驗(yàn)報(bào)告、圖譜對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn),原料藥生產(chǎn)工藝,12,（3）變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　　　前提條件：不涉及最后一步反應(yīng)中間體;不導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低　　　技術(shù)要求：對(duì)試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求有所降低，但應(yīng)不會(huì)對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響?！　　∩陥?bào)

9、要求：說明變更的原因及合理性制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相關(guān)圖譜對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn),原料藥生產(chǎn)工藝,13,2、主要生產(chǎn)設(shè)備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更。 轉(zhuǎn)讓過程中因設(shè)備的具體情況對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整，應(yīng)有充分的驗(yàn)證性研究資料　如：采用不同的攪拌器，影響反應(yīng)的進(jìn)程或結(jié)晶的過程。,原料藥生產(chǎn)工藝,14,15,3、生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)有匹配性 原則上受讓方生產(chǎn)

10、規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)讓方規(guī)模的1/10～10倍之間。 超出范圍，應(yīng)重新對(duì)生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進(jìn)行驗(yàn)證，提交充分的驗(yàn)證資料。 如因規(guī)模變更需要對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，應(yīng)有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比。,原料藥生產(chǎn)工藝,16,4、明確過程控制要點(diǎn)及措施—關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍和界定過程。對(duì)轉(zhuǎn)受雙方生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝步驟和各工序的質(zhì)量控制指標(biāo)是否相同進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的

11、確定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。,原料藥生產(chǎn)工藝,關(guān)鍵步驟： 一般認(rèn)為，精制等操作步驟、較難控制的步驟為“關(guān)鍵步驟”。 關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）：某工藝參數(shù)的變化會(huì)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因此應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測和控制，方可確保能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。 技術(shù)轉(zhuǎn)讓應(yīng)進(jìn)行整個(gè)生產(chǎn)工藝中各單元反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究。,17,原料藥生產(chǎn)工藝,關(guān)鍵工藝參數(shù)的界定 關(guān)鍵工藝參數(shù)的指定是基于風(fēng)險(xiǎn)的考慮，通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析來進(jìn)行界定。有較高風(fēng)險(xiǎn)水平的工

12、藝參數(shù)通常被指定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 關(guān)鍵工藝參數(shù)一般都會(huì)對(duì)API的CQAs產(chǎn)生重要影響，且具有較大的控制難度；對(duì)API的CQAs無影響的工藝參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)； 如果生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝的正常操作范圍（NORs）與經(jīng)證實(shí)的可接受范圍（PRA）接近，則可能被界定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。,18,原料藥生產(chǎn)工藝,19,關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定,,,原料藥生產(chǎn)工藝,20,水分和回流時(shí)間對(duì)中間體F降解的影響,參數(shù)范圍：水分不超過1.0%；回流時(shí)間1.5

13、~4h,關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定,E,F,,原料藥生產(chǎn)工藝,關(guān)鍵中間體控制應(yīng)列出轉(zhuǎn)讓前后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)。 中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應(yīng)與終產(chǎn)品的CQAs的控制相關(guān)聯(lián)。 基于終產(chǎn)品的CQAs控制的需要，來制定中間體中相關(guān)項(xiàng)目的控制限度。,21,原料藥生產(chǎn)工藝,22,工藝驗(yàn)證根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等要求，對(duì)生產(chǎn)過程工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。（518號(hào)文）應(yīng)對(duì)受讓方

14、生產(chǎn)的至少3批樣品進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，提供工藝驗(yàn)證方案和工藝驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)結(jié)合受讓方產(chǎn)品工藝的變化情況對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。 關(guān)注雙方生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變：如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、設(shè)備工作原理的差異、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模并進(jìn)行評(píng)價(jià)。 證明受讓方產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，均符合擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。,原料藥生產(chǎn)工藝,23,三、制劑處方和生產(chǎn)工藝部分,1、原輔料來源以文字或列表的形式提供受讓方產(chǎn)品中所用原輔

15、料的來源說明各原輔料來源與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品中的原輔料來源是否一致。 原料藥來源、輔料種類及來源一般不應(yīng)發(fā)生變更。如來源有變更，應(yīng)評(píng)價(jià)原料藥變更的合理性，如研究顯示轉(zhuǎn)受雙方樣品的質(zhì)量未發(fā)生變化，可予以認(rèn)可。,24,2、處方組成 以列表的形式給出轉(zhuǎn)受雙方的處方。,原則上受讓方產(chǎn)品的處方應(yīng)與轉(zhuǎn)讓方處方保持一致，不允許發(fā)生處方的變更。,制劑處方工藝,25,3、制劑生產(chǎn)工藝 詳細(xì)說明受讓方的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、過程控制

16、與轉(zhuǎn)讓方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性 提供轉(zhuǎn)讓方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料 。 制劑生產(chǎn)工藝原則上不允許發(fā)生變更；如有差異，應(yīng)說明理由，并提供相應(yīng)的研究資料,制劑處方工藝,26,關(guān)注要點(diǎn)：（1）主要生產(chǎn)設(shè)備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更。 如在轉(zhuǎn)讓過程中根據(jù)設(shè)備的具體情況對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整，應(yīng)有充分的驗(yàn)證性研究資料。,制劑處方工藝,27,（2）生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)有匹配性 原則上受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)讓方

17、規(guī)模的1/10～10倍之間。 如果超出該范圍，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進(jìn)行驗(yàn)證，提交充分的驗(yàn)證資料。 如因規(guī)模變更需要對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，應(yīng)有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比。,制劑處方工藝,28,（3）注射劑滅菌工藝： 不認(rèn)可無菌保證度不符合要求的注射液轉(zhuǎn)讓，如果注射劑的滅菌工藝不合理，應(yīng)在技術(shù)轉(zhuǎn)讓的同時(shí)對(duì)滅菌工藝進(jìn)行變更。 如：原將滅菌工藝為105℃滅菌30分鐘，技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)，應(yīng)變

18、更為115℃滅菌30分鐘等F0≥8的的滅菌工藝。,制劑處方工藝,29,4、關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍和界定過程。 對(duì)轉(zhuǎn)受雙方生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝步驟和各工序的質(zhì)量控制指標(biāo)是否相同進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。,制劑處方工藝,30,5、工藝驗(yàn)證 應(yīng)對(duì)受讓方生產(chǎn)的至少3批樣品進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，提供工藝驗(yàn)證方案和工藝驗(yàn)證報(bào)告。 應(yīng)結(jié)合受讓方產(chǎn)

19、品工藝的變更情況對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。 關(guān)注轉(zhuǎn)受雙方的生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變，如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模并進(jìn)行評(píng)價(jià)；證明受讓方產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，均符合自擬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。,制劑處方工藝,工藝驗(yàn)證的基本要素：批號(hào)、批量、生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍中間體控制各項(xiàng)檢測的抽樣方法及計(jì)劃檢測方法驗(yàn)證結(jié)果,31,制劑處方工藝,

20、工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)關(guān)注：1、工藝驗(yàn)證的時(shí)間、場所、設(shè)備情況2、生產(chǎn)工藝描述：應(yīng)包括詳細(xì)的工藝步驟和參數(shù)的控制3、工藝驗(yàn)證的批次和批量：至少為連續(xù)生產(chǎn)的三批；批量與擬定商業(yè)化規(guī)模匹配；批量與設(shè)備相適應(yīng),32,制劑處方工藝,eg.工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)與設(shè)備的生產(chǎn)能力相匹配風(fēng)險(xiǎn)：無法模擬真實(shí)生產(chǎn)的狀態(tài),33,制劑處方工藝,重點(diǎn)關(guān)注：4、工藝驗(yàn)證內(nèi)容：驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)確立的關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)范圍以及變更內(nèi)容合理設(shè)置驗(yàn)證內(nèi)

21、容與工藝研究情況相匹配，結(jié)合工藝研究和結(jié)論開展相應(yīng)的工藝驗(yàn)證；對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測；對(duì)中間體和終產(chǎn)品進(jìn)行檢測；說明取樣計(jì)劃、評(píng)價(jià)指標(biāo)、檢測結(jié)果；對(duì)出現(xiàn)偏差時(shí)的分析溯源方法及控制偏差的措施,34,制劑處方工藝,重點(diǎn)關(guān)注：5、評(píng)價(jià)方法科學(xué)可行；評(píng)價(jià)指標(biāo)能夠科學(xué)反映工藝和質(zhì)量情況。6、驗(yàn)證結(jié)論：擬定的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制措施是否可行；確定的關(guān)鍵工藝條件、關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)（范圍）是否合理可行；如果出現(xiàn)偏

22、差，是否進(jìn)行了分析，控制措施是否可行。,35,制劑處方工藝,滅菌工藝驗(yàn)證基本要求：終端滅菌工藝： 1、滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為100CFU/100ml（小容量注射液） 2、熱分布和熱穿透試驗(yàn)：驗(yàn)證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗(yàn)中各溫度探頭測定結(jié)果，恒溫階段溫度差異和波動(dòng)，熱穿透試驗(yàn)的F0測定結(jié)果。 熱分布試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注空載和滿載熱分布試驗(yàn)，小水針可不進(jìn)行熱穿透試

23、驗(yàn)。 3、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗(yàn)結(jié)果。,36,制劑處方工藝,滅菌工藝驗(yàn)證基本要求：無菌生產(chǎn)工藝：1、培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證： 培養(yǎng)基種類 灌裝批次 灌裝量 檢驗(yàn)結(jié)果 其他內(nèi)容：培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質(zhì)量控制、最差條件設(shè)計(jì)、試驗(yàn)頻次等，目前尚未強(qiáng)制要求。,37,制劑處方工藝,2、除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證：濾膜完整性控制微生物截留研究

24、濾器相容性研究—析出物研究、化學(xué)兼容性研究、藥液吸附研究審評(píng)關(guān)注：①過濾前后的濾膜完整性測試：提供具體測定方法和結(jié)果；②微生物截留試驗(yàn)：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時(shí)間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗(yàn)結(jié)果；③普通溶液型注射液：濾器供應(yīng)商是否進(jìn)行了濾器相容性研究，是否提供了供應(yīng)商總結(jié)性的報(bào)告；特殊的注射液：是否進(jìn)行了藥液與濾器的相容性研究。…,38,制劑處方工藝,39,6、包裝材料和容器,列出轉(zhuǎn)受

25、雙方產(chǎn)品所用的包裝材料/容器，并說明新產(chǎn)地產(chǎn)品的包材/容器與原產(chǎn)地使用的包材是否一致。原則上不允許對(duì)包裝材料/容器進(jìn)行變更。直接接觸藥品包材須符合CFDA目前相關(guān)要求,制劑處方工藝,三、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分說明該品種現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。考慮產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓的同時(shí)，是否有必要對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。如不修訂，說明該標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平，并研究證明該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新產(chǎn)地產(chǎn)品的適應(yīng)性。如有修訂，應(yīng)說明理由，提供相應(yīng)的研

26、究資料，并列表對(duì)比修訂前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（不包含在38號(hào)文范圍）。以經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研（或原產(chǎn)地）產(chǎn)品進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量對(duì)比研究。,40,轉(zhuǎn)讓中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可不修訂的基本考慮,1、對(duì)比論證：目前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合當(dāng)前同（類）品種質(zhì)控要求3、研究驗(yàn)證：目前標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新產(chǎn)地產(chǎn)品相適應(yīng),質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),41,1、對(duì)比論證：目前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn) 如果國內(nèi)外藥典或相

27、關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)同品種質(zhì)控要求（ CQAs：有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提高，應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典 注冊標(biāo)準(zhǔn) 國家相關(guān)規(guī)定 現(xiàn)行版ICH成員國藥典標(biāo)準(zhǔn) USP、BP/EP、JP 目前技術(shù)審評(píng)中對(duì)該品種的技術(shù)要求 …,,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),42,分析方法的研究與驗(yàn)證對(duì)比本品標(biāo)準(zhǔn)與ICH成員國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)分析方法異同進(jìn)行全面的及針對(duì)性的研究與驗(yàn)證相應(yīng)分析方法對(duì)相同多批樣品檢測結(jié)果的對(duì)比 差

28、異及分析…,,質(zhì)控水平的對(duì)比論證,必要時(shí)，與國內(nèi)外藥典同品種分析方法進(jìn)行效能和優(yōu)勢的試驗(yàn)對(duì)比或?qū)Ρ日撟C,分析方法的研究與驗(yàn)證,標(biāo)準(zhǔn)限度的論證與確定,項(xiàng)目設(shè)置情況對(duì)比,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),43,方法學(xué)對(duì)比研究與驗(yàn)證的一般原則 檢測效能不低于國家標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法—專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確度等以及相同多批樣品的檢測結(jié)果 對(duì)比研究的支持性數(shù)據(jù)及圖譜、相關(guān)對(duì)比分析、說明或相關(guān)論證 檢出效

29、能的對(duì)比 專屬性、靈敏度、精密度… 相同多批樣品檢測結(jié)果的對(duì)比 檢出更多的雜質(zhì) 相同雜質(zhì)的檢出量更高 … 檢測數(shù)據(jù) 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 圖譜 … 科學(xué)分析—說明新方法對(duì)相應(yīng)檢測的適用性及優(yōu)勢,,體現(xiàn)適用性,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),44,,,,標(biāo)準(zhǔn)方法比USP的分離度更好，比EP分離出的雜質(zhì)峰更多，比ChP所用的分離時(shí)間更短，并達(dá)到了更好的分離效果,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),45,,分析方法雜質(zhì)檢出效能比較,質(zhì)量

30、研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),46,2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合當(dāng)前同品種質(zhì)控要求 關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的設(shè)置 聚合物、分子量及其分布… 新的質(zhì)控理念 I類金屬雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)等的重點(diǎn)控制… 嚴(yán)格的限度范圍 現(xiàn)行版藥典、指導(dǎo)原則對(duì)相關(guān)雜質(zhì)的控制要求… 采用更先進(jìn)的分析技術(shù) 提高分析方法的專屬性 …,,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),47,3、研究論證：目前標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新產(chǎn)地產(chǎn)品相適應(yīng) API設(shè)備、試劑來源等的變化

31、，輔料及其來源、制劑工藝的調(diào)整等也可能影響到雜質(zhì)譜、溶出特性等CQAs 應(yīng)評(píng)估檢測方法對(duì)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的適用性及驗(yàn)證：降解雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、難溶性口服固體制劑的溶出度 工藝特點(diǎn)、處方組成 產(chǎn)品上市后出現(xiàn)了新問題 對(duì)產(chǎn)品的新認(rèn)識(shí) 安全性 有效性 質(zhì)量可控性 新的質(zhì)控理念及要求已引進(jìn)到同類產(chǎn)品 …,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),48,現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)受讓方產(chǎn)地產(chǎn)品適應(yīng)性的研究與驗(yàn)證系統(tǒng)且針對(duì)性的方法學(xué)研究與驗(yàn)證藥物溶

32、出/釋放方法適應(yīng)性及驗(yàn)證雜質(zhì)檢測方法適應(yīng)性考察特殊雜質(zhì)（聚合物、分子量及其分布…）檢測方法適應(yīng)性含量測定方法的適用性… 轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量的比較研究溶出/釋放行為考察雜質(zhì)譜對(duì)比研究特殊雜質(zhì)及質(zhì)量對(duì)比…,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),49,,釋放度/溶出度 　評(píng)價(jià)制劑批間質(zhì)量的一致性；指導(dǎo)新制劑的研發(fā)；在產(chǎn)品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所變更和生產(chǎn)工藝放大），評(píng)估藥品質(zhì)量和療效的一致性。區(qū)分能力

33、與敏感性儀器裝置介質(zhì)轉(zhuǎn)速取樣點(diǎn)釋放量測定法,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),50,51,1.介質(zhì)：,通常采用四種溶出介質(zhì)（pH：1.2～6.8，不超過8）： pH = 1.2的溶液； pH = 4.0醋酸鹽緩沖液；pH = 6.8磷酸鹽緩沖液； 水。難溶性藥物：十二烷基硫酸鈉（SDS）（≤0.5％）； 不推薦使用有機(jī)溶劑，可用標(biāo)準(zhǔn)化的或高純度的表面活性劑　　　FDA：不提倡使用有機(jī)溶劑，推薦SDS，但須證明其選擇和用量的合理性，即應(yīng)

34、考察對(duì)藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度。腸溶制劑：調(diào)釋制劑：…,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),52,介質(zhì)推薦原則：水性介質(zhì)，不提倡添加有機(jī)溶劑、不提倡使用純水難溶性藥物可選用表面活性劑，需經(jīng)研究確定最低且最佳的使用濃度滿足漏槽條件(至少3倍于藥物飽和濃度體積) ，通常 500、900或1000 ml pH最好與藥物的pKa一致：堿性的藥物不宜采用酸性的介質(zhì)，酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)膠囊劑可能需要在介質(zhì)中

35、加入酶胃蛋白酶或胰酶，但應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否在人工胃液或人工腸液中加入酶，并充分證明其合理性。,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),53,2.溫度：37±0.5℃； 透皮貼劑 32℃。3.轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)籃法：50-100rpm；槳法一般為50-75rpm，不推薦≥ 100rpm；小杯法—不提倡采用。4.取樣時(shí)間與限度：單點(diǎn)：一般30min或45min，溶出度70%以上。雙點(diǎn)：溶解性不好、治療量與中毒量接近的制劑。 腸溶制劑：酸中（0.1

36、mol/L HCl ）2小時(shí)釋放≤10%，pH6.8磷酸緩沖液中，45min釋放大于70%。緩釋制劑：至少3個(gè)取樣點(diǎn)，起始點(diǎn)0.5～2小時(shí)，考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)（≈50%）確定釋藥特性、平衡釋放；終點(diǎn)（≥80%）考察釋藥是否基本完全。,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),54,轉(zhuǎn)讓前后釋藥行為對(duì)比研究與原研產(chǎn)品對(duì)比不同條件下的釋藥特征考察　充分了解釋放特性的一致性pH1.2鹽酸溶液、 pH4.0醋酸鹽緩沖液、 pH6.8磷酸鹽緩沖液、水

37、產(chǎn)品批內(nèi)均一性及批間重現(xiàn)性考察　考證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性?！　吸c(diǎn)測定值　平均數(shù)　RSD（早期≤20%、后續(xù)≤10% ）,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),雜質(zhì)控制理念的躍遷,,雜質(zhì)研究與控制,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),55,各種潛在雜質(zhì)及其可能的來源,基于QbD理念的雜質(zhì)控制策略,雜質(zhì)譜分析,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),56,雜質(zhì)譜概念的引入，進(jìn)一步厘清了雜質(zhì)研究與控制的基本思路以終為始 以源為始 避免了高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)失控被動(dòng)控制 主動(dòng)控制

38、 實(shí)現(xiàn)了雜質(zhì)的根本控制個(gè)別控制 系統(tǒng)控制 全面掌控各種潛在雜質(zhì),質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),57,從雜質(zhì)譜分析入手，建立針對(duì)性分析方法—“以源為始”與“以終為始”,E.g.：某原料藥根據(jù)工藝路線進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，表明可能會(huì)產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物—但最初建立的分析方法未全部檢測到，鑒于其風(fēng)險(xiǎn)程度，重新建立針對(duì)性方法檢出，在毒理學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)上，進(jìn)行了嚴(yán)格控制（雜質(zhì)對(duì)照品法，ppm水平）。,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),58,在雜質(zhì)譜

39、分析指導(dǎo)下，從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭入手，優(yōu)化制定合理的物料控制、生產(chǎn)過程控制措施和包裝貯藏條件，從根本上優(yōu)化控制雜質(zhì)產(chǎn)生的因素，實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的有效控制。,雜質(zhì)譜分析—由“被動(dòng)控制”到“主動(dòng)控制”,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),59,,,,,,,雜質(zhì)譜分析—由“個(gè)別控制”到“系統(tǒng)控制”,60,,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--各種雜質(zhì)的系統(tǒng)控制,61,依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（國內(nèi)外藥典等）鎖定基本雜質(zhì)依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)

40、，驗(yàn)證降解產(chǎn)物的存在與檢出與原研市售品的雜質(zhì)情況對(duì)比研究，明確雜質(zhì)異同…,雜質(zhì)來源的分析論證 —雜質(zhì)譜分析的切入點(diǎn),質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),62,,雜質(zhì)研究的基本思路,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),63,五、穩(wěn)定性研究部分應(yīng)提供受讓方3批樣品的加速及長期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，分析技術(shù)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的穩(wěn)定性有無差異?？疾熘笜?biāo)是否全面，涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量等。加速和長期試驗(yàn)條件、考察時(shí)間跨度

41、、取樣時(shí)間點(diǎn)…,64,根據(jù)變更對(duì)質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)采用3批受讓方樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長期留樣考察，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品對(duì)比考察。重點(diǎn)關(guān)注CQAs（溶出度、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量等）等項(xiàng)目的變化。非注射劑品種，如轉(zhuǎn)讓前后樣品均進(jìn)行了6個(gè)月加速試驗(yàn)和至少6個(gè)月長期試驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無顯著差異，則可沿用變更前的有效期，但最長為24個(gè)月對(duì)于注射劑品種，滿足上述條件的，有效期定為12個(gè)月。如與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不一樣，則應(yīng)根據(jù)