csco索坦腎癌中國iv期臨床研究結(jié)果

1、1,提綱,中國腎癌靶向治療的現(xiàn)狀索坦治療國人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果總結(jié),2,中國腎癌靶向治療的現(xiàn)狀,靶向治療藥物已經(jīng)取代細(xì)胞因子（ IFN-α和高劑量IL-2）成為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四個方面全面超越IFN-α，成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn),Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8; Escudier B, et al. Lancet 2007;370:

2、2103–11; Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24; Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; Mulders P. Eur Urol Suppl 2008; 579–84; Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009,mRCC =轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌;

3、RCC = 腎細(xì)胞癌; PFS = 無進(jìn)展生存期；OS = 總生存期，QoL=生活質(zhì)量,1-5,6,,背景,全世界每年有200,000 新診斷的RCC病例1約25–30%的RCC患者確診時已為mRCC22006年，歐盟有超過63,000的新發(fā)RCC病例和26,000例死亡 3,近六年來分子靶向藥物明顯提高了晚期腎癌的療效,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; 2.

4、 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75; 3. Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–92; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11; 6. Motzer RJ, et al. N Engl J

5、Med 2007;356:115–24; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:579–84; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 ; 10. 索坦于2007年10月31日在中國批準(zhǔn)上市,,6年前…,以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的治療

6、可獲得3 – 5個月的中位PFS4–6和13個月的中位OS7,,6年來…,分子靶向藥物極大地改善了mRCC患者的治療結(jié)果6,8,9索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四個方面全面超越IFN-α，成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)10,mRCC =轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌; RCC = 腎細(xì)胞癌; PFS = 無進(jìn)展生存期；OS = 總生存期，QoL=生活質(zhì)量,3,4,中位 PFS (月),細(xì)胞因子時代1–5,靶向藥物時代1–5,5–11（月）,3–5（月）,

7、靶向藥物治療mRCC改善了PFS,,,,0,2,4,6,8,10,12,PFS = 無病生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;

8、27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,5,,19–26（月）,13（月）,靶向藥物治療mRCC改善了OS,,,0,5,10,15,20,25,30,靶向藥物治療前1,靶向藥物治療時代2–5,中位 OS (月),OS = 總生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Esc

9、udier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,6,靶向藥物治療mRCC提高了 ORR,11–47%,2–13%,,,0,10,20,30,40

10、,50,60,70,80,90,100,靶向藥物治療前1–5,靶向藥物治療時代1–5,ORR (%)*,ORR = 客觀緩解率；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；PR = 部分緩解；CR = 完全緩解,* ORR = PR + CR,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer

11、 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,7,最新NCCN腎癌臨床實踐指南(2012. V2)推薦,,,復(fù)發(fā)或IV期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者,索坦一類證據(jù)推薦一線使用,,,自2007年NCCN指南起，不推薦IFN-α一線使用,8,目錄,中國腎癌靶向

12、治療的現(xiàn)狀索坦治療國人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果結(jié)語與展望,9,索坦一線治療中國轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的單臂、開放、多中心、IV期臨床研究結(jié)果,10,研究背景,索坦是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，作用于PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多個靶點，在多個國家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療在國外III期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯

13、優(yōu)于a-干擾素的療效 基于III期臨床研究中取得的優(yōu)良的有效性和安全性，SFDA于2007年10月31日批準(zhǔn)索坦豁免臨床試驗上市輝瑞公司承諾進(jìn)行中國晚期腎癌IV期臨床研究，了解在中國人群中，索坦的安全性和有效性截至2011年5月30日，全球已經(jīng)有 133,000 患者使用索坦，中國共有 3,000 腎癌患者接受過索坦治療1,1. 輝瑞公司內(nèi)部數(shù)據(jù),11,索坦2007年10月批準(zhǔn)后需要回答的問題,索坦能否重復(fù)國外III期臨床研究中優(yōu)

14、良的有效性和 安全性？索坦 50 mg / d，口服，4/2方案 是否適合中國患者？索坦的毒副反應(yīng)譜是否存在東西方人群的差異？,中國索坦IV期臨床研究將回答上述問題,12,,,,,50 mg / 天口服，每天一次，共4周，隨后停藥2周，一個治療周期共6周（ 4/2方案）,規(guī)格、劑型,索坦： mRCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) SmPC, June 2009,不能手

15、術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（advanced RCC）,作用機(jī)制,多靶點酪氨酸激酶抑制劑通過抑制PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性,推薦劑量,12.5 mg 膠囊,適應(yīng)癥,mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌; RCC = 腎細(xì)胞癌；PDGFRα = 血小板源性生長因子受體α; PDGFRβ =血小板源性生長因子受體β; VEGFR1

16、= 血管內(nèi)皮生長因子受體1; VEGFR2 = = 血管內(nèi)皮生長因子受體 2; VEGFR3 = 血管內(nèi)皮生長因子受體 3; KIT = 干細(xì)胞因子受體；FLT3 = Fms-樣酪氨酸-3; CSF-1R = 集落刺激因子受體；RET =膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,,,,,,,VEGF,PDGF,血管通透性,細(xì)胞生存、增殖和遷移,血管形成和成熟,,,,VEGFR,PDGFR,,VEGF,,,,PDGF,,,血管內(nèi)皮細(xì)胞,周細(xì)胞 / 成纖

17、維細(xì)胞 / 血管平滑肌,索坦,,,,,,VHL 蛋白質(zhì)功能喪失,Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–37,索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng),VEGFR = 血管內(nèi)皮生長因子受體；PDGFR = 血小板源性生長因子受體； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管內(nèi)皮生長因子；PDGF =血小板源性生長因子；RCC = 腎細(xì)胞癌,,

18、,索坦雙重抑制作用,13,14,研究單位：全國11家三甲醫(yī)院研究者啟動會議：2008年5月首例受試者首次訪視： 2008年7月最后一例受試者末次訪視：2011年8月共入組105例臨床研究報告完成：2012年4月,全國11家研究單位參加中國索坦IV期臨床研究，共入組105例患者，中國最大樣本的前瞻性臨床研究,15,索坦中國IV期臨床研究11家參加單位,16,開放、單臂、多中心臨床研究設(shè)計,轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌組織學(xué)確診有透明細(xì)胞成

19、分既往未經(jīng)系統(tǒng)治療 ECOG PS 0 or 1,索坦 50 mg /天，口服 連用4周，停用2周,,N = 105,主要終點: 無進(jìn)展生存期 (PFS)次要終點：客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）， 一年生存率，安全性指標(biāo),開放、單臂、多中心、IV期臨床研究評價索坦一線治療中國mRCC患者的療效及安全性,17,入選標(biāo)準(zhǔn),≥18歲ECOG 0-1經(jīng)病理組織學(xué)檢查，確診具有透明細(xì)胞成分的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，且無法

20、手術(shù)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，一線治療有可測量病灶血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等基本正常心臟超聲：LVEF ≥正常值低限(LLN)簽署知情同意書,18,排除標(biāo)準(zhǔn),無透明細(xì)胞成分的腎細(xì)胞癌既往接受針對轉(zhuǎn)移性腎癌的治療既往輔助治療結(jié)束至入組的時間少于6個月入組前4周內(nèi)接受大手術(shù)或放療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫等入組前12個月內(nèi)有：心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外等嚴(yán)重心腦血管疾病既往存在甲狀腺功能明顯異常,19,給藥方法,索

21、坦： - 50mg 口服 每日一次 - 連續(xù)服用4周，停藥2周，6周為一個周期 (42天，1.5個月) - 直至不能耐受或疾病進(jìn)展(PD),20,劑量調(diào)整,毒性反應(yīng)1/2級：維持原劑量水平毒性反應(yīng)3級：停藥至毒性≤1級(非血液學(xué)毒性)或2級(血液學(xué)毒性)后，開始原劑量水平治療。若再次出現(xiàn)3級反應(yīng)，則下調(diào)1個劑量水平毒性反應(yīng)4級：停藥至毒性≤1級(非血液學(xué)毒性

22、)或2級(血液學(xué)毒性)后，下調(diào)1個劑量水平開始治療,NCI –CTC AE 3.0版,21,研究步驟,定期復(fù)查甲狀腺功能、凝血功能定期復(fù)查心電圖、心臟超聲(LVEF)每周期1次CT/MRI評效(RECIST標(biāo)準(zhǔn))定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能定期評估ECOG、生命體征,22,患者基線特征，105例均為中國RCC患者,23,105例患者平均年齡54.6歲,肺轉(zhuǎn)移占76.2%,24,治療周期,,* 受試者可以按照50mg 4/2 方案 完

23、成平均 9.6 個周期,25,治療效果,無進(jìn)展生存期（PFS）：14.2個月（61.7周）總體生存期（OS）：30.7個月（133.4周）客觀緩解率（ORR）： 31.1%疾病控制率（DCR）：76.7%受試者1年生存概率 ：72.0%,26,中位 PFS ：14.2個月（61.7周） - 優(yōu)于III期研究 *（11.0個月）,* Motzer RJ, et

24、 al. N Engl J Med 2007;356:115–24;,27,中位 OS ：30.7個月（133.4周） - 優(yōu)于III期研究 * （26.4個月）,* Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.,28,最佳療效,* DCR(疾病控制率）定義為CR+PR+SD103例符合方案分析集,29,治療

25、后任何原因引起的不良事件,安全性,N=105,30,安全性,31,減量情況,105例患者中大多數(shù)的的受試者 (58例，59.2% ) 可以完成50mg 劑量 4/2 標(biāo)準(zhǔn)治療方案,32,索坦治療腎癌主要研究的減量情況,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24 Lee S, et al. Eur J Cancer Suppl. 2009;