中國(guó)藥科大學(xué)-藥物化學(xué)課件尤啟東版本-11

1、(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents),P183,第11章 組胺受體拮抗劑及抗過敏和抗?jié)兯?Histamine,是一種內(nèi)源性的生物活性物質(zhì)，作為重要的化學(xué)遞質(zhì)參與多種復(fù)雜的生理過程。分子存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式（III) 存在,P183,,體內(nèi)新合成的組胺以與肝

2、素蛋白絡(luò)合的形式存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，不具有活性。組胺在內(nèi)源性和外源性刺激下釋放，并與受體作用。組胺受體有H1、H2、H3和H4等亞型，它們均為G蛋白偶聯(lián)受體，生理作用各不相同 抗組胺藥（anti-histamines）通過拮抗組胺與受體的作用，治療相應(yīng)疾病。,P183,過敏發(fā)生機(jī)制,P183,胃酸分泌,H2受體興奮時(shí)能促進(jìn)胃酸分泌，還能興奮心臟，抑制子宮收縮。在胃黏膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）

3、和胃泌素（G）受體，當(dāng)相應(yīng)的配基與這些受體作用后，可激活泌酸作用。組胺與受體結(jié)合后通過腺苷環(huán)化酶使環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度升高或直接增高Ca2+濃度，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生物物理過程，最后在蛋白激酶參與下，激活位于胃壁細(xì)胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又稱質(zhì)子泵），將H+ 泵出細(xì)胞外，分泌胃酸。,P183,胃壁細(xì)胞的泌酸過程及抗?jié)兯幬锏淖饔檬疽鈭D,,P184,H3受體,H3受體既可作為自身受體（autoreceptor），抑制組胺

4、的釋放和合成，也作為異身受體（heteroreceptor），調(diào)控其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，因此組胺H3受體有著重要的生理功能，對(duì)心功能、胃酸分泌、過敏反應(yīng)、睡眠和覺醒、認(rèn)知和記憶、驚厥抽搐等都有調(diào)節(jié)作用,P184,作用于H3受體的藥物,激動(dòng)劑類：有著潛在止喘、治療心肌缺血、止瀉或減少胃酸分泌作用的藥物拮抗劑類：治療癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,P184,H4受體,H4受體與調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)作用于H4 受體的小分子化合物目前僅開始研究，距離開

5、發(fā)出治療藥物尚較遠(yuǎn)。,P184,Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents,第一節(jié) 組胺H1受體拮抗劑和抗過敏藥物,P184,,又名吡并生，早在1933年，法國(guó)人Bovet在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)哌羅克生可以緩解由組胺引起的支氣管痙攣。由此開始了H1受體拮抗劑的研究。,哌羅克生 Piperoxan,P185,80年代以前上市，又稱為第一代抗組胺藥。由于脂溶性較高，易于通

6、過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用；另外，由于H1受體拮抗作用選擇性不夠強(qiáng)，故常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用。,一、Classical H1-Receptor Antagonists,P185,乙二胺類 Ethylenediamines 氨烷基醚類 Aminoalkyl ether analogs 丙胺類 Monoaminopropyl analogs 三環(huán)類 Tricyc

7、lines,Classical H1-Receptor Antagonists,P185,乙二胺類H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式,1、乙二胺類（Ethylenediamines）,P185,1943年發(fā)現(xiàn)的本類第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗組胺藥； 活性高，毒性較低。,芬苯扎胺Phenbenzamine,P185,曲吡那敏Tripelennamine,西尼二胺Thenyldiamine,曲吡那敏（苯環(huán)→吡啶環(huán)） 1946年發(fā)現(xiàn)，抗組胺作用強(qiáng)而持久，且副

8、作用較小。西尼二胺（苯環(huán)→吡啶和噻吩環(huán)）的活性優(yōu)于曲吡那敏。,P185,氯環(huán)力嗪Chlorcyclizine,布克力嗪 Buclizine,將乙二胺的兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，則構(gòu)成哌嗪類藥物，同樣具有很好的抗組胺活性，而且作用時(shí)間較長(zhǎng)。,P185,,作用強(qiáng)而持久（24h），具有高效和速效的特點(diǎn)；無鎮(zhèn)靜副作用，為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑； 其分子中引入親水性基團(tuán)羧甲氧乙基，為兩性化合物，不易穿過血腦屏障，故大大減少了鎮(zhèn)靜副作用

9、。左西替利嗪為其左旋體，對(duì)H1 受體拮抗活性比右旋體更強(qiáng)，不良反應(yīng)更少，為第三代抗組胺藥物。,（1987年）,西替利嗪 Cetirizine,P185,2、氨烷基醚類（Aminoalkyl ether analogs）,乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-用Ar(Ar’)CHO-代替,P185,具有較強(qiáng)的H1受體拮抗活性，中樞抑制作用顯著。 有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。 有嗜睡和中樞抑制副作用。例如：“白十黑

10、”片的黑片中含有苯海拉明。,（1943年）,鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,P185,又名暈海寧、乘暈寧；為苯海拉明與8-氯茶堿（中樞興奮藥）形成的鹽，克服嗜睡和中樞抑制副作用；為常用抗暈動(dòng)病藥。,茶苯海明 Dimenhydrinate,P185,卡比沙明Carbinoxamine,卡比沙明的抗組胺活性增強(qiáng)，其結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，R（＋）的活性大于S（－）。,P186,,氯馬斯汀的

11、結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其活性不同，RR體和RS體的活性強(qiáng)，SR體次之，SS體的活性最弱。 氯馬斯汀的特點(diǎn)是：起效快、作用強(qiáng)；是氨基醚類中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。,氯馬斯汀 Clemastine,P186,3、丙胺類（Monoaminopropyl analogs）,乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-被Ar(Ar’)CH-置換或?qū)被杨愔械模璒－去掉,P186,非尼拉敏Pheniramine,氯苯那敏Chlor

12、pheniramine,溴苯那敏Brompheniramine,這三個(gè)藥物的H1受體優(yōu)映體均為S（+）體后兩者的抗組胺作用強(qiáng)而持久。,P186,馬來酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,化學(xué)名為(±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏，含有一個(gè)手性碳原子，優(yōu)映體為S(+) ，臨床以外消旋體供藥。,P186,活性構(gòu)型,R,S,為什么丙胺類與氨烷基醚類優(yōu)對(duì)映體

13、構(gòu)型標(biāo)記及旋光方向不相同？,對(duì)中樞抑制作用較輕，嗜睡副作用較小，抗膽堿作用也較弱適用于日間服用，治療蕁麻疹、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。也用在多種復(fù)方制劑和化妝品中。,,馬來酸氯苯那敏的藥理作用,P186,,,,,Synthesis of Chlorphenamine Maleate,P187,從2-甲基吡啶出發(fā)，經(jīng)側(cè)鏈氯化得2-氯甲基吡啶，然后與苯胺鹽酸鹽高溫縮合，經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)得2-對(duì)氯芐基吡啶；再與溴代乙醛縮二乙醇在氨基

14、鈉存在下縮合，得3-(對(duì)氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙醛縮二乙醇；該縮醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸經(jīng)Leuckart反應(yīng)縮合得氯苯那敏。后兩步反應(yīng)工業(yè)上已采用“一鍋炒”方法，由于反應(yīng)終點(diǎn)易掌握，兩步反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，收率幾乎定量。最后與馬來酸成鹽，得到本品。,P187,撲爾敏的合成,,P187,撲爾敏的合成,,,,P187,Sandmeyer反應(yīng),用Cu2Cl2或Cu2Br2在相應(yīng)的HX存在下，將芳香重氮鹽轉(zhuǎn)化成相

15、應(yīng)的鹵代芳烴。,,,C-烴化反應(yīng),烴化試劑用的是BrCH2CHO的縮醛形式，即溴代乙醛縮二乙醇，這是為了防止BrCH2CHO在強(qiáng)堿NaNH2條件下發(fā)生自身羥醛縮合反應(yīng)。,,,,Leuckart反應(yīng),在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物與氨、胺的還原胺化反應(yīng)。,,在丙胺鏈中引入雙鍵，產(chǎn)生順、反異構(gòu)體，其活性顯著不同（E型的活性高于Z型）。曲普利啶的活性與氯苯那敏相當(dāng)，其反式（E）體比順式（Z）體強(qiáng)1000倍。,曲普利啶Triprolid

16、ine,P187,阿伐斯?。ˋcrivastine）,吡啶環(huán)上增加一個(gè)親水的丙烯酸基團(tuán)，為兩性化合物，難以通過血腦屏障，因此無鎮(zhèn)靜作用（為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥）。選擇性阻斷H1受體。E>Z,P187,4、三環(huán)類（Tricyclines）,將乙二胺類、氨烷基醚類和丙胺類H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳環(huán)通過不同基團(tuán)Y在鄰位相連，則構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。,如當(dāng)結(jié)構(gòu)通式中的X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，則構(gòu)成吩噻嗪類H1受體拮抗劑。,P187,,其鹽

17、酸鹽稱非那根（Phenergen），為吩噻嗪類H1受體拮抗劑。 抗組胺作用比苯海拉明強(qiáng)而持久鎮(zhèn)靜副作用較明顯。,異丙嗪Promethazine,P187,1、將吩噻嗪母核的N原子用C原子替換，并通過雙鍵和側(cè)鏈相連 。,氯普噻噸 Chlorprothixene,,反式（E型）氯普噻噸的抗組胺活性為苯海拉明的17倍，強(qiáng)于順式異構(gòu)體。 順式（Z型）氯普噻噸的安定作用比反式（E型）異構(gòu)體大，為抗精神病藥。,P187,2．將吩噻嗪母核的

18、N原子用C原子替換并通過雙鍵和側(cè)鏈相連，同時(shí)以CH2=CH2代替S原子。,賽庚啶Cyproheptadine,抗組胺活性比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)?？芍委熓n麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等。 有抗5-羥色胺和抗膽堿作用，可抑制醛固酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，故亦可用于治療偏頭痛、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥及肢端肥大癥,P187,3、將賽庚啶的七元環(huán)-CH=CH-部分用-CH2CO-替代，把一個(gè)苯環(huán)換成噻吩環(huán)。,酮

19、替芬 Ketotifen,臨床上用其富馬酸鹽。既是H1受體拮抗劑，又是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，具有很強(qiáng)的抗過敏作用，對(duì)內(nèi)源性及外源性哮喘有防治作用。有較強(qiáng)的中樞抑制和嗜睡副作用。,P188,4、將賽庚啶的CH=CH用CH2CH2替代，再把一個(gè)苯環(huán)換成吡啶環(huán)。,阿扎他啶Azatadine,臨床上用其馬來酸鹽。其H1受體拮抗作用是馬來酸氯苯那敏的3.4倍。,P188,5、若將阿扎他啶結(jié)構(gòu)中的堿性N-CH3換成中性的N-COOC2H5，同

20、時(shí)在苯環(huán)上氯代。,氯雷他啶Loratadine,為強(qiáng)效及長(zhǎng)效H1受體拮抗劑選擇性地對(duì)抗外周H1受體，因而對(duì)中樞神經(jīng)無抑制作用，為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。臨床治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。,P191,去乙氧羰基氯雷他啶,氯雷他啶的代謝,P191,均具有較高的脂溶性，易于通過血腦屏障而進(jìn)入中樞，產(chǎn)生某些CNS的抑制和鎮(zhèn)靜作用；對(duì)H1受體的專一性不強(qiáng)，常常表現(xiàn)出不同程度的擬交感、抗膽堿、抗5-HT、解痙、局麻、鎮(zhèn)痛等作用

21、，副作用多；多數(shù)藥物的作用時(shí)間較短，需加大劑量使用，使其毒副作用更加明顯。,Disadvantages of Classical H1-Receptor Antagonists,P189,二、非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑（Nonsedative H1-Receptor Antagonists）,80年代以后上市，又稱為第二代抗組胺藥。具有H1受體選擇性高、無鎮(zhèn)靜作用、與組胺作用分離等特點(diǎn)。 設(shè)計(jì)思想：限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的

22、選擇性,P189,,是在研究丁酰苯類抗精神病藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的。其抗組胺作用強(qiáng)，選擇性拮抗外周H1受體，幾乎沒有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中樞神經(jīng)抑制作用。臨床用于治療常年性或季節(jié)性鼻炎及過敏性皮膚病，效果良好。,,（敏迪）,特非那定Terfenadine,S構(gòu)型活性強(qiáng),P189,特非那定的副作用,近年來發(fā)現(xiàn)其與某些抗生素及抗真菌藥合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病（尖端扭轉(zhuǎn)型室速），美國(guó)FDA建議撤回對(duì)本品的制劑批準(zhǔn)，并提議修改本品的說明

23、書。,P189,特非那定在體內(nèi)99.5%很快被代謝成二苯基-4-哌啶甲醇（無抗組胺活性）和羧酸化合物，羧酸代謝物具較強(qiáng)的抗組胺活性，被開發(fā)為新的抗組胺藥非索非那定 。,新藥,特非那定的代謝,P189,1996年在國(guó)外首次上市，是從特非那定的代謝物 中發(fā)現(xiàn)的。為有效的非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑，無中樞副作用，且無特非那定可能出現(xiàn)的罕見的心血管毒性。第三代H1受體拮抗劑 。,,非索那定Fexofenadine,P189,是將特非那定分子中二苯

24、羥甲基替換為二苯甲氧基而得到的生物電子等排體，比特非那定更有效，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)?？芍委煾鞣N過敏性疾病。,依巴斯汀Ebastine,P189,為強(qiáng)效、長(zhǎng)效的H1受體拮抗劑，作用比撲爾敏和特非那定強(qiáng)，但選擇性不如特非那定。不易穿過血腦屏障，無中樞鎮(zhèn)靜和無抗膽堿作用的H1受體拮抗劑。 適用于過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其它過敏癥狀。,,（息斯敏）,阿司咪唑Astemizole,P189,代謝產(chǎn)物均有抗組胺作用，諾阿司咪唑

25、對(duì)H1受體選擇性更高，作用強(qiáng)度相當(dāng)于阿司咪唑的40倍，已開發(fā)成新藥上市。,新藥,阿司咪唑的代謝,P190,富馬酸依美斯?。‥medastine Difumarate）,與阿司咪唑的苯并咪唑結(jié)構(gòu)類似，具較強(qiáng)的選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性H1受體拮抗作用，起效快，抗膽堿和抗5-HT等中樞副作用較弱。,P190,咪唑斯汀Mizolastine,1998年在歐洲上市，由法國(guó)Syntelabo公司研發(fā)，商品名為皿治林。能強(qiáng)效、高度專一性地作用于H1受體，同時(shí)

26、還具有抑制多種炎性介質(zhì)產(chǎn)生的作用，無抗膽堿能、抗腎上腺素能和抗5-HT作用。由于具有低親脂性和低心臟組織沉積等特點(diǎn)，故心血管不良反應(yīng)較少 。,P190,,ED50比阿司咪唑強(qiáng)100倍，故治療劑量極低，作用快而持久，臨床用于變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎和鼻炎。,左卡巴斯汀Levocabastine,P190,替美斯?。═emelastine）,拮抗H1受體選擇性強(qiáng)，它雖有較高的脂水分配系數(shù)（3900），但分子中異胞嘧啶結(jié)構(gòu)具較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合能力而限制通

27、過血腦屏障，使腦中的藥物濃度降低，幾無中樞神經(jīng)作用。,P190,三環(huán)類的非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑,美喹他嗪（Mequitazine）和依匹斯?。‥pinastine）是三環(huán)類有效的非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑，它們的優(yōu)映體為（S）異構(gòu)體。,,P190,第二代抗組胺藥在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)有顯著的優(yōu)點(diǎn)，但仍有一些不良反應(yīng)，尤以心臟毒性為明顯，而且第二代抗組胺藥仍存在著一定程度的嗜睡副作用。,P192,優(yōu)點(diǎn)：對(duì)H1受體的選擇性更高，無鎮(zhèn)靜作用，無肝臟的首過效

28、應(yīng)，發(fā)生中樞副作用的概率大大減少，使用更安全有效。包括：第二代H1受體拮抗劑的體內(nèi)活性代謝物，如非索那定、地洛他定和諾阿司咪唑，還有一些是第二代H1受體拮抗劑的活性光學(xué)異構(gòu)體，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。,第三代H1受體拮抗劑,P192,三、組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（Structure-Activity Relationships of Histamine H1-Receptor Antagonists）,,Ar1為苯環(huán)、雜環(huán)或取

29、代雜環(huán)，Ar2為另一芳環(huán)或芳甲基，Ar1和Ar2可橋連成三環(huán)類化合物。,1、H1受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu),P193,組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,NR1R2一般是叔胺，也可以是環(huán)的一部分，常見的有二甲氨基、四氫吡咯基、哌啶基和哌嗪基。X是sp2或sp3雜化的碳原子、氮原子，或連接氧原子的sp3碳原子。連接段碳鏈n = 2~3，通常n = 2。叔胺與芳環(huán)中心的距離一般為50~60 nm。,P193,2、藥效基團(tuán)模型研究,不同藥物的Ar1和

30、Ar2兩個(gè)芳環(huán)空間位置，決定了藥物與受體疏水區(qū)和靜電吸引區(qū)相互作用時(shí)質(zhì)子化氮原子與受體形成氫鍵的方向，從而影響氫鍵鍵合能力，表現(xiàn)出拮抗活性的差異。,P193,一般反式異構(gòu)體(E)的活性高于順式異構(gòu)體(Z)。如反式（E）曲普利啶的活性為順式（Z）異構(gòu)體的1000倍。,幾何異構(gòu)體有立體選擇性,P193,光學(xué)異構(gòu)體有立體選擇性,顯示出具有立體選擇性活性的藥物，手性中心必須是位于鄰近芳環(huán)的部位；若手性中心位于鄰近二甲氨基的部位，其異構(gòu)體之間的活

31、性和毒性均無很大差異。,氯苯那敏 S(+)>R(-),異丙嗪,P193,第二節(jié) 過敏介質(zhì)與抗過敏藥（Allergic Mediators and Antiallergic Agents）,P193,抗原抗體反應(yīng)除使靶細(xì)胞釋放組胺之外，還能釋放其他過敏介質(zhì)，如白三烯、緩激肽、血小板活化因子等，這些體內(nèi)活性物質(zhì)均可以引發(fā)各種過敏反應(yīng)。組胺釋放劑：如能損傷組織的化學(xué)物質(zhì)（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物（右旋糖酐等）、某些藥物（

32、氯筒箭毒等）,P193,一、過敏介質(zhì)釋放抑制劑（Inhibitor of Allergic Medicator Release）,,色甘酸鈉Cromolyn Sodium,曲尼司特Tranilast,通過抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性，從而抑制顆粒膜與漿膜的融合，阻止過敏介質(zhì)的釋放?？捎糜谥委熯^敏性哮喘、過敏性鼻炎和季節(jié)性枯草熱等。,P193,二、過敏介質(zhì)拮抗劑(Allergic

33、 Mediator Antagonists),除了H1受體拮抗劑可作為抗組胺藥治療過敏反應(yīng)外，白三烯、緩激肽、血小板活化因子等過敏介質(zhì)的拮抗劑也能作為抗過敏藥。白三烯（Leukotriene, LTs）是與過敏反應(yīng)有關(guān)的生物活性物質(zhì)?；ㄉ南┧釣長(zhǎng)Ts生物合成的前體物質(zhì) ，5-脂氧化酶（5-LO）催化花生四烯酸氧化，進(jìn)而合成LTs ?？拱兹┧幬镉兄苯幼钄郘Ts受體和抑制LTs生成的藥物，目前已用于臨床的主要為L(zhǎng)Ts受體拮抗劑和5-

34、LO抑制劑 。,P194,,是有效的LTD4受體拮抗劑，親和力約為天然配基的2倍，對(duì)LTD4激發(fā)的支氣管收縮具有保護(hù)作用，可用來治療輕中度哮喘。,扎魯司特Zafirlukast,P194,,選擇性地抑制5-LO，從而抑制LTs的合成，同時(shí)還能抑制過敏反應(yīng)引起的嗜酸性細(xì)胞向肺部的浸潤(rùn),明顯降低血中嗜酸性細(xì)胞的水平。具有減弱誘發(fā)性支氣管痙攣、擴(kuò)張支氣管和抗炎作用，可作為哮喘的長(zhǎng)期用藥。,齊留通Zileuton,P194,三、鈣通道阻斷劑

35、（Calcium channel Blockers）,肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 增加可導(dǎo)致過敏介質(zhì)釋放，Ca2+ 進(jìn)入胞漿也可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，因此鈣通道阻斷劑可抑制Ca2+ 內(nèi)流，作為潛在的治療過敏性疾病藥物。,P195,抑制過敏反應(yīng)的藥物,H1受體拮抗劑抗過敏介質(zhì)藥物糖皮質(zhì)激素抗炎癥、抑制免疫和抗休克β2-受體激動(dòng)劑和/或M受體阻斷劑松馳平滑肌及抑制過敏介質(zhì)釋放,P195,第三節(jié) 組胺H2受體拮抗劑和抗?jié)兯幬铮℉istam

36、ine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer Agents）,P195,消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中，約有5-10% 在其一生中某一時(shí)期，患過胃或十二指腸潰瘍。,P195,消化性潰瘍病多發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用而引起的粘膜損傷。其形成原因是由于胃酸分泌過多，相對(duì)超過了胃分泌的粘液對(duì)胃的保護(hù)能力和十二指腸液中和胃酸的能力，含有胃蛋白酶的低PH值的胃

37、液會(huì)使胃壁自身消化。,P195,中和過量胃酸的抗酸藥；從不同環(huán)節(jié)抑制胃酸分泌的藥物；加強(qiáng)胃粘膜抵抗力的粘膜保護(hù)藥；根除胃幽門螺旋桿菌的抗微生物藥物。,Antiulcer Agents,P195,,,胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程,產(chǎn)生刺激：組胺（His）、乙酰膽堿（Ach）和胃泌素（G）刺激胃壁細(xì)胞底-邊膜表面上相應(yīng)的受體組胺H2受體、乙酰膽堿受體和胃泌素受體，引起第二信使c AMP或Ca 2+的增加；刺激傳遞：刺激經(jīng)第二信使c AMP

38、和Ca 2+ 介導(dǎo)，由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端（腔面端）傳遞； 分泌胃酸：在刺激下，細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與由頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）移至分泌性微管，已啟動(dòng)的質(zhì)子泵將H+ 從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的K+ 交換，Cl- 則與K+ 一起經(jīng)頂端膜轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔，K+ 和H+ 交換，形成HCl。,P184,胃酸分泌原理示意圖,P184,受體拮抗劑：包括H2受體拮抗劑、Ach受體拮抗劑、G受體拮抗劑等

39、，作用于胃酸分泌的第一步，抑制His、Ach和G的刺激作用，使胃酸分泌下降。質(zhì)子泵抑制劑：作用于胃酸分泌的第三步，直接抑制質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶），可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。前列腺素類似物：前列腺素類似物本身具有抑制組胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保護(hù)胃壁的作用，是一類新發(fā)展起來的抗?jié)兯帯?P184,商品名甲氰咪呱泰胃美Tagament,,西咪替丁 Cimetidine,P197,,在40年代，人們就知道內(nèi)

40、源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，胃損傷和胃酸分泌的生理調(diào)節(jié)。,P195,1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物。,,因H1受體拮抗劑都沒有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)。,P195,,在最初四年研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N? 胍基組胺，證實(shí)了原設(shè)想。,,P195,,把側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子，鏈端換為堿

41、性較弱的甲基硫脲。拮抗作用較N? 胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好?？上Э诜o效。,,咪丁硫脲,布立馬胺 Burimamide,P195,將Burimamide側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5 位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。,,,,P195,體外試驗(yàn)，拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍；體內(nèi)試驗(yàn)，對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng) 5倍?；钚詮?qiáng)度和安全

42、性都達(dá)到臨床試用的要求。,,P195,在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)被迫終止。,,P195,,后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲基，再在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床的要求。,P195,研究獲得成功，西咪替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國(guó)率先上市。,,,,,,,,,,,,西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人

43、稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。,剛上市時(shí) 20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物,,,,,在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。,一、H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型,,含柔性連接鏈類,二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類,P197,1、含柔性連接鏈類,,P197,西咪替?。–imetidine）,化學(xué)名為N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]乙基]胍 ，為咪唑類

44、H2受體拮抗劑,,P197,用于治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。 可用于增強(qiáng)免疫功能。,,P197,本品與雌激素受體有親和作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用。停藥后可消失。,,P197,西咪替丁的合成,P198,西咪替丁的合成,P198,西咪替丁晶型問題:,本品有A、B、C、Z、H等多種晶型。從有

45、機(jī)溶劑中可得A型晶，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。 西咪替丁分子具極性和親水性質(zhì)，限制了它對(duì)生物膜的穿透作用，故如何提高藥物脂溶性，改善藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)顯得尤為重要。,P198,奧美替丁Oxmetidine,用脂水分配系數(shù)大的取代異胞嘧啶基團(tuán)代替氰胍基團(tuán)而得到；該藥物的脂溶性提高（分配系數(shù)增加50倍），有利于與受體結(jié)合，其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持時(shí)間更長(zhǎng)，但有H1受體

46、拮抗的副作用。,P198,雷尼替丁Ranitidine,化學(xué)名為N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽 ，呋喃類H2受體拮抗劑。 1981年上市，由英國(guó)Glaxo公司開發(fā)，1986年銷售額登上世界暢銷藥品的首位，并連續(xù)十年保持世界銷售額的第1位。,,P198,為競(jìng)爭(zhēng)性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度約為西咪替丁的5~8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效

47、和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。副作用較西咪替丁小，對(duì)H1受體和膽堿受體均無拮抗作用，無抗雄激素作用和中樞副作用。但停藥后也出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率低于西咪替丁。 臨床用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。,Ranitidine 的特點(diǎn),P199,Synthesis of Ranitidine,以2-呋喃甲醇為原料，經(jīng)曼尼希反應(yīng)和氯代反應(yīng)，制得2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中間體，再與半胱胺進(jìn)行S-烷基化制得2-[[5-[(二甲

48、氨基)甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺后，最后與N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺反應(yīng)而制得的。 也可將2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中間體直接與N-甲基-N-(2-巰乙基)-2-硝基乙烯脒縮合制得。,P199,,N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺N-甲基-N-(2-巰乙基)-2-硝基乙烯脒,P199,以脂水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團(tuán)代替雷尼替丁的二氨基硝基乙烯而得到，其抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁。為呋喃類H2受體拮抗劑。,

49、魯匹替丁Lupitidine,P199,用親脂性較大的噻唑環(huán)代替雷尼替丁分子中的呋喃環(huán)而得到，為噻唑類H2受體拮抗劑。于1987年由美國(guó)禮萊公司開發(fā)；其活性與雷尼替丁相仿，而生物利用度高達(dá)95%，口服持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)以上，而且副作用小。,尼扎替丁 Nizatidine,P199,,將西咪替丁的咪唑環(huán)替換成胍基噻唑環(huán)而得到，為噻唑類H2受體拮抗劑。拮抗H2受體作用可提高10倍。但本藥因長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生壁細(xì)胞萎縮和致癌等毒性而停用。,

50、硫替丁Tiotidine,P200,將西咪替丁的甲基咪唑環(huán)換成胍基噻唑環(huán)，胍基換成氨磺酰脒基 而得到，為噻唑類H2受體拮抗劑。 ；1985年由山之內(nèi)公司開發(fā), 稱為第三代H2受體拮抗劑。,法莫替丁 Famotidine,P200,目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的H2受體拮抗劑，對(duì)H1、M、N、5-HT以及α、β受體均無協(xié)同或拮抗作用，無西咪替丁的抗雄激素作用，是專一性很高的H2受體拮抗劑； 抑制胃酸分泌作用為西咪替丁的20倍、雷尼替丁的

51、7.5倍；作用時(shí)間也長(zhǎng)，每日口服1次；可治療胃、十二指腸潰瘍、消化道出血、胃炎、返流性食管炎及卓-艾氏綜合征。,Famotidine 的特點(diǎn),P200,乙溴替?。‥brotidine）,為噻唑類新一代H2受體拮抗劑，具有胃黏膜保護(hù)作用，可提高上皮細(xì)胞增生活性，保護(hù)胃黏膜，抗胃酸分泌作用與雷尼替丁相似，具抗幽門螺旋桿菌的活性。,P200,將雷尼替丁結(jié)構(gòu)中呋喃環(huán)中的氧從環(huán)內(nèi)移到環(huán)外，原來的五元的呋喃環(huán)用苯環(huán)置換，同時(shí)用哌啶環(huán)取代二甲氨基，得

52、到一系列強(qiáng)效長(zhǎng)效的哌啶甲苯醚類H2受體拮抗劑。,哌啶甲苯醚類,P200,蘭替丁Lamtidine,抑制胃酸分泌的作用較雷尼替丁強(qiáng)8倍，作用持續(xù)達(dá)24 h。但其慢性毒性較大。,吡法替?。≒ifatidine）,其作用快，用量小、不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。,P200,,1986年于日本上市的新型的H2受體拮抗劑，是哌啶甲苯醚類的代表藥。具有強(qiáng)效抑制胃酸分泌作用，相當(dāng)于西咪替丁的4~6倍；生物利用度高達(dá)90%以上；耐受性極好，無抗雄激素副作用。

53、,羅沙替丁Roxatidine,P200,拉呋替丁Laufutidine,是新一代H2受體拮抗劑，2000年首次在國(guó)外上市； 具有持續(xù)的抗胃酸分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，抑制胃酸和抗?jié)兊幕钚允俏鬟涮娑〉?~10倍；口服生物利用度低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。,P200,2、二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類,,原來的柔性鏈可被取代，芳環(huán)和氫鍵鍵合的極性基團(tuán)可直接連接，或通過剛性芳環(huán)相連，達(dá)到構(gòu)象限制的目的。,P200

54、,唑替丁 Zaltidine,,必芬替丁Bisfentidine,咪唑環(huán)與氫鍵鍵合極性基團(tuán)胍基噻唑部分直接相連，其體外抑酸作用與法莫替丁相仿，口服作用長(zhǎng)達(dá)24 h。,咪唑環(huán)通過苯環(huán)直接與脒基相連，使分子更為剛性，其抑制胃酸分泌的作用與法莫替丁相當(dāng)。,P201,二、SAR of H2 Receptor Antagonists,H2受體拮抗劑都具有兩個(gè)藥效部位：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。受體上谷氨酸殘基陰離子作為堿性芳環(huán)的共同的

55、受點(diǎn)，而平面極性基團(tuán)可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用。連接方式都取決于以怎樣的藥效基團(tuán)模型與受體相互作用。,P201,SAR of H2 Receptor Antagonists,活性與整個(gè)分子的幾何形狀和藥效基團(tuán)的立體定向密切相關(guān)。而藥物的脂溶性與其藥代過程相關(guān)，影響著療效和生物利用度。,P201,1、氫鍵鍵合的極性基團(tuán),這些有效基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面π電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點(diǎn)有：①不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；②弱

56、二性結(jié)構(gòu)，在生理pH（7.4）時(shí)處于非離子化狀態(tài)；③具偶極和親水性質(zhì)。,P201,2、藥效基團(tuán)的連接,含連接鏈的H2受體拮抗劑，其側(cè)鏈長(zhǎng)度以4個(gè)原子為宜。 堿性芳環(huán)與受體上受點(diǎn)相互作用可影響極性基團(tuán)與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時(shí)具協(xié)同性。,P201,第四節(jié) 質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitor）,P201,質(zhì)子泵（ Proton Pump）即H+/K+-ATP酶，僅分布在胃壁細(xì)胞中，催化胃酸分

57、泌的第三步； 質(zhì)子泵抑制劑又稱H+/K+-ATP酶抑制劑，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍，比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑作用強(qiáng)、治愈率更高、治愈速度更快 。,P202,,吡啶硫代乙酰胺,1972年發(fā)現(xiàn)具有抑制胃酸分泌的作用，但對(duì)肝臟的毒性很大，可能與-CSNH2基團(tuán)有關(guān)。,H7767,,將-CSNH2基團(tuán)用硫脒取代得到化合物H7767，也有抗胃酸分泌作用。,P202,,替莫拉唑Tim

58、oprazole,吡考拉唑Picoprazole,為H7767的衍生物，具有很強(qiáng)的抗胃酸分泌作用，但有阻礙機(jī)體甲狀腺對(duì)碘的攝取 。,,為替莫拉唑的衍生物，沒有阻礙碘攝取的副作用，但由于含有酯基，化學(xué)穩(wěn)定性差。,P202,奧美拉唑Omeprazole,化學(xué)名為5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑,,P203,,1988年由瑞典阿斯特拉公司創(chuàng)制的第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，其抗胃酸分泌活

59、性強(qiáng)，速度快，不良反應(yīng)少，而且化學(xué)穩(wěn)定性好。對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和由His、G、Ach、食物等引起的胃酸分泌皆有強(qiáng)而持久的抑制作用。對(duì)胃和十二指腸潰瘍的治療優(yōu)于H2受體拮抗劑。,奧美拉唑Omeprazole,P203,Mechanism of Omeprazole,奧美拉唑本身是無活性的前藥，在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，首先發(fā)生Smiles重排而轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體，進(jìn)一步形成次磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)

60、的藥物-酶復(fù)合物，從而抑制該酶的活性。該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原后得巰基化合物，再經(jīng)第二次Smiles重排，生成硫醚化合物，后者在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（Omeprazale cycle）或前藥循環(huán)（Prodrug cycle）。,P203,,P203,,硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性。,,,,埃索美拉唑（Esomeprazole）,S-型異構(gòu)體埃索美拉唑比R-

61、型異構(gòu)體在體內(nèi)的代謝慢，并且經(jīng)體內(nèi)循環(huán)更易重復(fù)生成，導(dǎo)致血藥濃度較高，維持時(shí)間更長(zhǎng)，因此有著更優(yōu)良的藥理性質(zhì),P204,,1991年由日本武田藥品工業(yè)公司開發(fā)上市的另一種質(zhì)子泵抑制劑；其抑制胃分酸泌作用是奧美拉唑的2～10倍，用于胃、十二指腸潰瘍的治療；其化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，親脂性更強(qiáng)，口服生物利用度比奧美拉唑更高，治愈率更高。,蘭索拉唑Lansoprazole,P205,,泮托拉唑在療效、穩(wěn)定性和對(duì)胃壁細(xì)胞的選擇性方面比蘭索拉唑更優(yōu)，而

62、且它與細(xì)胞色素P450相互作用少，配伍應(yīng)用面廣。,泮托拉唑Pantoprazole,P205,來明拉唑（Leminoprazole）,在體內(nèi)穩(wěn)定性較好，作用時(shí)間較長(zhǎng)。,P205,近年來發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌的感染為胃潰瘍的致病因素之一，幽門螺旋桿菌的持續(xù)感染是消化性潰瘍病不斷復(fù)發(fā)的主要因素，而且是胃癌的誘因。因此奧美拉唑（或蘭索拉唑）合并某些抗生素如甲紅霉素、阿莫西林為二聯(lián)用藥或再加上甲硝唑、替硝唑?yàn)槿?lián)用藥，可消除或根除幽門螺旋桿菌感染，加

63、速潰瘍愈合，降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。,由于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑?qū)|(zhì)子泵產(chǎn)生不可逆抑制，因而把他們稱為不可逆質(zhì)子泵抑制劑。這些藥物能長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘導(dǎo)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致高胃泌素血癥，若長(zhǎng)期以往有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞增生，形成類癌，故在臨床上不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用。,思考題：,1、H1受體拮抗劑主要有哪些結(jié)構(gòu)類型？各舉一例。2、簡(jiǎn)述經(jīng)典H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。3、暈海寧是由哪兩種藥物制備而成？為什么要將這兩種藥物形成鹽來使用？

64、4、經(jīng)典H1受體拮抗劑為什么有鎮(zhèn)靜、嗜睡的副作用？尋找非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑的的有效途徑主要有哪些？舉例說明。5、常用抗?jié)兯幬镉心膸状箢?？舉例說明。,6、H2受體拮抗劑主要有哪幾大類？各舉一例。7、簡(jiǎn)述H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。 8、為什么質(zhì)子泵抑制劑比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑作用強(qiáng)、治愈率更高、治愈速度更快 ？9、什么是奧美拉唑循環(huán)（Omeprazale cycle）或前藥循環(huán)（Prodrug cycle）？10、掌握合理藥