云克臨床應(yīng)用

1、,云克,锝[99Tc]+亞甲基二膦酸鹽,,孫 艷,,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡(jiǎn)介,云克的使用方法,,云克簡(jiǎn)介：,通用名：锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（99Tc－MDP） 商品名：云克知識(shí)產(chǎn)權(quán)：自主研發(fā)、專利藥品國(guó)家藥品準(zhǔn)字號(hào)：H20000218唯一生產(chǎn)廠家：成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司（隸屬國(guó)家戰(zhàn)略高科技研究設(shè)計(jì)院—中國(guó)核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院）,,主要有效成分是锝[99

2、Tc] (A劑水劑)經(jīng)氯化亞錫還原后與亞甲基二膦酸鹽(B劑粉劑)形成的螯合物。,A劑：99Tc B劑：MDP 氯化亞錫,人體中锝[99Tc]的安全存量為30mg，而99Tc-MDP注射液含锝[99Tc]0.0 5μg，常規(guī)儀器不能檢測(cè)，僅能用高效液相色譜儀鑒別和測(cè)定其含量，如果注射1000針，含锝[99Tc]量也僅有50μg（為30mg的六百分之一）。,,特色成分——微量元素锝（不具有放射性）,,同時(shí),

3、經(jīng)檢測(cè)云克中锝的含量低于天然本底，故國(guó)家及四川省食品與藥品監(jiān)督管理局、四川省環(huán)境保護(hù)局，明確規(guī)定”云克”可以作為”普藥”在各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)中列入”處方藥”進(jìn)行管理.故使用”云克”時(shí)不需要進(jìn)行放射性防護(hù),不會(huì)給病人及醫(yī)務(wù)人員造成輻射損傷等危害. （詳見國(guó)家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司2001第177號(hào)文) （詳見川環(huán)建函[2007]1238號(hào)文),不具有放射性,血液清除相:在血液中清除半衰期短，2小時(shí)后血藥濃度為5%，3小時(shí)為3%，24小

4、時(shí)后小于0.5%。骨骼清除相:在骨骼中，吸收后約2小時(shí)的藥物大約30%被骨組織迅速攝取,24小時(shí)內(nèi)99%以上的體內(nèi)存留藥物集中于骨，并經(jīng)過一個(gè)長(zhǎng)期的時(shí)間代謝。（長(zhǎng)效發(fā)揮作用）,,藥代動(dòng)力學(xué),,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡(jiǎn)介,云克的使用,云克簡(jiǎn)介,云克的治療機(jī)制,,,云克的治療機(jī)制—消炎鎮(zhèn)痛,云克,,組胺和前列腺素,抑制,炎癥反應(yīng),——99Tc-MDP對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎PGE

5、1和PGE2的影響，張玉軍、丁峰、遇曉，等.山東大學(xué)學(xué)報(bào)，2010:8（48）：50-53,,云克的治療機(jī)制—抑制異常免疫應(yīng)答,云克,,TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá),抑制,異常免疫應(yīng)答,——99Tc-亞甲基二膦酸鹽在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其對(duì)炎性細(xì)胞因子的抑制作用，穆榮，栗占國(guó)，等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004：8（1）：39-41,,云克的治療機(jī)制—骨保護(hù),,骨保護(hù),骨破壞,,,骨破壞的機(jī)制,,,MMPs/TIMP,,TNF-

6、α,IL-1, IL-6, RANKL,M-CSF, IL-17, PTHrP，IL-15,,Technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate inhibits receptor activator of nuclear factor-jB ligand-induced osteoclastogenesis Yayi Hou, Clinical and Experimenta

7、l Pharmacology and Physiology (2012) 39, 886–893,1.云克抑制破骨細(xì)胞的形成及功能,云克抑制破骨細(xì)胞 的CD51表達(dá),云克抑制破骨細(xì)胞的TRAP、 cathepsin K及MMP-9表達(dá),2.云克抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生,3. 云克抑制破骨細(xì)胞形成過程中炎性細(xì)胞因子的分泌,云克可降低CIA大鼠滑膜MMP-3的表達(dá),99 Tc-亞甲基二膦酸鹽對(duì)膠原誘

8、導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠骨侵蝕的治療作用左曉霞 國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志 2010年4月 第30卷第2期,,云克可降低RANKL的表達(dá)、促進(jìn)OPG的表達(dá),99Tc-亞甲基二膦酸鹽對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠核因子-kB受體活化因子配體/骨保護(hù)素系統(tǒng)的影響 景麗娟、王美美.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011.15(8):553-555,云克抑制破骨細(xì)胞的形成及功能,,抑制破骨細(xì)胞形成過程中炎性細(xì)胞因子（ TNF-α,IL-1, IL-6

9、 ）的分泌,抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生,云克在延緩骨破壞的作用,云克降低MMP-3的表達(dá),云克降低RANKL的表達(dá)、促進(jìn)OPG的表達(dá),促進(jìn)Ca2+在異常骨代謝區(qū)域沉積,,云克的治療機(jī)制——促進(jìn)骨修復(fù),云克可修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，改善骨強(qiáng)度,對(duì)照組,云克組,骨小梁三維結(jié)構(gòu),皮質(zhì)骨厚度,最大載荷,注：A 空白組；B 陰性對(duì)照組；C 大劑量組；D 中劑量組；E 小劑量組；F MDP組,Wnt信號(hào)通路與骨形成,注：與正常組比較， *P＜0.05；

10、 與模型組相比， # P＜0.05； 與低劑量組相比，△ P ＜0.05。,云克可抑制DKK-1的表達(dá),99 Tc-亞甲基二膦酸鹽對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠骨侵蝕的治療作用 左曉霞 國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志 2010年4月 第30卷第2期,,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡(jiǎn)介,云克的使用,,長(zhǎng)期治療,,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),,ACR20改善情況,

11、,,療效與時(shí)間關(guān)系評(píng)價(jià),,三個(gè)組雙手及雙足48周時(shí)間節(jié)點(diǎn)的影像學(xué)評(píng)分（SHS評(píng)分）總分和基線相比都有改善，下圖為各組影像學(xué)未進(jìn)展的受試者比例。,影像學(xué)未進(jìn)展的受試者比例（%）,,SHS評(píng)分總分變化（FAS集),不良反應(yīng)發(fā)生比率（SS集),,,云克的安全性評(píng)價(jià)--Ⅲ期臨床試驗(yàn),在99Tc-MDP Ⅲ期臨床驗(yàn)證過程中，共有327例患者使用99Tc-MDP，按照不良事件的發(fā)生率高低排序如下：,結(jié)論：1.療程延長(zhǎng)、不良反應(yīng)未見增加和加重。

12、 2. 雙盲驗(yàn)證和不同劑量、20日、40日療程延伸研究中未見血常規(guī)、肝、腎功能異常。 3.鑒于RA的治療存在較大的個(gè)體差異，臨床應(yīng)用于99Tc-MDP時(shí)，可根據(jù)病情需要適當(dāng)增加劑量，延長(zhǎng)療程，使用是安全的。,,云克的安全性評(píng)價(jià)—臨床治療觀察,1、按療程間歇用藥無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；2、按療程間歇用藥患者血液學(xué)和肝腎功能未見明顯 異常改變；3、按療程間歇用藥無(wú)一例消化道潰瘍及炎癥反應(yīng)

13、。,約40萬(wàn)人次臨床治療后安全性總結(jié)：,,課題組專家共識(shí)要點(diǎn),條目,內(nèi)容,99Tc-MDP作為原研、DMARDs藥物，可用于治療RA,1,99Tc-MDP單獨(dú)或聯(lián)合MTX使用，可延緩骨破壞、修復(fù)骨侵蝕，起到骨保護(hù)作用。,2,99Tc-MDP聯(lián)合MTX治療RA，起效快，療效確切。,3,5,4,99Tc-MDP單獨(dú)或聯(lián)合MTX使用，安全性良好、不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長(zhǎng)期使用。,對(duì)MTX、生物制劑等DMARDs藥物使用無(wú)效或難治性RA患者，可優(yōu)

14、先使用99Tc-MDP,,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡(jiǎn)介,云克的使用,,云克在臨床中的應(yīng)用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松股骨頭壞死甲亢突眼腫瘤骨轉(zhuǎn)移,,云克在臨床中的應(yīng)用--RA,患者，女，42歲，2011年確診為RA，使用云克7個(gè)療程,48周后進(jìn)行隨訪,,,云克在臨床中的應(yīng)用--AS,患者，女，20歲，2007年診斷為AS，使用云克4個(gè)療程,,,,云克

15、在臨床中的應(yīng)用--OA,,治療前,,云克在臨床中的應(yīng)用--股骨頭缺血性壞死,治療后,,云克在臨床中的應(yīng)用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松股骨頭壞死甲亢突眼腫瘤骨轉(zhuǎn)移,,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡(jiǎn)介,云克的使用方法,,云克的使用,“云克”注射液由A劑和B劑在臨用前螯合反應(yīng)制備而成，按無(wú)菌操作，將A劑（水劑）注入B劑（粉劑），充分振搖，使A劑與B劑充分反應(yīng)螯

16、合生成锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽螯合物，再靜置5分鐘后使用。如果藥品制備時(shí)螯合反應(yīng)不充分，將直接影響療效。,,云克的使用—推薦療程,集中治療 每月一個(gè)療程，一個(gè)療程10-15天，至少3個(gè)療程 99Tc-MDP 5.5mg×（3-4套）+0.9%生理鹽水≥100ml 中緩慢靜點(diǎn)（大于1小時(shí)） 鞏固治療 癥狀持續(xù)緩解后，每2個(gè)月一個(gè)療程維持治療 根據(jù)病人情況，逐步加大療程間隔時(shí)間，每半年或一

17、年追加一個(gè)療程 足量、足療程,,配伍用藥：配合補(bǔ)鈣措施,注意事項(xiàng)：1、過敏體質(zhì) 2、嚴(yán)重肝腎功能不良患者禁用,,,,,,,,,,鎮(zhèn)痛,良好的預(yù)后,抑制骨破壞進(jìn)程修復(fù)骨侵蝕,出色的安全性,,消炎,,云克,抑制異常免疫反應(yīng),云克是一種多環(huán)節(jié)治療藥物，但在抑制骨破壞，修復(fù)骨侵蝕方面有其獨(dú)特的作用。在疾病