執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育

1、時辰藥理學與合理用藥指導,華中科技大學藥學院斯陸勤,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,2,,,時辰藥動學,,內(nèi)容,時辰藥理學概述,時辰藥效學,,時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,1,2,3,4,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,3,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,4,,夜間加重的病有:痛風、膽囊炎、胃十二指腸潰瘍急性肺水腫、充血性心衰、哮喘。

2、晨間加重的病有:過敏性鼻炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛好發(fā)于清晨睡覺剛醒未醒的眼球快速活動期心絞痛、急性心肌梗死、驟死、室性心動過速、腦中風、高血壓危象,抑郁癥。 白天下午加重的病有:骨關(guān)節(jié)炎、潰瘍穿孔。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,5,一、時辰藥理學的概述,時辰藥理學(chronopharmacology)又稱時間藥理學，是一門研究藥物與生物晝夜節(jié)律性關(guān)系及相互影響的學科，即研究藥物的體內(nèi)過程（

3、藥動學）和藥物效應（藥效學）與機體生物周期性之間的相互關(guān)系 目的：制定合理的給藥方案，減少用藥盲目性，使用藥更加科學、有效、安全、經(jīng)濟。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,6,一、時辰藥理學的概述,依據(jù)時辰藥理學，選擇最適宜的服藥時間，可達到以下效果：①順應人體生物節(jié)律的變化，充分調(diào)動人體積極的免疫和抗病因素；②增強藥物療效，或提高藥物的生物利用度和峰濃度；③減少和規(guī)避藥品不良反應；④降低給藥劑量

4、； ⑤促進合理用藥，節(jié)約醫(yī)藥資源；⑥提高用藥的依從性。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,7,一、時辰藥理學的概述,我國醫(yī)學遺產(chǎn)早有“子午流注”之說：人體氣血盛衰一日有著變化規(guī)律，心功能于午時(11～13時)最強，子時(23～1時)最弱；腎功能在酉(YOU)時(17～19時)最強，卯時(5～7時)最弱。因此，腎病者晨起浮腫最甚，心病者夜間病死最多。,《黃帝內(nèi)經(jīng)》： “晨服參芪”、“夕用六味”,,09湖北省執(zhí)

5、業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,8,一、時辰藥理學概述,生物周期性(biopriodicity) 機體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化：如近日節(jié)律 (晝夜節(jié)律circadian rhythm)－－絕大多數(shù)生理生化功能近月節(jié)律（circamensual rhythm）－－月經(jīng)周期,－－智力、情緒、體力周期分別為33天、28天和23天，呈正弦曲線樣變化 近年節(jié)律(circannual rhythm)等；

6、－－生長發(fā)育等,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,9,一、時辰藥理學的概述,例：人體體溫的晝夜變化 正常人的體溫為攝氏37℃左右，但各部位的溫度不盡相同，其中內(nèi)臟的溫度最高，頭部次之，而皮膚和四肢末端最低。如直腸溫度平均為37.5℃，口腔溫度比直腸低0.3～0.5℃，而腋下又比口腔低0.3～0.5℃。體溫在一日內(nèi)也會發(fā)生一定的波動，如在清晨2～6時體溫最低，7～9時逐漸上升，下午4～7時最高，繼而下

7、降，晝夜的溫差不會超過1℃。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,10,一、時辰藥理學的概述,時辰藥理學的分類:1.時辰藥效學(chronopharmacodynamics) 主要闡明人體對藥物的效應，包括作用(副作用)、不良反應及其所呈現(xiàn)周期性的節(jié)律變化，具體表現(xiàn)為時間效應性或時間能(chronergy)的差別，而時間效應性與時間藥動學和時間感受性有一定關(guān)系2.時辰藥動學(chronop

8、harcokinetics) 主要闡明藥物的生物利用度、血藥濃度、吸收、分布、代謝與排泄等過程中的晝夜節(jié)律性變化。根據(jù)已闡明晝夜節(jié)律，設計更為合理的用藥方法,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,11,二、時辰藥效學,時間效應性即時間能，指生物體對藥物的效應，包括作用和副作用等，也呈現(xiàn)生物周期性改變。如健康人在實驗標準化后，以雙盲、隨機測定對皮內(nèi)注射組胺引起的紅斑、皮疹為指標，證明抗組胺藥在晨

9、7時服較晚7時服用發(fā)生的效應較慢和較弱，但反應時間較長；晚間過早服藥，其抗組胺作用在次晨是很低的。晚上注射賽庚啶，變態(tài)反應被抑制6～8 h；晨7時用藥則抑制時間可達15～17h，故早晨用藥事半功倍。再如青霉素皮試夜間比白天的反應強烈，晚23:00為最高，上午7～11則最低，故夜晚作皮試或注射時要特別警惕。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,12,二、時辰藥效學,重要活性物質(zhì)時辰性:乙酰膽堿和組胺0～2時

10、肝臟膽固醇合成0～2時心肌缺血主峰6～12時 次峰18～24時，尤以第1主峰兒茶酚胺、腎素6～7時血管緊張素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮6～8時胃酸下午2時至次晨2時血小板雙相聚集性6～9時癌細胞上午10時生長最快，第2生長高峰在22～23時胰島β細胞分泌晨始升高，午后達峰，凌晨跌入低谷;同時與進餐有關(guān)，3餐后分別出現(xiàn)3次血糖高峰，刺激胰島素分泌糖皮質(zhì)激素分泌具有晝夜節(jié)律，上午7～10時為分泌高潮(約450nmol/L)，隨

11、后漸降(下午4時約110nmol/L)，午夜0時為低潮，此是由促皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律所引起的。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,13,二、時辰藥效學,小劑量阿司匹林可預防心梗、心源性猝死－－隔日服用對6~9時的心梗發(fā)作有明顯療效；對其他時段的作用弱。兼有α、β受體阻斷作用的拉貝洛爾，對控制血壓波動有較好的效果－－拉貝洛爾可有效地控制單純性收縮壓增高的高血壓者的24小時收縮壓，而舒張壓下降不明顯。－－晨6時

12、給藥，可見血壓、心率的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。鈣通道阻滯劑硝苯地平對血壓的晝夜波動影響較強。－－一日2次，可有效降壓，并可明顯控制血壓的節(jié)律性波動，但不影響心率的晝夜節(jié)律。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,14,三、時辰藥動學,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,15,三、時辰藥動學,藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程包括吸收（A）、分布(D)、代謝(M)與排泄(E)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物的轉(zhuǎn)運

13、過程具有不同程度的節(jié)律性變化。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,16,三、時辰藥動學,（一）吸收1.胃液的pH及胃液分泌量胃液pH通常為1-3，胃液分泌量和pH有明顯的晝夜變化,胃液分泌量在6:00最低，22:00最高胃pH在8:00最高，22:00最低,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,17,三、時辰藥動學,（一）吸收1.胃液的pH及胃液分泌量－－對茶堿吸收的影響9:00

14、與21:00口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時的tmax短，Cmax高插圖,原因之一：胃內(nèi)酸度高，茶堿解離得多，吸收得少,原因之二：胃排空慢,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,18,三、時辰藥動學,（一）吸收2.胃排空和腸蠕動插圖,胃排空速率夜間較白天慢，小腸蠕動速率亦如此,易受腸胃活動速率影響的藥物有：茶堿、阿司匹林、乙醇、吲哚美辛（消炎痛）、酮洛芬等,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育

15、專題講座,華中科技大學同濟藥學院,19,三、時辰藥動學,（一）吸收3.藥物的脂溶性和水溶性脂溶性強的藥物晚間吸收快（大鼠），水溶性藥物則無變化4.吸收部位的血流量血流量在活動期較高，休息期較低大鼠：小腸、肌肉、肝臟和腹腔血流量高峰時段在21:00～3:00，,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,20,三、時辰藥動學,早晨給予吲哚美辛比晚上給藥時不良反應大，因為早晨給藥血漿吲哚美辛濃度高；藥物吸收實驗證明

16、，健康人晨7時服吲哚美辛比晚7時服藥的血藥濃度峰值高。 治療指數(shù)窄的藥物有可能會由于給藥時間的不同而致血漿藥物濃度達到中毒濃度；對于長效制劑，尤其是每日1次給藥的控釋制劑，要根據(jù)血漿藥物濃度的變化選擇合適的給藥時間。在患者尚未出現(xiàn)癥狀時給藥，一定要選擇藥物療效出現(xiàn)在癥狀最易出現(xiàn)的時間段。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,21,三、時辰藥動學,（二）分布1.血容量和組織器官血流量2.組織細胞膜的通

17、透性3.藥物理化特性 脂溶藥物性在腦／肺中濃度較高，且在血漿／腦／肺中具有暗期高／明期低的節(jié)律變化， 而水溶藥物性無明顯晝夜變化,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,22,三、時辰藥動學,（二）分布4.血漿蛋白結(jié)合只有游離型藥物才能被轉(zhuǎn)運并發(fā)揮療效，結(jié)合型是藥物暫時貯存的一種形性蛋白含量有晝夜變化,插入表,,5.細胞外液的pH夜間睡眠時細胞外液pH降低，使酸性藥物非解離型比例增加，藥物流

18、入胞內(nèi)，V↑,如酸性藥物磺胺二甲異嘧啶／環(huán)己巴比妥而堿性藥物與非電解質(zhì)V變化不明顯或未有改變,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,23,三、時辰藥動學,（三）代謝取決于藥物進入肝臟的數(shù)量、肝藥酶對藥物的轉(zhuǎn)化速率1.肝血流量當藥物的肝提取率E>0.7時，藥物的肝清除率取決于肝血流量，這類藥物稱為肝血流依賴性藥物，如硝酸甘油、普萘洛爾、維拉帕米、丙氧酚、水楊酰胺等；肝血流在8：00最高，14：00最低

19、t1／2白天縮短，夜間延長,肝血流量,,肝清除率,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,24,三、時辰藥動學,（三）代謝取決于藥物進入肝臟的數(shù)量、肝藥酶對藥物的轉(zhuǎn)化速率2.肝藥酶當藥物的肝提取率E<0.3時，藥物的肝清除率取決于酶的轉(zhuǎn)化速率，這類藥物稱為肝藥酶依賴性藥物，如安定、苯巴比妥、保泰松、茶堿、甲苯磺丁脲等。肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作

20、用維持時間短如果是前體藥物正好相反肝藥酶活性在2:00最高，在14:00最抵,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,25,三、時辰藥動學,（四）排泄1.腎血流量正常人GFR、腎血流量和排尿量在17:30高，在5:00低2.尿液pH活動期升高，休息期降低原因：皮質(zhì)激素5:00 -12:00 ↑→→K＋向胞外轉(zhuǎn)運，鉀鈉交換↑，氫鈉交換↓→→ pH↑弱酸性pH↑時，排泄加快弱堿藥物性反之,09湖北省

21、執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,26,三、時辰藥動學,影響時辰藥動學時辰節(jié)律的因素：1.生理節(jié)律2.年齡、性別的影響3.生活環(huán)境的影響－－飲食、夜班、飛行時差4.疾病的影響5.藥物劑型的影響6.給藥時間、給藥途徑及給藥次數(shù)的影響7.藥物相互作用的影響,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,27,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物（二）抗腫瘤藥物（三）抗糖尿

22、病藥物（四）糖皮質(zhì)激素類藥物（五）平喘藥（六）血脂調(diào)節(jié)藥（七）抗心絞痛藥（八）抗消化性潰瘍（九）解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥（十） 其他類別藥物,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,28,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物1.人體血壓的生物節(jié)律特征,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,29,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物1.人體血壓的生

23、物節(jié)律生理狀態(tài)下，人體血壓多表現(xiàn)為夜低晝高型: 血壓首峰: 9:00～11:00時 血壓次峰: 14:00～16:00時 血壓谷值: 2:00~5:00 時分類：一般以夜間血壓下降是否達到10％為標準。杓形（dipper）血壓：非杓型（non－dipper）血壓：,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,30,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中

24、的應用,（一）抗高血壓藥物1.人體血壓的生物節(jié)律杓形（dipper）血壓：約80%的患者具有晨峰現(xiàn)象，一般人從 晨起收縮壓迅速升高20～50mmHg， 舒張壓升高10～15mmHg，在9～11時達峰，而晚上則開始降低，于睡眠時降至低谷，至次日凌晨2～5時最低，即“一峰一谷”，血壓由日間峰值降低10%～20%，稱為杓型高血壓?；蛴行┗颊哐獕涸谏?、下午14～16時各出現(xiàn)１次高峰，即“雙峰一谷”。老年高血壓者，“兩峰一谷

25、”的波動節(jié)律更為顯著，有明顯的低谷與高峰。所以，出血性腦卒中多發(fā)生于白日，,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,31,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物1.人體血壓的生物節(jié)律杓形（dipper）血壓患者 清晨血壓過高(晨峰)、纖溶酶活性降低、血小板激活和聚集率增加，易致心梗、心肌缺血、心臟猝死、出血性腦卒中、左室肥大等心血管事件的發(fā)生;而夜間血壓不高(在日間的峰值基線上降低大于20%

26、)和血液對組織灌注不足，則會出現(xiàn)由腦供血不全而誘發(fā)缺血性腦卒中；故出血性腦卒中多發(fā)生于白日，而缺血性卒中多發(fā)生于夜間。,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,32,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物1.人體血壓的生物節(jié)律非杓形（dipper）血壓： 而少部分人由于晝夜節(jié)律異常、動脈硬化，(約10%)血壓于夜間降低小于10%或大于日間血壓20%，血壓曲線呈非杓型曲線，稱為非

27、杓型高血壓。如夜間血壓下降不足(在日間的峰值基線上降低小于10%)或血壓升高者，將增加左心肥厚和心血管事件的發(fā)生，實際上非杓型血壓者對靶器官的損傷高于勺型高血壓者。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,33,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物2.高血壓患者按時辰節(jié)律用藥指導依照現(xiàn)行的高血壓防治指南，血壓控制目標：普通高血壓患者降壓治療的靶目標為140mmHg/90mmHg以下；對

28、于合并嚴重靶器官損害(如糖尿病!腎病!心肌梗死等)的高血壓患者,其靶目標值為130/80mmHg；60歲以上的老年人收縮壓至少要控制在150mmHg以下。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,34,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物2.高血壓患者按時辰節(jié)律用藥指導杓形血壓患者－－控制血壓晨峰，平穩(wěn)降壓一日僅服1次的長效抗高血壓藥如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉西地平、纈沙坦、索他

29、洛爾、復方降壓平、復方利血平氨苯蝶啶片等，以晨7時左右為最佳服用時間；對“雙峰一谷”者如每日服用2次，則以晨7時和下午2時為好；一般杓型高血壓者應用抗高血壓藥不宜在睡前或夜間服用，以避免血壓(舒張壓)于夜間的睡眠中過低導致組織灌注不全而誘發(fā)缺血性腦卒中，尤其是老年人。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,35,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物2.高血壓患者按時辰節(jié)律用藥指導杓形血壓

30、患者－－控制血壓晨峰，平穩(wěn)降壓輕度高血壓患者切忌在晚上睡前服藥中重度患者入睡前只能服白天量的1/3，以免在腦動脈硬化的基礎上形成腦血栓。如:尼群地平、卡托普利均應以清晨7時1次頓服2片為好。老年重度高血壓患者,如清晨服用1次效果不滿意,至下午仍有血壓高峰出現(xiàn),可在14時加服1片。,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,36,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（一）抗高血壓藥物2.高血壓患者按時辰節(jié)

31、律用藥指導非杓形血壓患者－－降低夜間血壓，轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹鸵酝黹g睡前服藥或20:00服藥為佳可選用的藥品大多為具有長效的抗高血壓藥，如培哚普利、美托洛爾緩釋劑、卡維地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地爾硫卓緩釋劑、洛沙坦、纈沙坦等，這樣可使藥物的血漿峰濃度與血壓的高峰基本同步或相遇，達到理想的降壓效果。研究顯示：晚間服用培哚普利與清晨服用比較，晚間服用則能更好降壓;同時可糾正非杓型血壓狀態(tài)。晚間服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，也將獲得更好的結(jié)

32、果。,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,37,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（二）抗腫瘤藥物,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,38,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（二）抗腫瘤藥物1.正常細胞與癌細胞的晝夜節(jié)律已有研究將DNA 合成作為參數(shù), 口腔黏膜高峰為20: 00, 直腸黏膜高峰為07: 00, 骨髓為12: 00～16: 00 或12: 00～20: 00

33、。癌細胞也有晝夜節(jié)律, 研究發(fā)現(xiàn), 卵巢癌的高峰為11:00～15:00,肺癌為00: 00 ～06:00,頭頸部癌為10:00,惡性淋巴瘤的增值高峰在0:00～4:00時結(jié)合上述時間應用抑制DNA 合成抗癌藥物,可增強藥物,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,39,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（二）抗腫瘤藥物2.抗腫瘤藥物的晝夜節(jié)律2.1抗代謝類抗腫瘤藥　具有時辰藥理學用藥特點的抗代謝類抗腫

34、瘤藥有氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷等。對上述藥物的耐受性一般在傍晚或夜間睡眠期最佳。氟尿嘧啶－－將其流速峰值定在4 :00 , 毒性較低。甲氨蝶呤在6 :00 給藥毒性最大,24 :00 給藥毒性最?。ㄋ幮沧钚。?，這可能與甲氨蝶呤的最大血漿濃度、半衰期和晝夜節(jié)律有關(guān),研究認為8 :00～12 :00用藥具有較好效果。阿糖胞苷在睡眠時相給藥毒性最小,而在活動中期給藥毒性最大。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華

35、中科技大學同濟藥學院,40,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（二）抗腫瘤藥物2.抗腫瘤藥物的晝夜節(jié)律2.2抗生素類抗腫瘤藥　具有時辰藥理學特點的有阿霉素、多柔比星、柔紅霉素、博來霉素等。阿霉素、吡柔比星在5 :00 給藥,毒性最低;表阿霉素由于注射時間不同,動物因骨髓和腸道毒性而死亡的數(shù)目差別很大,應避開骨髓和腸道DNA合成高峰；,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,41,四、時辰藥理學在臨床合理

36、用藥中的應用,（二）抗腫瘤藥物2.抗腫瘤藥物的晝夜節(jié)律2.3 植物藥類抗腫瘤藥具有時辰藥理學用藥特點的有長春瑞濱、依托泊苷、多西紫杉醇、三尖杉酯堿等。長春瑞濱的血液毒性以19 :00 毒性為最低,7 :00 毒性為最高；對肺癌患者靜脈注射依托泊苷的研究發(fā)現(xiàn), 9 :00 時用藥血藥濃度顯著高于21 :00,療效較好；多西紫杉醇最大療效和耐受劑量均出現(xiàn)在7 :00 ,而最大毒性則出現(xiàn)在19 :00 。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教

37、育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,42,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（二）抗腫瘤藥物2.抗腫瘤藥物的晝夜節(jié)律2.4 其他類抗腫瘤藥　環(huán)磷酰胺的動物實驗研究發(fā)現(xiàn),小鼠存活率在6 :00 、24 :00 給藥為最高,而在8 :00 給藥最低。伊立替康給藥6 小時連續(xù)靜脈滴注,給藥高峰在5 :00 ,可以安全提高藥物劑量。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,43,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應

38、用,（二）抗腫瘤藥物2.抗腫瘤藥物的晝夜節(jié)律2.5 其他類抗腫瘤輔助用藥　目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴重的不良反應；如改在晚間用藥，則不良反應幾不發(fā)生；療效不減晚期疼痛嚴重的癌癥病者，使用鎮(zhèn)痛藥的時間也有規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故鎮(zhèn)痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,44,四、時辰藥理學在臨床合理

39、用藥中的應用,（二）抗腫瘤藥物3.晝夜節(jié)律與腫瘤生存愈后晝夜節(jié)律有助于判斷惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量和生存預后,是反映預后的獨立臨床指標。Mormont等記錄200名發(fā)生轉(zhuǎn)移的直腸癌患者24 h的靜息活動規(guī)律,發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律保持完好的患者4年存活率高，是節(jié)律幅度降低或節(jié)律發(fā)生改變的患者的2倍。目前的研究主要針對褪黑素，褪黑素作為體現(xiàn)中樞晝夜節(jié)律的主要激素，由于其對于免疫系統(tǒng)的廣泛的調(diào)節(jié)作用，將神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神和軀體、以及免疫系統(tǒng)聯(lián)

40、結(jié)成為一個整體，影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,45,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（三）抗糖尿病藥物糖尿病人通常在晨5～9時血糖、尿糖水平升高，11時達峰，所需胰島素劑量要大一些;同時此時人體對胰島素最為敏感,故患者應在晨6：00注射低劑量的胰島素或于8時左右應用其他降糖藥，可與血糖濃度的變化規(guī)律相互適應,則療效最佳。胰腺的胰島β細胞每日分泌胰島素約50IU，分泌

41、有節(jié)律，清晨始升高，午后達高峰，凌晨跌低谷;同時與進餐有關(guān)，3餐后分別出現(xiàn)3次血糖高峰，刺激胰島素分泌，血中濃度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml胰島素降糖作用也有其晝夜作用節(jié)律(糖尿病者與健康人均有)，即上午10時作用最強，而下午較弱。,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,46,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（三）抗糖尿病藥物酰脲類促進胰島素分泌藥通過刺激胰島?細胞釋放胰島素并抑制

42、胰島?細胞分泌高血糖素，經(jīng)口服吸收后需要一定時間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在餐前30min服用為宜。另有研究報道：甲苯磺丁脲在上午8時(達峰時間2～3h)服用最好。?－葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇在小腸內(nèi)競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使餐后血糖升高的幅度減小，因此，只有進食同時服用才能產(chǎn)生治療效果，同時減少腹脹的不良反應。,,,,,,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座

43、,華中科技大學同濟藥學院,47,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（三）抗糖尿病藥物(1)餐前0.5h：適于服用藥品有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、伏格列波糖。國內(nèi)報道，格列本脲在早餐前服用療效好，血漿濃度達峰時間比餐中服用提早近1h；早餐前服2.5mg比早餐時服用7.5mg更有效，療效提高近80％。那格列奈起效快、在空腹或進食時服用吸收良好，餐后尤其是脂肪餐可影響其吸收，使血漿達峰時間

44、和血漿半衰期延遲。瑞格列奈餐前服用20min出現(xiàn)促進胰島素分泌反應，與餐后血糖高峰同步。(2)餐中：二甲雙胍、阿卡波糖在就餐時隨第1口飯吞服，可減少對胃腸道的刺激和不良反應。格列美脲在早餐或第一次就餐時服用。曲格列酮與食物同服吸收較好，在消化后約3h血漿濃度達峰值。,,,,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,48,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（四）糖皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素的分泌有明顯的晝

45、夜節(jié)律,峰值在6:00－8:00，谷值在0:00。促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放具有其自身的晝夜節(jié)律，除受皮質(zhì)激素、血漿水平的負反饋調(diào)節(jié)外，在節(jié)律的峰值期對血中皮質(zhì)激素敏感性遠較其他時間低。一旦受到干擾，就會影響整個周期，需待下1個周期才能恢復正常晝夜節(jié)律。提倡晨起服用腎上腺皮質(zhì)激素！,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,49,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（四）糖皮質(zhì)激素類藥物某些疾病如腎病綜合征、

46、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病需要長期激素替代療法可采用將總量于早晨1次或隔日1次的給藥方法，對腦垂體促腎上腺皮質(zhì)激素的抑制程度較輕，不良反應也少；如在午夜谷值時給藥，則嚴重抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，使其在第2天分泌高峰期也處于很低的水平。如糖皮質(zhì)激素用量過大，對促腎上腺皮質(zhì)激素的抑制可持續(xù)2d，至第3個周期方能恢復正常節(jié)律",,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,50,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,

47、（四）糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素需長期替代療法的給藥方法可采取2種:可的松、氫化可的松等作用時間短的藥物，每天1次，于清晨給藥;潑尼松、潑尼松龍等作用時間長的中效制劑，隔日1次，于清晨給藥;對于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者需終身服用生理替代劑量的腎上腺皮質(zhì)激素，對未發(fā)生應激狀態(tài)的患者每日用可的松或氫化可的松，將每日總量的2/3在清晨服用，另1/3量在下午服用。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,51,四、時

48、辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（五）平喘藥哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降，呈晝夜節(jié)律性變化：①一般于夜晚或清晨氣道阻力增加，呼吸道開放能力下降，可誘發(fā)哮喘；②凌晨0～2時哮喘患者對乙酰膽堿和組胺反應最為敏感；③黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度、腎皮質(zhì)激素低下,因此，0:00－5:00為哮喘發(fā)作高峰, 故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用或日低夜高的給藥方案。睡時體內(nèi)皮質(zhì)激素水平最低，哮喘也多發(fā)生在此時，故夜間睡前應用糖皮

49、質(zhì)激素、茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,52,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（五）平喘藥例如：硫酸特布他林口服相同劑量的硫酸特布他林,8:00與20:00的達峰時間分別是3.5h與6.2h,最高血藥濃度前者明顯高于后者，將傳統(tǒng)給藥方案改變?yōu)?:00予5mg,20:00予10mg,可有效控制哮喘發(fā)作;硫酸沙丁胺醇緩釋片每次1片8mg，每日2次,改變?yōu)橥黹g睡

50、前服用16mg,也能獲得較好的療效;氨茶堿緩釋片的服用方法為8:00服250mg,20:00服500mg,臨床療效較好而不良反應輕。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,53,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（六）血脂調(diào)節(jié)藥體內(nèi)的脂肪約66％在體內(nèi)合成，僅33％源于食物。雖然幾乎所有器官均可合成膽固醇，但主要場所是在肝臟和小腸。70％～80％膽固醇由肝臟合成，因此，肝合成的膽固醇是形成高脂血癥的主要原因

51、。肝合成膽固醇主要在夜間進行,合成高峰在凌晨2～3時;(1)膽固醇合成酶系統(tǒng)在夜間合成增加；(2)雄、雌激素于夜間分泌增加,促進三酰甘油酯升高，使肝臟分泌低密度脂蛋白速度加快; (3)?-唾液淀粉酶活性最高,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,54,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（六）血脂調(diào)節(jié)藥他汀類調(diào)血酯藥的擇時應用：該類藥通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶,而阻礙肝內(nèi)膽固醇的

52、合成。由于膽固醇主要在夜間合成,所以晚上給藥比白天給藥更有效。常用藥物有:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。但如與貝丁酸類(主要是吉非貝齊)聯(lián)合治療混合型高脂血癥，為避免后者抑制他汀類葡萄糖醛酸化作用而造成橫紋肌溶解和肌痛等不良反應。兩者應早、晚或間日交替服用!,,,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,55,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（七）抗心絞痛藥不穩(wěn)定型心絞痛以7:00－12:00為發(fā)作高

53、峰期,這與上午血中兒茶酚胺濃度最高、血小板聚集力最強等多種因素相互作用誘發(fā)冠狀動脈痙攣所致,且體內(nèi)藥物經(jīng)過一夜代謝后,已超過藥物半衰期,血液中的藥物濃度很低,失去了對心臟的保護作用應采取6:00給藥,以盡快補充體內(nèi)血液中的藥物濃度,發(fā)揮其有效的藥理作用",,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,56,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（七）抗心絞痛藥穩(wěn)定型心絞痛常由于體力勞動或增加心肌耗氧量等因

54、素而誘發(fā),白晝多于夜間,以6:00－10:00為發(fā)作高峰,在冠狀動脈病變的基礎上,心肌需血量的增加是引起心絞痛的主要原因。因此，對穩(wěn)定型心絞痛主張每6h用藥1次,達到24h藥物覆蓋,保持較高的血液濃度,可有效控制各種心絞痛發(fā)作。,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,57,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（七）抗心絞痛藥變異型心絞痛多發(fā)生于休息時間,以2:00－6:00為發(fā)作高峰期,發(fā)作呈周期性,幾

55、乎在每天的同一時間發(fā)生。這與此段時間機體代謝率低,欲醒時動眼期快速呼吸,使血液偏堿,氫離子濃度降低,鈣離子失去拮抗物而更多地進入細胞內(nèi),增加了冠狀動脈張力有關(guān);也與深睡到醒來時,由副交感神經(jīng)占優(yōu)勢突然變成交感神經(jīng)興奮,易發(fā)生冠狀動脈痙攣有關(guān)。因此，建議服用長效制劑使體內(nèi)保持有效的血液濃度。,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,58,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（七）抗心絞痛藥研究證明，硝酸酯藥

56、在午前使用可明顯擴張冠狀動脈，減輕心臟負荷，治療心絞痛，而在午后使用同劑量的硝酸酯藥則無法擴張冠狀動脈。所以心血管病患者最好在晨起時或起床后馬上服用。間歇給藥可避免耐藥性，夜間不用藥并未產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。普萘洛爾在午夜2時使用對患者的心搏影響較小，不能有效抑制導致心臟病的心律過速，而在晨8時和中午12時給予患者，可大大減少患者的心搏次數(shù)，抑制心臟病發(fā)作。鈣通道阻滯劑尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的發(fā)病率，但不改變心率的晝夜節(jié)律。,09湖北

57、省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,59,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（八）抗消化性潰瘍?nèi)梭w對胃酸分泌的調(diào)節(jié)是通過神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)來完成，胃壁細胞有3個與酸分泌相關(guān)的受體—組胺H2、胃泌素、膽堿能受體,經(jīng)過一系列過程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁細胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁細胞，刺激壁細胞后可分泌大量的鹽酸，刺激膽堿受體和組胺H2受體也會分泌大量的胃酸。胃酸分泌有2個

58、高峰，一是在餐后，二是在凌晨2時左右，經(jīng)動態(tài)測定胃酸分泌在上午5～11時最少，下午14時到次日凌晨2時最高。一般在餐后服藥或臨睡前頓服！,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,60,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（八）抗消化性潰瘍復方氫氧化鋁等抗酸藥應于餐后1h服用，利于中和胃酸，晚上臨睡前加服1次，效果更好。西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等抗消化道潰瘍藥，應在每日下午或臨睡前1次服藥療效最佳。奧

59、美拉唑有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服。此外，胃黏膜保護劑需在酸性條件下，與胃黏膜表面的黏蛋白絡合形成保護膜，與抑酸藥聯(lián)合應用時宜間隔1h。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,61,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（九）解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥風濕、類風濕患者－－晨僵現(xiàn)象常服吲哚美辛,不良反應較大,為使患者易于接受,不宜將每日總量平均分配,早晨劑量宜小,晚間劑量略增；布洛芬早晚各使用1次的療效與給藥3

60、~4次/天的療效完全相同。而阿司匹林時間藥動學研究表明,在6時給藥,其生物利用度較晚間服藥者為大,體內(nèi)消除速度慢,t1/2長，藥效最高，而在18~22時給藥效果差。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,62,四、時辰藥理學在臨床合理用藥中的應用,（十） 其他類別藥物滴眼劑：有試驗證明,于14:00滴眼藥,眼睛的吸收量大,治療效果最好,全身不良反應小。利尿類：氫氯噻嗪宜早上7:00服用,不良反應最少；呋喃苯胺

61、酸(速尿)于上午10:00服用,作用最強?？菇M胺類：早上7:00 給予賽庚啶,療效可維持15 ～17 h，若在下午19:00給藥,療效只維持6～8 h；氯苯那敏、苯海拉明等抗組胺藥,也以早上服藥療效最佳。鐵劑：鐵鹽在下午19:00 時口服比上午7:00口服吸收率可增加1倍,因此,以晚飯后半小時一次口服0. 3 g為宜。鈣劑：為保證鈣劑能夠很好地被吸收和利用,以清晨和臨睡前各服1次最佳,若采用每日1次用法,則晚上臨睡前服用最好。,,

62、,,,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,63,附： 適宜晨起服用的藥物,(1)腎上腺皮質(zhì)激素：如潑尼松、潑尼松龍、倍他米松、地塞米松等，因為人體內(nèi)激素的分泌高峰出現(xiàn)在晨7～8時，此時服用可避免對激素分泌的反射性抑制作用，對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)抑制較輕，不良反應少。(2)抗抑郁藥：憂郁、焦慮、猜疑等常表現(xiàn)晨重晚輕，氟西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、氟伏沙明宜于晨服。(3)利尿藥：避免夜間多次起夜，影響睡眠

63、和休息。如呋塞米(速尿)、螺內(nèi)酯(安體舒通)。(4)驅(qū)蟲藥：四氯乙烯、甲硝唑、檳榔、南瓜子宜空腹晨服，迅速進入腸道，并保持高濃度。阿苯達唑、甲苯咪唑、哌嗪、雙羥萘酸噻嘧啶宜空腹服用，可減少人對藥的吸收，增加藥與蟲體的直接解觸，增強療效。(5)瀉藥：硫酸鎂晨服可迅速在腸道發(fā)揮作用，服后5h致瀉。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,64,適宜餐前服用的藥物,(1)胃黏膜保護藥：氫氧化鋁或復方制劑、復方三硅酸鎂(

64、蓋胃平)、復方鋁酸鉍(胃必治)等餐前吃可充分地附著于胃壁，形成一層保護屏障；鞣酸蛋白餐前服可迅速通過胃進入小腸，遇堿性小腸液而分解出鞣酸，起到止瀉作用。(2)健胃藥：龍膽、大黃宜于餐前10min服用，促進食欲和胃液分泌。(3)促胃腸動力藥：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙比利宜于餐前吃，利于促進胃蠕動和食物排空。(4)抗骨質(zhì)疏松藥：為便于吸收，避免對食管和胃的刺激，口服雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉(福善美)、帕屈膦酸鈉(博寧)、氯屈膦

65、酸鈉(骨磷)應空腹給藥，并建議用足量水送服，服后30min內(nèi)不宜進食。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,65,適宜餐前服用的藥物,(5)抗生素：頭孢拉定(泛捷復、克必力)與食物或牛乳同服可延遲吸收；頭孢克洛(?？虅?與食物同服所達血漿峰值濃度僅為空腹服用的50％～75％。另外，氨芐西林(安比林)、阿莫西林(阿莫仙)、阿奇霉素(泰力特)、克拉霉素(克拉仙)的吸收受食物影響。(6)滋補藥：人參、鹿茸于餐前服用吸

66、收快。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,66,適于餐中或進食服用的藥物,(1)抗糖尿病藥：二甲雙胍、阿卡波糖應隨第一口吞服，以減少對胃腸道的刺激。格列美脲于第一次就餐時服。瑞格列奈宜進餐時服用，不進餐不用。(2)抗麻風藥：氯法齊明與食物和牛奶同服，增加吸收。(3)抗真菌藥：灰黃霉素與脂肪餐同服，可促進膽汁的分泌，促使微粒型粉末的溶解，便于人體吸收，提高血漿濃度近2倍。酮康唑、依曲康唑與食物同服，可減少惡心

67、、嘔吐反應并促進吸收。(4)助消化藥：乳霉生、酵母、胰酶、淀粉酶宜與食物混合以發(fā)揮酶的助消化作用，避免被胃液中的酸破壞。(5)丘腦垂體激素：溴隱亭于餐中服用可減少不良反應。(6)非甾體抗炎藥：舒林酸與食物同服可使鎮(zhèn)痛作用持久。吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康、奧沙普嗪與餐同服;吲哚美辛、阿西美辛、依托度酸于餐后服，可減少胃黏膜出血。,09湖北省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育專題講座,華中科技大學同濟藥學院,67,適于餐中或進食服用的藥物,(7)抗骨

68、性關(guān)節(jié)炎藥：氨基葡萄糖(萄力)進餐時服用可減少短暫的胃腸不適。(8)利膽藥：熊脫氧膽酸于早、晚進餐時服用，可減少膽汁膽固醇的分泌，有利于結(jié)石中膽固醇的溶解。(9)抗血小板藥：噻氯匹定宜于餐時服用，可提高生物利用度并減輕胃腸道不良反應。(10)抗心力衰竭藥：卡維地洛對充血性心衰者必須餐時服用，以減緩吸收，降低體位性低血壓的發(fā)生。(11)減肥藥：奧利司他隨進餐時服用，可減少脂肪的吸收率。治療震顫麻痹藥司來吉蘭應在進早餐、午餐服用，以