藥物化學(xué)課件-第九章-抗菌藥和抗真菌藥

1、第九章 化學(xué)治療藥 （Chemotherapeutic Agents）,第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥（Quinolones AntibacterialAgents）,喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的不穩(wěn)定性,學(xué)習(xí)內(nèi)容,1962年萘啶酸發(fā)現(xiàn)，開始該類藥物的研究該類藥物具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)： 1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用甚至可以與第三、四代的頭孢菌素相比； 2、可以通過

2、化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，價(jià)格低廉該類藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物超過10萬個(gè)，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有50多種,喹諾酮類藥物的發(fā)展,N,N,O,C,O,O,H,C,H,3,C,2,H,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,N,N,O,C,O,O,H,N,C,2,H,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,萘,啶,酸,吡,咯,酸,第一代：特點(diǎn)：抗菌譜窄，抗革蘭氏陰性

3、菌，對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌無效，易產(chǎn)生耐藥,N,第二代：特點(diǎn)：對革蘭氏陰性菌的作用較強(qiáng)，較少耐藥。吡哌酸甚至對綠膿桿菌也有效,8-乙基-5-氧-5，8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物,第三代：以1979年的諾氟沙星上市為標(biāo)志特點(diǎn)：抗菌譜廣，對革蘭氏陰性、陽性菌有效，耐藥性低，副作用小，且具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。,,,喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,1位取代基：最合適的長度為0.42nm，相當(dāng)于一個(gè)乙

4、基的長度，也可以是乙基體積相似的電子等排體如乙烯基、氟乙基等，若為環(huán)丙基取代，活性大于乙基取代。2位不適合任何取代基，否則活性消失或減弱。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團(tuán)取代時(shí)活性消失。,5位以氨基取代時(shí)活性最好，活性約增強(qiáng)2-16倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，如妥美沙星。6位F的引入可以增強(qiáng)藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透力，大概的順序是F?Cl?CN?NH2?H7位引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好

5、。8位取代基與化合物的光毒性有關(guān)，尤其是以F 取代光毒性最大，如斯帕沙星，如巴羅沙星。,喹諾酮類藥物的光不穩(wěn)定性,是喹諾酮類藥物中的代表藥物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的組織滲透性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，抗菌譜廣，臨床上用于治療敏感菌引起的尿路、腸道感染。,諾氟沙星經(jīng)日光照射30天后的三種分解產(chǎn)物,1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,（條件：1%水溶液經(jīng)5萬Lux光照12h）,1-環(huán)丙

6、基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,,毒性,3-COOH 4-CO的存在存在光毒性影響CPY450酶的活性中樞毒性胃腸道和心臟毒性,合成諾氟沙星的合成環(huán)丙沙星的合成,諾氟沙星的合成,環(huán)丙沙星的合成,第二節(jié) 抗結(jié)核藥,概況,異煙肼對復(fù)制的病原微生物有殺死作用，而對非復(fù)制的病原微生物只有抑制作用。異煙肼做成腙后仍有活性。Eg：異煙腙、葡煙腙等異煙肼可與金屬離子絡(luò)合，即使是微量的金屬離子，故在

7、配制時(shí)應(yīng)避免與金屬容器接觸。其吸收受食物影響，且具個(gè)體差異。,根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計(jì)得到，與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶。,利福平,磺胺類抗菌藥物的發(fā)展概述,磺胺類藥物是30年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染疾病的第一代化學(xué)治療藥物，它的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元。,,,,Sulfanilamide,Sulfamidochrysoidine,Prontosil Soluble,,,,,磺胺醋酰,磺胺嘧啶,磺胺地索辛,磺胺甲惡唑,磺胺

8、異惡唑,到了20世紀(jì)40年代，磺胺類藥物的發(fā)展達(dá)到了高峰，合成的磺胺類衍生物已達(dá)5500多種，同時(shí)對其作用機(jī)制的研究也取得重大進(jìn)展。,,代表藥物：磺胺嘧啶　Sulfadiazine,化學(xué)名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。,,,性質(zhì),理化性質(zhì)：酸堿兩性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：腦脊髓液中濃度高,磺胺類及TMP對細(xì)菌葉酸生物合成的,磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制,

9、1,4,構(gòu)效關(guān)系,,氨基與磺酰氨基必須互成對立，鄰位或間位異構(gòu)體均無抑菌活性苯環(huán)用其它環(huán)代替，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，將使抑菌作用降低或完全消失以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時(shí)，均使抑菌作用降低磺酰氨基N上單取代使抗菌活性增強(qiáng)，尤其以雜環(huán)取代活性增強(qiáng)明顯對位氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x-NH2的取代基替代時(shí)，可保留抗菌活性可將N4用易水解的基團(tuán)取代做成前藥。,磺胺類藥物抗菌增效劑,二氫葉酸還原酶抑制劑,甲

10、氧芐啶　Trimethoprim,5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。別名：甲氧芐氨嘧啶,,,,理化性質(zhì)作用機(jī)制衍生物,衍生物,四氧普林,美替普林,溴莫普林,Trimethoprim的合成,,,,第三節(jié) 異喹啉類和硝基呋喃類抗菌藥（Antibacterial Isoquinolines

11、 and Nitrofurantoins）,概況,該類藥物主要用于治療腸道、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染1946年發(fā)現(xiàn)2-硝基呋喃衍生物具有殺菌作用，SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，該類藥物的母核是5-硝基呋喃甲醛呋喃西林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但體內(nèi)不穩(wěn)定，幾乎沒有活性，所以只能作為消毒防腐劑該類藥物在合成抗菌藥物中沒有地位,母核為：5-硝基呋喃甲醛,（鹽酸黃連素）,第四節(jié) 抗結(jié)核藥（Tuberculostati

12、cs）,概述,結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長、病變差異大。由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂，故對酸、堿、醇和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性。結(jié)核病的傳染途徑為呼吸道傳染，80%以上發(fā)于肺部抗結(jié)核藥需要長期用藥,發(fā)展,1944年，發(fā)現(xiàn)鏈霉素體內(nèi)、體外均對結(jié)核桿菌有明顯抑制作用，因此它成為第一個(gè)用于臨床的有效抗結(jié)核藥1946年，發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸鈉，對結(jié)核桿菌有抑制作用，但不殺滅1952年

13、發(fā)現(xiàn)作用更強(qiáng)的異煙肼，對結(jié)核桿菌殺滅作用，以后又發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺1962年發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇,合成抗結(jié)核藥,抗生素類抗結(jié)核藥,第五節(jié) 抗真菌藥（Antifungals）,概述,真菌病是常見多發(fā)病，真菌感染有淺部和深部之分，淺部感染常發(fā)生于表皮、毛發(fā)、指甲等，深部感染發(fā)生于皮下組織和內(nèi)臟，淺部感染較多，占90%以上最早使用的是水楊酸和苯甲酸，效果好但刺激性大,按來源分為： 抗真菌抗生素 唑類抗真菌藥

14、 其他抗真菌藥,分類,抗真菌抗生素包括： 多烯類：如兩性霉素，制霉菌素非多烯類：如灰黃霉素，西卡寧,其中兩性霉素B是最早用于深部真菌感染的藥物，可以靜脈滴注給藥，但毒性大,1、抗真菌抗生素,2、唑類抗真菌藥物,咪唑類,三氮唑類,其他抗真菌藥物,合成 氟康唑的合成,氟康唑的合成,返回,返回,,第四節(jié) 抗真菌藥,熟悉硝酸益康唑、氟康唑的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、合成及用途。掌握唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系。,第五節(jié)