藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)

1、第十四章 流變學(xué)基礎(chǔ),藥物制劑的基本理論：,一、藥物溶液的形成理論二、表面活性劑三、藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論四、藥物制劑的穩(wěn)定性五、粉體學(xué)基礎(chǔ)六、流變學(xué)基礎(chǔ)七、藥物制劑的設(shè)計,,《中國新藥雜志》 2004年第13卷 第2期,1. 流變學(xué)原理在藥劑學(xué)中某些劑型的處方設(shè)計、質(zhì)量評價以及原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常會運用。2. 評價半固體及液體的粘度的方法不斷改進，一些制劑的流變參數(shù)與生物利用度及藥效之間的相關(guān)性也已建立，流

2、變學(xué)的原理的應(yīng)用在日益擴大。,主 要 內(nèi) 容第一節(jié) 概述第二節(jié) 流變性質(zhì)第三節(jié) 蠕變性質(zhì)的測定方法第四節(jié) 流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用,第一節(jié) 概 述,一、流變學(xué)的基本概念,（一）流變學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展 流變學(xué)rheology，由美國化學(xué)工程師Bengham 1929年首先提出的概念。它是力學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)的交叉和綜合而產(chǎn)生的邊緣學(xué)科 實驗是研究流變學(xué)的主要方法之一 新分支:

3、如高分子材料流變學(xué)、斷裂流變力學(xué)、土流變學(xué)、巖石流變學(xué)、血液流變學(xué)以及應(yīng)用流變學(xué)等等,（二）流變學(xué)研究內(nèi)容,流變學(xué)：研究物質(zhì)變形和流動的科學(xué),變形：物質(zhì)在外力作用下其內(nèi)部各部分 的形狀和體積的變化,彈性變形（elastic deformation）變形 塑性變形（plastic deformation）,,內(nèi)應(yīng)力：單位面積上存在的與外力相對抗 的內(nèi)力,應(yīng) 力：引起變形的作用力F除以

4、作用面積A,彈 性：除去外部應(yīng)力時恢復(fù)原狀的性質(zhì)粘 性：是液體內(nèi)部所存在的阻礙液體流 動的摩擦力，也稱內(nèi)摩擦力,（二）剪切應(yīng)力和剪切速度,表征體系流變性質(zhì)的兩個基本參數(shù):,剪切速度：速度梯度，單位s-1,以D表示剪切應(yīng)力：使各液層間產(chǎn)生相對運動的外力叫 剪切力，在單位面積A上所需施加 的力稱為剪切應(yīng)力，簡稱剪切力， 單位N

5、.m-2,以S表示,,,,,,,,,,,,,A,B,c,a,d,b,,F,△y,y,v+ △v,v,D=,dv/dy,第二節(jié) 流變性質(zhì),一切流體的流變性都可以用切變速度D與剪切力S之間的關(guān)系曲線來描述，這種關(guān)系曲線稱為流變曲線（粘度曲線）。不同流變性的流體具有不同的流變曲線，根據(jù)流變曲線的不同，流體可以分為以下幾種： 一、牛頓流體 二、非牛頓流體,?,一、牛頓流動,D 為剪切速度S 為剪切應(yīng)力,曲線的特點：一條通過坐標(biāo)原

6、點的直線,S=F/A=?D?=S/ D,即剪切應(yīng)力S與剪切速度D成正比---牛頓流動定律,?—— 粘度或粘度系數(shù)，是表示流體粘度的 物理常數(shù)，是流變曲線斜率的倒數(shù) 單位Pa·s(SI單位),牛頓流體：服從牛頓流動定律的液體 牛頓流體的特點： ①一般為低分子的純液體或稀溶液②在一定溫度下，牛頓液體的粘度?為常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，隨溫度升高而減小,二、非牛頓流動,非牛頓流體(nonNewto

7、nian fluid):不符合牛頓流動定律的液體，如乳劑、混懸劑、高分子溶液、膠體溶液、軟膏以及固－液的不穩(wěn)定體系等按非牛頓流體流動的曲線類型可分為塑性流動、假塑性流動、脹性流動、觸變流動,(一)塑性流動(plastic flow),,交點,S＜S0時，形成向上彎曲的曲線——彈性形變，不流動S＞S0時，剪切速度D和剪切應(yīng)力呈直線關(guān)系——流動,塑性液體的流動公式：D=(S-S0)/?pl

8、 ?pl ——塑性粘度,S,,在制劑中表現(xiàn)為塑性流動的劑型有：濃度較高的乳劑、混懸劑、單糖漿、涂劑在其它材料中表現(xiàn)：油漆、牙膏、泥漿等,塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖,產(chǎn)生原因：體系中粒子受到范德華力或氫鍵作用在靜置狀態(tài)下形成立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，要使體系流動，就要破壞這些網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。,(二)假塑性流動(pseudoplastic flow),沒屈服值；過原點的凹形曲線,流動公式：D=Sn/?a,?a——表觀粘度,剪切力增大，粘度下降，液體

9、變稀,0,假塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖,在制劑中表現(xiàn)為假塑性流動的劑型有：某些親水性鏈狀高分子溶液及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的液體。,產(chǎn)生原因：大分子或溶膠粒子本身結(jié)構(gòu)是不對稱的，靜止時有各種可能的取向，剪切力增大時，不對稱粒子逐漸將長軸轉(zhuǎn)向流動方向排列，減小了對流動的阻礙，表觀粘度隨之降低。剪切力越大，粒子取向作用越完全，體系的表觀粘度就越小,?a =Sn/D,(三)脹性流動(dilatant flow),沒屈服值；過原點的凸形曲線,?

10、a=Sn/D剪切力增大，表觀粘度增加，液體變稠,D,S,0,脹性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖,產(chǎn)生原因：靜止時粒子排列緊密，但不聚結(jié)，粒子間的液層有潤滑作用，因而流動阻力小，表觀粘度低。切力的增加，許多粒子被攪在一起，液層原有的潤滑作用相應(yīng)減小，流動阻力增大，表觀粘度隨之上升。,?a=Sn/D,在制劑中表現(xiàn)為脹性流動的劑型為： 含有大量固體微粒的高濃度混懸劑如50%淀粉混懸劑、糊劑、淀粉、滑石粉等在其它材料中有：

11、 涂料、顏料等,三、觸變流動(thixotropic flow),環(huán)形曲線,切力增加——上行線,,,切力降低——下行線,,滯后面積：上行線和下形線不重合,D,S,觸變性——隨著剪切應(yīng)力↑，粘度↓，剪切應(yīng)力消除后粘度在等溫條件下緩慢地恢復(fù)到原來狀態(tài)的現(xiàn)象衡量觸變性大小的定量指標(biāo)——滯后面積,D,S,,產(chǎn)生觸變的原因：對流體施加剪切力后，破壞了液體內(nèi)部的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)剪切力減小時，液體又重新恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)，恢復(fù)過程所需時間較長，因而觸

12、變流動曲線中上行線和下行線就不重合,D,S,觸變流動的特點：塑性流體、假塑性流體、脹性流體中多數(shù)具有觸變性 藥劑中很多制劑具有觸變性：如油制普魯卡因注射液 液體或半固體制劑：糖漿、某些軟膏等 其它材料：鉆井泥漿、土壤,A-牛頓流體 B-塑性流體 C-假塑性流體 D-脹性流體 E-觸變性流體,,,,,直線,凹型曲線,環(huán)形曲線,凸型曲線,四、粘彈性(viscoelasticity),粘彈性——高分子物質(zhì)或分散體系具有粘性和

13、彈性雙重特性 應(yīng)力緩和(stress relaxation)——物質(zhì)被施加一定的壓力而變形，并使其保持一定應(yīng)力時，應(yīng)力隨時間而減少的現(xiàn)象蠕變性(creep)——對物質(zhì)附加一定的重量時，表現(xiàn)為一定的伸展性或形變，而且隨時間變化的現(xiàn)象,（一）麥克斯韋爾（Maxwell）模型（二）福格特（Voigt）模型 （三）雙重粘彈性模型,粘彈性的模型表示方法：,三個主要測定途徑：① 測定使待測樣品產(chǎn)生微小應(yīng)變r(t)時所需的應(yīng)力S(t)②

14、測定對待測樣品施加應(yīng)力S(t)時所產(chǎn)生的應(yīng)變程度r(t)③ 施加一定剪切速度時，測定其應(yīng)力S(t),第三節(jié) 蠕變性質(zhì)的測定方法,具體測定方法：1.不隨時間變化的靜止測定法，即r0一定時，施加應(yīng)力S0（一點法）只適用于牛頓流體的測定一般用毛細(xì)管或落球粘度計2.旋轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)動測定法，對于膠體和高分子溶液的粘度，其變化主要依賴于剪切速度（多點法）旋轉(zhuǎn)式、圓錐平板、轉(zhuǎn)筒粘度計,,粘度計介紹：一、落球粘度計,原理：在有一定溫度試驗液的

15、垂直玻璃管內(nèi)，使具有一定密度和直徑的玻璃制或鋼制的圓球自由落下，通過測定球落下時的速度，可以得到試驗液的粘度,缺點：需要大量的澄明液體,η=t(ρb-ρ1)B,二、旋轉(zhuǎn)粘度計,原理：筒內(nèi)裝入試驗液，然后用特制的旋轉(zhuǎn)子進行旋轉(zhuǎn)，考察產(chǎn)生的彎曲現(xiàn)象，利用作用力求得產(chǎn)生的應(yīng)力,三、圓錐平板粘度計,優(yōu)點：錐角很?。?lt;3度），僅需0.5-1ml少量樣品,第四節(jié) 流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用（P344）,流變學(xué)理論對乳劑、混懸劑、半固體

16、制劑等劑型設(shè)計、處方組成以及制備、質(zhì)量控制等研究具有重要意義,（一）流變學(xué)在混懸劑中的應(yīng)用,混懸劑靜止?fàn)顟B(tài)時的剪切應(yīng)力忽略不計，但振搖后把制劑從容器中倒出時存在較大的剪切速度混懸劑在貯藏過程中若剪切速度小，則顯示較高的粘性；若剪切速度大，則顯示較低的粘性混懸劑在振搖、倒出及鋪展時能自由流動是形成理想的混懸劑的最佳條件,乳劑在制備和使用過程中經(jīng)常會受到各種剪切力的影響，大部分乳劑表現(xiàn)為非牛頓流動在使用和制備條件下乳劑的特性是否適宜，

17、主要由制劑的流動性決定。體現(xiàn)在乳劑鋪展性、通過性、適應(yīng)性等方面掌握制劑處方對乳劑流動性的影響非常重要－－相體積比、粒度、粘度等,（二）流變學(xué)在乳劑中的應(yīng)用,相體積比： φ<0.05，牛頓流動 φ ——流動性下降，假塑性流動——塑性流動 φ接近0.74——相轉(zhuǎn)移，粘度 ，粒徑,,,,粒徑： 粒徑較大時，在同樣的平均粒徑條件下，粒度分布范圍廣的系統(tǒng)粘度低,連續(xù)相粘度：切變速度 ——粘度 （液滴間距離增大）乳