苯丙素天然藥物化學(xué)

1、第三章 苯丙素類,Phenylpropanoids,,,,,目的要求,1．了解苯丙素類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。熟悉苯丙酸類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及特性。2．掌握香豆素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類情況，熟悉香豆素類化合物的提取分離方法。3．掌握香豆素類化合物的理化性質(zhì)及其波譜學(xué)特性。 4．了解木脂素的結(jié)構(gòu)類型、理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)鑒定方法,第三章 苯丙素類,,,,苯丙酸類,香豆素,木脂素,,,,,概 述,定義： 一類含有一個(gè)或幾個(gè)C6-C3單位的天然成分。,

2、,,桂皮酸途徑 cinnamic acid pathway,第一節(jié) 苯丙酸類,一、苯丙酸類化合物 其基本結(jié)構(gòu)是酚羥基取代的芳香羧酸，其中不少屬于具有C6-C3結(jié)構(gòu)的苯丙酸類，簡(jiǎn)單概括為具有C6-C3結(jié)構(gòu)的芳香羧酸。,第一節(jié) 苯丙酸類,具有C6-C3結(jié)構(gòu)的芳香羧酸，常與不同的醇、氨基酸、糖、有機(jī)酸結(jié)合成酯存在。,第一節(jié) 苯丙酸類,紫 蘇,抗菌、利膽,迷迭香酸Rosmarinic acid,抗炎、抗氧化、抗菌,金銀花,舉例,

3、,桂 皮,八 角,小茴香,丁 香,,舉例,,丹 參Salvia miltiorrhiza,丹參中的水溶性成分； 耐缺氧、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量、抑制凝血和促進(jìn)纖溶等作用，是丹參治療冠心病的主要成分； 注射用丹參多酚酸鹽,二、苯丙素的提取 1. 一般要經(jīng)纖維素、硅膠、大孔樹脂、聚酰胺樹脂等反復(fù)層析才能純化。,第一節(jié) 苯丙酸類,2、鑒別（1）1-2%的FeCl3甲醇溶液或鐵氰化鉀-三氯化鐵試劑 檢查酚類、

4、芳香氨類及還原性物質(zhì)薄層色譜：噴灑劑：1%鐵氰化鉀水溶液、2%三氯化鐵水溶液。臨用前等體積混合。 噴灑后處理：噴灑后酚性物質(zhì)呈蘭色斑點(diǎn)。再噴2N鹽酸，能使顏色加深。,第一節(jié) 苯丙酸類,3、鑒別（2）紫外光下呈藍(lán)色熒光，氨水處理后呈藍(lán)色或綠色熒光。,第一節(jié) 苯丙酸類,3、鑒別（3）Pauly試劑：重氮化的磺酸胺。檢查酚類、芳香氨類及能偶合的雜環(huán)化合物。噴灑劑：4.5克對(duì)氨基苯磺酸，加熱溶于45毫

5、升12N鹽酸中，用水稀釋至500毫升，取10毫升稀釋液用冰冷卻，加10毫升冷4.5%亞硝酸鈉水溶液，0℃放置15分鐘，用前加等體積1%碳酸鈉水溶液。,第一節(jié) 苯丙酸類,3、鑒別（4）Gepfner試劑：1%亞硝酸鈉溶液與同體積10%醋酸混合，噴霧后在空氣中干燥，再用0.5mol/l苛性堿甲醇液處理。,第一節(jié) 苯丙酸類,（5）Millon試劑：含有微量亞硝酸的HgNO3,第一節(jié) 苯丙酸類,三、苯丙素的波譜特征UV 中性溶液中，

6、與其酯或苷的紫外光譜相似 加入醋酸鈉后，紫移；加入乙醇鈉紅移。見(jiàn)表3－12. IR 3300～3500 （OH） 1440~1650 (苯環(huán)),,,第一節(jié) 苯丙酸類,三、苯丙素的波譜特征 3. HNMR δ6.0-7.5 (J=6-8,d); δ6.0-7.5 (J=6-8,s),6.2－7.8，16Hz,第二節(jié) 香豆素coumarin,第二節(jié) 香豆素,,,,,香豆素的結(jié)構(gòu)類型,香豆素的化學(xué)性

7、質(zhì),香豆素的分離方法,香豆素波譜學(xué)特性,,香豆素的生物活性,苯駢 α-吡喃酮,這個(gè)結(jié)構(gòu)是 的異構(gòu)體。,3,6,7,8,4,5,苯駢 γ -吡喃酮,（Chromone),,定義：香豆素是順鄰羥桂皮酸內(nèi)酯，具芳香甜味。其結(jié)構(gòu)母核為 ：,6,5,,?,一 .結(jié)構(gòu)類型：,,,,,,,,,,,香豆素,一 .結(jié)構(gòu)類型：,根據(jù)香豆素的基本母核上的取代基不同，將其分四類：1. 簡(jiǎn)單香豆素（ simple coumarins）:苯環(huán)上有取代基的

8、香豆素類。,傘形花內(nèi)酯 umbelliferon,,,以異戊烯基取代為例：（從生物合成途徑來(lái)看）,從上看出，C3、C6、C8位電負(fù)性較高，易于烷基化。（其中C3位烷基化不屬于此類，而屬于第四類型）,7位 8位 6位 3位,一、香豆素的結(jié)構(gòu)類型,一、香豆素的結(jié)構(gòu)類型,如：屬此類型的香豆素化合物,一、香豆素的結(jié)構(gòu)類型,2. 呋喃香豆素類(f

9、urocoumarins) (線型和角型),香豆素核上的異戊烯基常與鄰位酚羥基（7-羥基）環(huán)合成呋喃或吡喃環(huán)，前者稱為呋喃香豆素。,,呋喃香豆素類成分生物合成途徑,,一、香豆素的結(jié)構(gòu)類型,3. 吡喃香豆素類(pyranocoumarins) (線型和角型),香豆素C-6或C-8異戊烯基與鄰酚羥基環(huán)合而成2,2-二甲基-α-吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)，形成吡喃香豆素。這一類天然產(chǎn)物并不多見(jiàn)。,,,吡喃香豆素類成分生物合成途徑,一、香豆素的結(jié)構(gòu)類型,

10、3.吡喃香豆素類(pyranocoumarins) (線型和角型),少數(shù)為 5,6-吡喃駢香豆素，如：,一、香豆素的結(jié)構(gòu)類型,4. 其他香豆素類,指α-吡喃酮環(huán)上有取代基的香豆素類。還包括二聚體和三聚體。C3、C4上常有取代基：苯基、羥基、異戊烯基等。,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),(一) 堿水解反應(yīng)（內(nèi)酯性質(zhì)）,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),(一) 堿水解反應(yīng)（內(nèi)酯性質(zhì)）,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),(一) 堿水解反應(yīng)（內(nèi)酯性質(zhì)） 堿水解反應(yīng)的易→難：

11、,,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),（二）酸的反應(yīng) 1. 環(huán)合反應(yīng)： 指異戊烯基雙鍵開(kāi)裂并與鄰酚羥基環(huán)合,形成環(huán)的大小決定于中間體陽(yáng)碳離子的穩(wěn)定性,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),（二）酸的反應(yīng) 1. 環(huán)合反應(yīng)：,應(yīng)用：環(huán)合試驗(yàn)可以決定酚羥基和異戊烯基間的相互位置注意：不宜使用濃酸，否則會(huì)發(fā)生重排反應(yīng),二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),（二）酸的反應(yīng) 2. 醚鍵開(kāi)裂：,如：東茛菪內(nèi)酯的烯醇醚,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),（二）酸的反應(yīng)

12、 3. 雙鍵加水反應(yīng) 如：黃曲霉素,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),（三）呈色反應(yīng) 1. 異羥肟酸鐵反應(yīng)（識(shí)別內(nèi)酯）,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),（三）呈色反應(yīng) 2. Gibb反應(yīng)和Emerson反應(yīng),試劑： Gibb——2,6-二氯(溴)苯醌氯亞胺 Emerson——氨基安替匹林和鐵氰化鉀條件： 有游離酚羥基，且其對(duì)位無(wú)取代者——呈陽(yáng)性,二、香豆素的化學(xué)性質(zhì),（三）呈色反應(yīng)

13、 2. Gibb反應(yīng)和Emerson反應(yīng) Gibb反應(yīng)：,（三） 、顯色反應(yīng),異羥肟(wò)酸鐵反應(yīng)：,Gibbs反應(yīng)：,藍(lán)色,紅色,Emerson反應(yīng)：,FeCl3反應(yīng)：酚羥基可與FeCl3反應(yīng)顯綠色，羥基越多，顏色越深；,紅色,（四）.物理性質(zhì)： 1.性狀： 游離的香豆素多有完好的結(jié)晶形狀，有一定的熔點(diǎn)，大多有香味。分子量小的有揮發(fā)性，能隨水蒸汽蒸出，具升華性。香豆素苷無(wú)揮發(fā)性，也不能升華。,2

14、.溶解性：游離香豆素---不溶于冷水，溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑。香豆素苷---溶于水、甲醇、乙醇，難溶于氯仿、乙醚。 根據(jù)香豆素的溶解性，在提取分離時(shí)可采用系統(tǒng)溶劑法。,3.熒光性質(zhì)： 香豆素母體本身即無(wú)取代的香豆素并無(wú)熒光，而-OH香豆素在紫外光下大多顯出蘭色熒光，在堿液中熒光增強(qiáng)。香豆素?zé)晒獾挠袩o(wú)，與分子中取代基的種類和位置有關(guān)，具體關(guān)系目前尚不清楚。,,三.提取分離：

15、 1. 系統(tǒng)溶劑提取法 石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇 2. 水蒸汽蒸餾法 3. 色譜法 4. 堿溶酸沉法,,,1.系統(tǒng)溶劑法：,2、水蒸汽蒸餾法：,,,,某些小分子的香豆素類具揮發(fā)性可用蒸餾法與不揮發(fā)性成分分離，常用于純化過(guò)程。例如：橘子油橙皮油素的分離,,,層析法,3、色譜法,香豆素的混

16、合物部分最后通過(guò)層析的方法才能得到單體。香豆素一般用硅膠吸附層析、氧化鋁層析和聚酰胺層析。堿性氧化鋁可能使香豆素發(fā)生降解，故很少用。 對(duì)酚性香豆素強(qiáng)吸附。洗脫劑可用己烷-乙醚、己烷-乙酸乙酯和石油醚-乙酸乙酯的混合溶劑。,制備型HPLC,正相和反相色譜的區(qū)別,對(duì)極性較強(qiáng)的香豆素類采用反相柱色譜（C18或C8）有較好的分離效果 。,4、酸堿分離法：,,此系經(jīng)典方法。1.具酚羥基的香豆素類溶于堿液加酸后可析出。

17、2.香豆素的內(nèi)酯環(huán)性質(zhì)，于堿液中皂化成鹽而 加酸后恢復(fù)成內(nèi)酯析出。,,堿液加熱開(kāi)環(huán)時(shí)，要注意堿液的濃度和加熱時(shí)間，否則將引起降解反應(yīng)而使香豆素破壞，或者使香豆素開(kāi)環(huán)而不能合環(huán)。對(duì)酸堿敏感的香豆素用此法可能得到次生產(chǎn)物。,,秦皮為木犀科植物白蠟樹 Fraxinus chinensis的干燥枝皮或干皮，主產(chǎn)于吉林、遼寧及河南等地。具有清熱燥濕、清肝明目、止瀉等功效，用于痢疾、泄瀉、赤白帶下、目赤腫痛等癥。 秦皮主要含七葉內(nèi)酯

18、、七葉苷、秦皮素(fraxetin)、秦皮苷(fraxin)等，其中七葉內(nèi)酯和七葉苷是抗炎、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛的有效成分。,,分離實(shí)例1,秦皮,白蠟Fraxinus chinensis,,七葉內(nèi)酯為淡黃色針狀結(jié)晶，mp. 268~270℃，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、稀堿水，難溶于水和氯仿；七葉苷為無(wú)色或淺黃色針狀結(jié)晶， mp. 204~206℃，易溶于甲醇、乙醇、稀堿水，可溶于沸水。,從秦皮中提取分離七葉內(nèi)酯和七葉苷流程,走馬芹A

19、rchangelica decurrens,分離實(shí)例2,走馬芹，別名野白芷；傘形科植物。功效：祛風(fēng)消斑主治：白癜風(fēng)生態(tài)環(huán)境：生于山谷、林下、 溝邊的草叢或叢中。采收和儲(chǔ)藏：夏、秋間采挖， 去其莖葉及雜質(zhì)，鮮用或曬干。資源分布：分布于內(nèi)蒙古及新疆等地。,走馬芹香豆素的分離流程圖,1. 熒光性質(zhì)：香豆素在可見(jiàn)光下為無(wú)色或淺黃色結(jié)晶，在紫外光下顯示藍(lán)色熒光，引入7-羥基，熒光增強(qiáng)。7-羥基香豆素加堿可使熒光轉(zhuǎn)為

20、綠色。,四、香豆素的波譜學(xué)特性,2. 紫外光譜,母核上無(wú)含氧官能團(tuán)取代時(shí)：274 nm——苯環(huán)311 nm——?吡喃酮環(huán),,母核上有含氧取代時(shí)：最大吸收向紅位移。.,UV下顯藍(lán)色熒光。 C7位導(dǎo)入-OH——熒光增強(qiáng) -OH醚化后——熒光減弱,3. 紅外光譜,1600 ～ 1650 cm-1—— 出現(xiàn)1-3個(gè)較強(qiáng)峰,1500 ～ 1600 cm-1—— 芳環(huán)吸收,1700 ～ 1750 cm-1—— 羰基

21、伸縮振動(dòng),3025 ～ 3175 cm-1—— C-H 伸縮振動(dòng),4. 質(zhì)譜,分子離子峰一般較強(qiáng)，還出現(xiàn)一系列失去CO的碎片離子；,5. 1H-NMR,環(huán)上質(zhì)子由于受內(nèi)酯羰基吸電子共軛效應(yīng)因此：,5. 1H-NMR 當(dāng)C3、C4位未取代時(shí)：,當(dāng)C3或C4取代時(shí)：,5. 1H-NMR 當(dāng)C7-OR時(shí)：,C3-H ~6.23 d, J3, 4=9.5 HzC4-H ~7.64 d, J3, 4=9.5 H

22、zC5-H 7.38 d, J=9 HzC6-H C8-H 6.87 2H, m峰,5. 1H-NMR,當(dāng)C5 , C7二氧代：,C6-H d, J=2 HzC8-H d, J=2 Hz,C6-H 尖峰 區(qū)別C8-H 與C4-H有遠(yuǎn)程偶合,5. 1H-NMR 當(dāng)C7-OR、C8或C6烷基取代時(shí)：,5. 1H-NMR,,呋喃香豆素,吡喃香豆

23、素,6. 13C-NMR,香豆素母核上9個(gè)碳原子的化學(xué)位移值如下:,,七葉內(nèi)酯（Esculetin）,七葉內(nèi)酯苷(Esculin),六、生理活性：,1.毒性：肝毒性 。必要結(jié)構(gòu)：呋喃環(huán)上的雙鍵和不飽和內(nèi)酯環(huán)。2. 抗菌作用：秦皮中的七葉內(nèi)酯和七葉內(nèi)酯苷具抑制痢疾桿菌的作用。補(bǔ)骨脂內(nèi)酯具抗真菌及抗結(jié)核活性。,5.光敏作用： 補(bǔ)骨脂內(nèi)酯治療白癜風(fēng)。呋喃香豆素多有該作用。很多香豆素可以吸收紫外光，當(dāng)把這類化合物涂在皮膚上時(shí)或內(nèi)服后，經(jīng)日光

24、照射，即能引起皮膚產(chǎn)生色素沉著，從而達(dá)到治療白癜風(fēng)的目的。,3.平滑肌松弛作用：血管擴(kuò)張作用。 傘形科凱刺-----------冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張 茵陳蒿濱蒿內(nèi)酯-----解痙利膽4.抗凝血作用和止血作用： 雙香豆素----防血栓及消血塊 澤蘭內(nèi)酯----止血,六、香豆素的研究實(shí)例,紫花前胡 1. 紫花前胡D：白色粉狀，熔點(diǎn)為98～99℃， [α]23D－14.6，可溶于乙醇、丙

25、酮、氯仿、等，不溶于水。 紫外燈下具有藍(lán)色熒光，異羥戊酸鐵反應(yīng)呈陽(yáng)性，與三氯化鐵陰性,,結(jié)論一,六、香豆素的研究實(shí)例,2. HR-MS 分子離子峰為344.1215 3. UV 219nm，257nm，324nm 4. IR 3400,1730~1710,1620,1570,1460,1240,1080,1045 5. EI-MS 344,326,260,229,83,55,,結(jié)論二,C19

26、H20O6,,氫譜7.60（1H,d, J=9.3Hz);6.24 （1H,d, J=9.3Hz);7.35 ，6.78（1H,d, br.s);6.00，3.91 （1H,d, J=7.0Hz);1.53， 1.35（3H,S);,實(shí)例2,習(xí)題1：請(qǐng)對(duì)下列波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行歸屬。,6.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.5 H

27、z), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz);,,習(xí)題2：某化合物，淺黃色針晶, mp 182~184 ℃。分子式為C10H8O4, 異羥肟酸鐵反應(yīng)陽(yáng)性; 1H-NMR (acetone-d6): ? 3.97 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 6.94 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9. 5 Hz), 7.97 (1H, s, 在重水

28、中消失)。NOE差譜顯示? 7. 05 與? 7. 97和7. 83有NOE 效應(yīng), ? 3. 97與? 6. 94 有NOE 效應(yīng)。請(qǐng)確定該化合物可能的結(jié)構(gòu)，并對(duì)1H-NMR信號(hào)歸屬。,第三節(jié) 木脂素,,,,,結(jié)構(gòu)類型,理化性質(zhì),提取分離,結(jié)構(gòu)鑒定,,生物活性,一、結(jié)構(gòu)類型,木脂素（lignans）： 一類由苯丙素氧化聚合而成的天然產(chǎn)物。 通常指其二聚物，少數(shù)為三聚物和四聚物。,,一、結(jié)構(gòu)類型,

29、早期木脂素的定義： 兩分子苯丙素以側(cè)鏈中?碳原子（8-8’）連結(jié)而成的化合物——木脂素。 非?碳原子相連（如3-3’、8-3’）——新木脂素。,一、結(jié)構(gòu)類型,木脂素的一些新類型：苯丙素低聚體——三聚體、四聚體等； 三聚體稱為倍半木脂素（sesquilignan） 四聚體稱為二木脂素（dilignan）雜木脂素——由一分子苯丙素與黃酮、香豆素 等結(jié)合而成； 黃酮木脂素（flav

30、onolignan）去甲木脂素(norlignan):母核只有16-17個(gè)碳原子。,一、結(jié)構(gòu)類型,桂皮醇（cinnamyl alcohol）,丙烯苯（propenyl benzene）,桂皮酸（cinnamic acid）,烯丙苯（allyl benzene）,木質(zhì)素的組成單位,一、結(jié)構(gòu)類型,二芳基丁烷類（dibenzylbutanes）二芳基丁內(nèi)酯類（dibenzyltyrolactones）芳基萘類（arylnapht

31、halenes）四氫呋喃類（tetrahydrofurans）雙四氫呋喃類（furofurans）聯(lián)苯環(huán)辛烯類（dibenzocyclooctenes）苯駢呋喃類（benzofurans）雙環(huán)辛烷類（bicyclo[3,2,1]octanes）苯駢二氧六環(huán)類螺二烯酮類（spirodienones）聯(lián)苯類（biphenylenes）倍半木脂素（sesquilignans）,一、結(jié)構(gòu)類型,常見(jiàn)類型如下：,（一）二芳基丁烷類

32、（dibenzylbutanes）,一、結(jié)構(gòu)類型,（二）二芳基丁內(nèi)酯類（dibenzyltyrolactones）,一、結(jié)構(gòu)類型,（三）芳基萘類（arylnaphthalenes）,,,1-鬼臼毒脂素（1-podophyllotoxin）,鬼臼脂素（鬼臼毒，足葉毒素）Podophyllotoxine(NSC-24818)本品為小檗科鬼臼屬植物鬼臼，美洲鬼臼，西藏鬼臼又名足葉草和山荷葉屬植物南方山荷葉中的一種抗癌有效成分。嘔吐，腹瀉

33、，興奮呼吸，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，虛脫，甚至死亡 為了降低毒性，合成了衍生物鬼臼酰乙肼（SP-I），鬼臼芐叉甙（SP-G），鬼臼噻吩甙（VM-26）和鬼臼乙叉甙（VP-16213）等應(yīng)用于臨床。,,,,,,一、結(jié)構(gòu)類型,（四）四氫呋喃類（tetrahydrofurans）,一、結(jié)構(gòu)類型,（五）雙四氫呋喃類（furofurans）,（六）聯(lián)苯環(huán)辛烯類（dibenzocyclooctenes）,在被子植物中，有一個(gè)科，名叫五味子科(Schisand

34、raceae),這個(gè)科中的一種植物北五味子(Schisandra chinensis Baill.)，其果實(shí)中得到一系列的木脂素類化合物。,抗白血病細(xì)胞P338,聯(lián)苯雙酯,[別名]合三，Biphenyldicarboxylate。[藥理作用]　　本品是我國(guó)研制的治療肝炎的降酶藥物，是合成五味子丙素的一種中間體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)四氯化碳引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高有明顯的降低作用，減輕肝臟的變性、壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝功能的改

35、善。[用途]　　用于急慢性肝炎，降低ALT的作用快，幅度大。但停藥后有反跳現(xiàn)象。,α聯(lián)苯雙酯,一、結(jié)構(gòu)類型,（七）苯駢呋喃類（benzofurans）,（八）雙環(huán)辛烷類（bicyclo[3,2,1]octanes）,一、結(jié)構(gòu)類型,（九）苯駢二氧六環(huán)類,（十）螺二烯酮類（spirodienones）,一、結(jié)構(gòu)類型,（十一）聯(lián)苯類（biphenylenes）,（十二）倍半木脂素（sesquilignans）,二、理化性質(zhì),多呈無(wú)色晶形，

36、新木脂素不易結(jié)晶游離——親脂性，難溶水，溶苯、氯仿等 成苷——水溶性增大多數(shù)不揮發(fā)，少數(shù)有升華性質(zhì)大多有光學(xué)活性，遇酸易異構(gòu)化。,二、理化性質(zhì),遇酸易發(fā)生異構(gòu)化：,三、提取分離,四、結(jié)構(gòu)鑒定,光譜法 目前多用1H-NMR和13C-NMR譜。,根據(jù)化合物的 基本骨架——結(jié)構(gòu)類型、碳數(shù)、對(duì)稱性 取代基——含氧取代基、烷基進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)定。,五、生物活性,,,1. 抗腫瘤作用