腫瘤遺傳中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院-關(guān)新元-2014.10

1、碩士研究生《腫瘤學(xué)研究進展》腫 瘤 遺 傳關(guān)新元2014年10月22日,腫瘤與遺傳的關(guān)系腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個漫長的多步驟過程，其中每一步都是由于遺傳物質(zhì)的改變而引起的。,Hu et al., Oncogene, 2004,根據(jù)基因突變發(fā)生在不同的細胞，腫瘤可以分為散發(fā)性腫瘤和家族性腫瘤。如基因突變發(fā)生在體細胞，可導(dǎo)致相應(yīng)部位的腫瘤，這些腫瘤都屬于散發(fā)性腫瘤。如基因突變發(fā)生在生殖細胞，則可導(dǎo)致家族性腫瘤。 絕大多數(shù)

2、的惡性腫瘤（>95%）是散發(fā)性腫瘤。目前所確定的家族性腫瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及結(jié)直腸癌 。另外，食道癌和肝癌也有較強的遺傳傾向。,遺傳物質(zhì)的改變1、癌基因的激活 癌基因的激活可以因基因拷貝擴增或基因調(diào)控的改變而引起。,基因拷貝擴增（hsr）,Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001,基因拷貝擴增（DM）,Hu et al., Int. J. Cancer

3、, 2004,基因拷貝擴增引起癌基因表達增高,cDNA Microarray Results,Ratio > 2 means OVER-expression in H2M against H2P,,14q32.1,0.24,0.38,0.47,PABPC1,Poly(A) binding protein, cytoplasmic 1,Hs.172182,7q32,0.17,0.36,0.22,CPA4,Carboxypeptida

4、se A4,Hs.93764,14q32,0.12,0.23,0.10,IFI27,Interferon, alpha inducible protein 27,Hs.278613,14q32.1,2.05,3.49,3.94,SERPINA1,Serine (or,cysteine,-,1,,,Hs.297681,6p21.3,3.23,3.38,2.68,C4B,Complement component 4B,Hs.278625,9

5、q34.1-q34.3,3.65,4.60,13.95,ORM1,Orosomucoid,1,Hs.572,5p14-p13,4.08,3.00,2.78,NPR3,Natriuretic,Hs.123655,8p21-p12,4.37,3.83,2.20,CLU,Clusterin,Hs.75106,10p13,6.49,6.25,2.61,VIM,Vimentin,Hs.297753,Chr,. Location,Trial 3,T

6、rial 2,Trial 1,Symbol,Description ( Genes / EST ),Unigene,No.,,,Serine (or,),proteinase,inhibitor,A,1,,,3.23,1,peptide receptor C,Chr,Trial 2,Unigene,No.,,,,,Ratio < 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P,Hu et

7、 al. Oncogene, 2004,基因調(diào)控的改變引起癌基因表達增高,Hu et al., Oncogene, 2004,基因調(diào)控的改變,Primary HCC: 6/53 cases (11%)Metastatic HCC: 24/53 (45%),Hu et al., Oncogene, 2004,遺傳物質(zhì)的改變2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突變、基因拷貝缺失、啟動子甲基化關(guān)閉基因表達及miRNA抑制基

8、因表達等引起。,Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH,Fu et al. Cancer research 2007,Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC,Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy lossand methyla

9、tion in PLCD1 promoter region,遺傳性癌綜合癥視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）1971年，Knudson根據(jù)視網(wǎng)膜母細胞瘤的發(fā)生，提出了“兩次擊中理論”。1978年，Yunis 根據(jù)13q14區(qū)帶在視網(wǎng)膜母細胞瘤中的缺失，將Rb基因定位于13q14 。1986年Friend等克隆了Rb基因。著色性干皮?。╔P）XP是一種核苷酸切除修復(fù)缺陷所致的疾病，7個與其發(fā)病相關(guān)的基因已被克隆。,家族性腺瘤性息肉病（

10、FAP）一般在20歲左右發(fā)病，表現(xiàn)為多發(fā)性大腸腺瘤，如不治療，部分腺瘤會惡變。1987年，Bodmer等通過遺傳連鎖分析將FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。,遺傳性非息肉型結(jié)直腸癌（HNPCC）病人對大腸癌的易感性與MMR的基因突變有關(guān)。MMR基因主要功能是對錯配的堿基進行修復(fù)。MSH2是第一個被克隆的HNPCC相關(guān)的基因。,遺傳性乳腺癌（HBC）HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遺傳性乳腺癌相關(guān)的

11、基因有BRCA1和BRCA2。,遺傳性鼻咽癌遺傳性鼻咽癌相關(guān)的易感基因已被曾益新院士科研組定位在4p15.1-4q12區(qū)。,Genome-Wide Association Study (GWAS),6p has been found to be associated with NPC,腫瘤易感基因與腫瘤發(fā)生的關(guān)系1、DNA修復(fù)缺陷與基因組不穩(wěn)定性2 、G1/S checkpoint調(diào)控失調(diào)3、細胞凋亡機制缺陷4、啟動

12、子甲基化與基因關(guān)閉,如何區(qū)別散發(fā)性和家族性腫瘤家族史發(fā)病年齡明顯提前易感基因突變,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,45,38,74,77,家族一,家族二,,,,41,如何尋找腫瘤易感基因 ?最常用的方法是通過遺傳連鎖分析將候選基因定位于某一染色體的特定區(qū)帶，一般會涵蓋十幾到幾十個Mb。然后通過定位克隆找到易感基因。該方法的最大限制在于必須收