微卡——抗結(jié)核免疫調(diào)節(jié)劑的新星ppt課件

1、結(jié)核病的化療與免疫治療,上海市肺科醫(yī)院肖和平,抗結(jié)核藥物的研制 乙 對 吡 環(huán) 硫卡 乙 卷 鏈 氨氨 紫 異嗪 絲 異那 胺

2、曲 利 霉 柳硫 霉 煙酰 氨 煙霉 丁 霉 福 素 酸脲 素 肼胺 酸 胺素 醇 素 平1944 1946 1950 1952 1955 1956 1961 1962 1966,化療進展六階段,短程化療時代

3、 間歇化療的應用 不住院化療的開展 標準化療方案的形成 藥物聯(lián)合的開始（S+P） 抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn),,,,,,,,化療方案的優(yōu)化與時間的縮短,單化 雙化 老三化 新三聯(lián) 短化,24 SHP,18SHE,9SHRE,6SHRZ,用藥方法的革新,兩階段用藥法,頓服法,間歇療法,高效,低毒,方便,

4、經(jīng)濟,第一線抗結(jié)核藥物,異煙肼,鏈霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,第二線抗結(jié)核藥物,氨基糖苷類,硫胺類,利福類,氟喹諾酮類,對氨基水楊酸,環(huán)絲氨酸,大環(huán)內(nèi)酯類,砜類,結(jié)核放線菌素—N,?-內(nèi)酰胺類抗生素+酶抑制劑,紫霉素,異煙腙,化療方案應用1,I類病人,2EHRZ/6HE,2EHRZ/4HR,2EHRZ/4H3R3,2SHP/10HP,化療方案應用2,II類病人,2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3,2SHRZE/1HR

5、ZE/5HRE,2SHRZE/6H3R3E3,2S3H3R3Z3E3/6H3R3E3,化療方案應用3,III類病人,2HRZ/6HE,2HRZ/2HR,2HRZ/2H3R3,1SH/11HP,化療方案應用4,氟喹諾酮類,個體化,氨基醣苷類,硫胺類,乙胺丁醇或環(huán)絲氨酸,吡嗪酰胺,IV類病人,MIC（μg/ml） MBC（μg/ml） MIC/MBCRFP 0.39-1.56 0.78-0.25

6、2.46RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 2.38RFB 0.03-0.06 0.125 4RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25 2,利福類藥物的體外抗結(jié)核活性,抗結(jié)核活性比較,MIC MIC50 MIC90 MBCCPFX 0.5—2.0

7、0.5—2.0 0.5—4 1—2OFLX 0.5—2.0 0.5—2.0 0.5—4 1—2LVFX 0.25—0.5 0.25—0.5 1.0 1.0SPFX 0.125—0.5 0.25 0.5 0.25MXFX 0.12—0.5 0.5 GAFX 0.25,,,

8、與?干擾素合用作為吞噬細胞的激發(fā)劑,氯苯吩嗪,與結(jié)核菌DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄,CFM被證明具有抗MDR-MT活性，CFM及其9個衍生物被研究，其中B746和B4101較CFM對MDR-MT的活性更強，B746 對巨噬細胞內(nèi)MDR-MT較CFM略強一些，而且它們對內(nèi)臟的染色不那么明顯。,新大環(huán)內(nèi)酯類,,羅紅霉素,異煙肼,利福平,協(xié)同作用,,硝基咪唑類5-硝基咪唑衍生物,優(yōu)勢,處方,醫(yī)源性錯誤,,藥物的采購,貯運,管理,單

9、一或不合理化療,耐藥,藥片數(shù)量,服藥依從性,RFP,單一使用,非結(jié)核,COST EFFECTIVITY,,,,,,,,,,,,,使療效達到嚴格的臨床研究水平,,固定劑量復合制劑,其他復合劑,,對氨基水楊酸異煙肼,,,復合利福平,ß-內(nèi)酰胺類抗生素+ ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑,β-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑,哌拉西林/他唑巴坦,阿莫西林/克拉維酸,氨芐西林/舒巴坦,替卡西林/克拉維酸,頭孢哌酮/舒巴坦,化學療法與免疫

10、療法相結(jié)合,ＷＨＯ《結(jié)核病研究與發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃》,結(jié)核病的化學治療面臨挑戰(zhàn),近年來已經(jīng)使用或正在使用的免疫治療制劑,鏈菌制劑Picibanil，沙培林，OK-432 溶血性鏈球菌A組3型低毒變異株Su株冷凍干燥的菌體制劑非特異免疫增強劑細胞免疫功能↑↑ ↑ 體液免疫功能 IgG、IgM升高,草分枝桿菌疫苗M. phle

11、ivaccine，Utilin’s 速生的不致病分枝桿菌所制得的疫苗巨噬細胞↑ ↑T淋巴細胞,短小棒狀桿菌疫苗corynebacterium parvum vaccine 革蘭氏陽性厭氧桿菌，滅活菌懸液強效非特異免疫增強劑,轉(zhuǎn)移因子transfer factor 正常人白細胞提取制得，活性成分是單核苷酸或小鏈多肽選擇性激發(fā)和增殖細胞免疫功能,,胸腺素thymosin

12、，胸腺肽 小牛、豬等動物胸腺中提取的一類多肽活性物質(zhì)包括胸腺肽、胸腺體液因子、胸腺生成素細胞免疫功能↑促進T細胞分化、增殖,,,免疫核糖核酸immune RNA，iRNA是用人的腫瘤細胞或肝炎病毒作為抗原免疫動物，然后分離致敏淋巴細胞，提取其中的RNA。iRNA與轉(zhuǎn)移因子一樣均有傳遞特異性免疫的作用。,干擾素interferon，IFN 抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)巨噬細胞功能↑

13、 ↑ NK細胞功能,干擾素誘導劑 細胞因子制劑 聚肌胞（polyI:C）聚腺尿苷酸 泰洛龍（tilonne）等,其他生物制劑有白介素-2 LAK細胞非格司亭 卡介苗卡提素 植物多糖胎盤脂多糖,免疫調(diào)節(jié)療法誕生于二十世紀70年代后期，許多藥物是在上市后才發(fā)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用的，故大多數(shù)藥物的免疫調(diào)節(jié)作用不強。已有制劑有：左旋咪唑（levamisole，LMS

14、）、喹哌類、吲哚美辛、沙利度胺、萘普生、西米替丁等 。,細胞壁,免疫調(diào)節(jié)作用,多糖,蛋白,脂類,核酸,,凍干治療用母牛分枝桿菌菌苗,1991WHO惟一推薦,機體感染結(jié)核菌,,巨噬細胞首先被激活參與清除結(jié)核菌,,感染后2-3周,T淋巴細胞介導的保護性免疫反應,,,T淋巴細胞CD4+T、CD8-TCD4+T淋巴細胞為最主要的效應細胞，,CD4+T介導Th1/Th2免疫應答CD4+T細胞主要分為Th1和Th2細胞兩個功能

15、性亞群。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α和TNF-β等因子；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、和IL-13等因子。未接觸抗原（naive）的CD4+T細胞經(jīng)抗原刺激后先分化為Th0細胞，它是Th1和Th2的前體細胞，可在不同的信號刺激下分化為Th1或Th2細胞。,Factors to influence development TH1 and TH2-like T lympho

16、cyte,(Corrigan CZ 1997),NK,M,?,,,,,,,,IFN-?IL-12,IL-4,,Th1,?,,Th2,?,?,,,IL-4IL-13IL-3IL-5,IFN-?,,,,,?,IgE/allergen,,,?,結(jié)核病患者Th1/Th2失衡，Th1免疫低下，Th2免疫相對亢進,微卡的雙向免疫調(diào)節(jié)作用 · 促進外周血T細胞增殖⑴ 增強機體免疫 &

17、#183; CD3和CD4細胞↑，CD8細胞↓ · 激活巨噬細胞，提高H2O2 調(diào)節(jié)NO水平⑵ 抑制超敏反應 · 減弱結(jié)核菌攻擊后PPD反應,,,,,,急性毒性實驗 小鼠腹腔、皮下注射最小致死量200mg/kg, 肌肉注射最小致死量290mg/kg。 （人正常用量為：菌液0.5mg，相當于蛋白

18、22.50 μg ）,過敏性試驗：以豚鼠及家兔觀察其全身性過敏反應、熱源檢測以及肌肉局部刺激實驗。結(jié)果檢查注射部位無明顯變化，病理切片結(jié)果顯示，除針跡部位少數(shù)肌纖維玻璃樣變性間質(zhì)輕度水腫，少量炎癥細胞浸潤外，未發(fā)現(xiàn)異常病理改變。,長期毒性實驗：狗肌注１００倍于人用劑量，大鼠肌注１５６０倍于人用劑量，每周三次，共注射三個月未見主要臟器有病理功能與形態(tài)變化。血液學5項指標，血清學10項生化指標均正常。,劑型特點,由于分枝桿菌外層有

19、臘質(zhì)，在液體狀態(tài)易聚成團，接種時產(chǎn)生局部不良反應；而凍干保護劑可在胞壁外層形成保護膜，防止相互粘連。 微卡采用凍干劑型以取代國外液體皮內(nèi)注射劑型,在臨床應用中安全性高，不良反應小。,,個別患者可能出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱或硬結(jié)。未見過敏性休克發(fā)生，血常規(guī)及肝腎功能未見不良反應 。,不良反應,微卡與卡介苗比較（一）,微卡與卡介苗的比較（二）,微卡與卡介苗的比較（三）,微卡與卡介苗的比較（四）,微卡與卡介苗的比較（五）,微卡與同類產(chǎn)品的比較

20、,每1-2周用藥一次。每次取本品一支，用1毫升注射用水溶解搖勻，于臀部肌肉深部注射。 初治結(jié)核病療程6個月， 對耐藥及難治結(jié)核病患者可延至3-9個月，或遵醫(yī)囑。,用法用量：,初治肺結(jié)核療效： （共171例 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）,注：1/ A。*P<0.05 ** P<0.02。 2/ 對照組治療6個月，免療組治療4個月,復治肺結(jié)核療效：(共298例 數(shù)據(jù)提供：北京市胸科醫(yī)院),,

21、1M,6M,臨床研究小結(jié)：       l 微卡結(jié)合化療，可縮短化療的療程，并提 高化療的療效。 l 微卡可輔助化療對復治及難治肺結(jié)核，加 快痰菌轉(zhuǎn)陰及病灶吸收，具有特別顯著的 效果。 l微卡能提高結(jié)核病人的細胞免疫功能，改善 生活質(zhì)量。,1、微卡對結(jié)核菌感染者的預防性治療作用；2、對免疫功能低下者并發(fā)

22、結(jié)核的預防作用。如塵肺、糖尿病、艾滋病等。,結(jié)核菌感染者的預防,1、結(jié)核桿菌感染者中有5－10%可能發(fā)病。2、口服藥物預防： 服藥時間長、難以堅持； 副作用大、肝臟損傷。3、微卡預防： 使用方便（如無需作肝功檢測）； 價格便宜、無副作用。4、對266人一年觀察：對照組（89人）4人發(fā)病、服藥組（86人）1人發(fā)病、微卡組無1人發(fā)病。,對免疫功能低下者并發(fā)結(jié)核的預防作用,1、免疫功能低