臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析夏結(jié)來(lái)第四軍醫(yī)大

1、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析,第四軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室夏結(jié)來(lái),,臨床試驗(yàn),監(jiān)查,CRF,統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)與臨床報(bào)告,SFDA/CDE,,,,,,,,批準(zhǔn)與上市,,,,,,,數(shù)據(jù)管理,臨床試驗(yàn)過(guò)程,一、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理,,,數(shù)據(jù)管理的目的,數(shù)據(jù)管理的目的：以及時(shí)、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以便對(duì)此數(shù)據(jù)按預(yù)先制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 數(shù)據(jù)管理的定義：將在臨床試驗(yàn)

2、中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)及時(shí)填寫(xiě)、準(zhǔn)確錄入、計(jì)算機(jī)輔助人工審核校對(duì)、疑問(wèn)問(wèn)答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過(guò)程。,數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過(guò)程,研究者填寫(xiě)CRF表監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位根據(jù)CRF建立錄入程序雙人雙份獨(dú)立錄入核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問(wèn)表（DQF)監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答數(shù)據(jù)庫(kù)修改并核查不良事件及合并用藥編碼盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計(jì)分析人員）,數(shù)據(jù)管理流程,,項(xiàng)目啟動(dòng),管理計(jì)劃,核查計(jì)劃,CRF注釋,,,

3、,錄入程序,核查程序,,,數(shù)據(jù)錄入,,,疑問(wèn)管理,,,臨床試驗(yàn)中心,,質(zhì)量檢查,數(shù)據(jù)關(guān)閉,,管理報(bào)告,,數(shù)據(jù)審核,,數(shù)據(jù)鎖定,數(shù)據(jù)傳遞,,,,數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（DMP）,闡述該項(xiàng)目的數(shù)據(jù)管理過(guò)程、時(shí)間約定、項(xiàng)目組成員、數(shù)據(jù)核查計(jì)劃、關(guān)鍵指標(biāo)及非關(guān)鍵指標(biāo)的約定、疑問(wèn)管理方式等。 該計(jì)劃由項(xiàng)目申辦單位、統(tǒng)計(jì)單位和數(shù)據(jù)管理單位簽署，做為該項(xiàng)目數(shù)據(jù)管理的依據(jù)。,核查與疑問(wèn)管理,數(shù)據(jù)核查計(jì)劃數(shù)據(jù)核查程序疑問(wèn)表(DQF)的產(chǎn)生D

4、QF的回答DQF的返回及處理,數(shù)據(jù)核查目的,項(xiàng)目核查人員對(duì)CRF表中的各個(gè)指標(biāo)的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求進(jìn)行核查，對(duì)于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問(wèn)表的形式由臨床試驗(yàn)監(jiān)查員傳遞給臨床試驗(yàn)中心，由研究者對(duì)疑問(wèn)做出回答。,數(shù)據(jù)核查計(jì)劃,通用數(shù)據(jù)項(xiàng)核查條件統(tǒng)一描述按病例報(bào)告表頁(yè)碼和各頁(yè)數(shù)據(jù)項(xiàng)內(nèi)容順序撰寫(xiě)。所有已進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)均需描述核查條件對(duì)各數(shù)據(jù)項(xiàng)應(yīng)描述其核查范圍和發(fā)疑問(wèn)或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完成相同的頁(yè)，可

5、合并撰寫(xiě)(如各訪視內(nèi)容) 核查計(jì)劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見(jiàn)核查計(jì)劃簽字后方生效,數(shù)據(jù)核查程序,核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計(jì)劃，在SAS 環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計(jì)劃內(nèi)容編寫(xiě)的核查程序。 主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問(wèn)題?！　〕绦蚝瞬楹笕斯ば?duì),數(shù)據(jù)疑問(wèn)常見(jiàn)類型,1 、補(bǔ)充： 病例報(bào)告表中有缺失的項(xiàng)目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。2、 確認(rèn)： A.入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)：

6、 B.實(shí)驗(yàn)室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個(gè)中心提供的正常值范圍不一致。 C.時(shí)間的確認(rèn)：所填寫(xiě)的時(shí)間不在試驗(yàn)時(shí)間范圍內(nèi)；或所填寫(xiě)的訪視時(shí)間不在方案要求的訪視時(shí)間窗內(nèi)。 D.合并用藥的確認(rèn)：填寫(xiě)數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱無(wú)法編碼的。 E.不良事件的確認(rèn)：填寫(xiě)數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；各項(xiàng)之間的邏輯關(guān)系有矛盾；判定為嚴(yán)重不良事件。不良事件描述不清楚，無(wú)法做編碼的。,

7、DQF的提問(wèn)方式,1、XX項(xiàng)數(shù)據(jù)缺失，請(qǐng)補(bǔ)充2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請(qǐng)確認(rèn)3、WBC測(cè)定值為11x109/L,臨床意義為“正?！?，請(qǐng)確認(rèn)4、訪一時(shí)間為XXXX年XX月XX日，訪二時(shí)間為XXXX年XX月XX日，不在時(shí)間窗內(nèi)，請(qǐng)確認(rèn)5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請(qǐng)進(jìn)一步詳細(xì)描述,疑問(wèn)表式樣舉例,缺失值核查疑問(wèn)表,,DQF的回答,根據(jù)問(wèn)題，查閱原始資料和CRF表所填內(nèi)容，慎重回答 如果某一數(shù)據(jù)的修改

8、，會(huì)影響其它數(shù)據(jù)時(shí)，請(qǐng)一并回答,疑問(wèn)表修改說(shuō)明,1.本疑問(wèn)表是由第四軍醫(yī)大學(xué)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出 2.疑問(wèn)僅是數(shù)據(jù)管理人員對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問(wèn)，希望研究者給予明確答復(fù) 3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答 4.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)無(wú)錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并簽名確認(rèn) 5.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)確實(shí)有錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并注明錯(cuò)誤形成原因，簽名

9、確認(rèn) 6.疑問(wèn)表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，以化驗(yàn)單上注明的為準(zhǔn) 7.如果定性指標(biāo)在CRF上已編號(hào)，例如 1=正常 2=異常無(wú)臨床意義 3=異常有臨床意義 4=未查，回答時(shí)使用相應(yīng)的編號(hào),疑問(wèn)表修改說(shuō)明(例),1.本疑問(wèn)表是由第四軍醫(yī)大學(xué)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出 2.疑問(wèn)僅是數(shù)據(jù)管理人員對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問(wèn)，希望研究者給予明確答復(fù) 3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答 4.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)無(wú)錯(cuò)誤，

10、在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并簽名確認(rèn) 5.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)確實(shí)有錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并注明錯(cuò)誤形成原因，簽名確認(rèn) 6.疑問(wèn)表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，以化驗(yàn)單上注明的為準(zhǔn) 7.如果定性指標(biāo)在CRF上已編號(hào)，例如 1=正常 2=異常無(wú)臨床意義 3=異常有臨床意義 4=未查，回答時(shí)使用相應(yīng)的編號(hào),疑問(wèn)表修改說(shuō)明(續(xù)),8.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的臨床意義請(qǐng)結(jié)合參

11、考值范圍和您的臨床經(jīng)驗(yàn)作出判斷 9.如果您將完成的病例誤填做未完成，將產(chǎn)生本例是否脫落的疑問(wèn)10.疑問(wèn)表中所有問(wèn)題必須回復(fù)，如果確實(shí)不能回答的也必須注明"此疑問(wèn)無(wú)法回答"并簽字11.疑問(wèn)的多寡不是作為試驗(yàn)質(zhì)量?jī)?yōu)劣評(píng)價(jià)的直接依據(jù)12.您所簽名確認(rèn)的紙質(zhì)疑問(wèn)表效力高于CRF,務(wù)請(qǐng)認(rèn)真填寫(xiě)13.如果您對(duì)我們發(fā)出疑問(wèn)不解，請(qǐng)電話詢問(wèn)14.簽字確認(rèn)后的紙質(zhì)疑問(wèn)表原件請(qǐng)?zhí)乜旒?編碼(Coding),為便于統(tǒng)計(jì)分析，將

12、研究者填寫(xiě)的合并用藥和不良事件根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化處理的過(guò)程。不良事件編碼： 1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染 2、如將惡心嘔吐拆分為兩個(gè)AE編碼，分別編碼為“惡心”和“嘔吐”合并用藥編碼(按藥品通用名編碼) EPIAO、羅可曼、利血寶和濟(jì)脈欣等均編碼為“紅細(xì)胞生成素”,不良事件COSTART (FDA)WHO ART (WHO)MedDRA診斷和處理ICD-10-CM

13、藥物WHO Drug (WHO)PDR,醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)編碼,患者數(shù)據(jù)列表中止試驗(yàn)患者方案偏離從療效分析中剔除的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）個(gè)例療效反應(yīng)數(shù)據(jù)不良事件列表（每名患者）按患者列表的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室檢查值（管理當(dāng)局要求時(shí)）[ICH E3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.16.2],數(shù)據(jù)清單和表格（1）,患者表格人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表不良

14、事件的描述死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單（每名患者）[ICH E3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.14.1-14.3],數(shù)據(jù)清單和表格（2）,臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問(wèn)解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)閉后直到揭盲前，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)再次進(jìn)行的審核與評(píng)判?！　　⒓訑?shù)據(jù)審核會(huì)議人員，一般由主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員

15、和申辦者組成。,數(shù)據(jù)盲態(tài)審核會(huì)議,1、對(duì)雙盲臨床試驗(yàn)中的盲態(tài)進(jìn)行審核。2、對(duì)數(shù)據(jù)中存在的需討論的問(wèn)題做出決定，重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。 3、對(duì)數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評(píng)估。4、討論并定稿統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。 5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。,1、目的與任務(wù),1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報(bào)告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：　　數(shù)據(jù)管理的過(guò)程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單） 、判斷統(tǒng)計(jì)分析人群時(shí)涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問(wèn)題（入

16、選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時(shí)間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）,2、準(zhǔn)備工作,2、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會(huì)議前交相關(guān)人員進(jìn)行會(huì)前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題。 3、如果是雙盲臨床試驗(yàn)，申辦方將各中心隨試驗(yàn)用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。4、提交臨床試驗(yàn)總盲底。,1、全體參會(huì)人員通過(guò)對(duì)總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對(duì)雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)做出判斷。 2、數(shù)據(jù)管理員報(bào)告數(shù)據(jù)管理

17、的一般情況及數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的需要討論解決的條目。 3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計(jì)分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問(wèn)題進(jìn)行討論并做出處理決定。。,3、一般程序,4、與會(huì)人員討論并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。5、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的修正與定稿。6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。7、當(dāng)揭盲條件成立時(shí)，具體執(zhí)行揭盲。 　　　最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,數(shù)據(jù)盲態(tài)審核決議,,

18、二、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析,,各階段受試者流程。特別是報(bào)告隨機(jī)分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案完成治療(PP)的人數(shù)以及對(duì)主要結(jié)局分析的人數(shù)。描述與計(jì)劃的研究方案偏離的情況和理由。,意向治療分析,一、受試者流程和分析人群,臨床試驗(yàn)有效性分析應(yīng)保羅所有的隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理（治療）的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的

19、受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。,ITT原則（意向治療原則、Intention-To-Treat Principle),三類統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集及其關(guān)系,三類數(shù)據(jù)集即：符合方案數(shù)據(jù)集Per-Protocol Set 全分析數(shù)據(jù)集 Full Analysis Set 安全性數(shù)據(jù)集 Safety Set,隨機(jī)入組病例特征描述,基線定義為隨機(jī)

20、入組時(shí)間，病例特征一般包括為患者的人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等。根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗(yàn)/Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)／Fisher確切概率檢驗(yàn)或者Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)患者的性別、飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進(jìn)行基線比較。基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。,有效性評(píng)價(jià)常用統(tǒng)計(jì)分析方法,t檢驗(yàn)方差分析協(xié)方差分析CHM

21、 生存分析Logistic回歸Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,定性指標(biāo)評(píng)價(jià),對(duì)定性指標(biāo)(如治療是否成功)，分別對(duì)各訪視點(diǎn)(包括終點(diǎn))按該指標(biāo)的分類情況進(jìn)行描述，計(jì)算各分類的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，在α=0.05顯著水平下，采用按中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組進(jìn)行比較。以此模型為基礎(chǔ)計(jì)算評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)該指標(biāo)的95%可信區(qū)間。,應(yīng)用協(xié)方差分析(ANCOVA)在18周時(shí)評(píng)價(jià)SISBP變化這一主要終點(diǎn)，以研究中心和治療方法的因素，基線指標(biāo)值為協(xié)變量。計(jì)算每個(gè)

22、治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)和95%CI。計(jì)算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。,定量指標(biāo)評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,有效性分析,主要療效指標(biāo)（primary end points)次要療效指標(biāo)（secondary end points)同時(shí)對(duì)FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析,兩組比較的類型,優(yōu)效(Superiority): > 或 “試驗(yàn)組(E)優(yōu)于對(duì)照組(C )” 等效(Equivalence): = 或

23、 “試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組(C )相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority ): ? 或 “試驗(yàn)組(E) 與對(duì)照組(C ) 差但不多”,,無(wú)效假設(shè)：試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)相等 Ho: C-T=0,,,,,,備擇假設(shè)：試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)不等,,H1: C-T≠0,,,假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤,推論結(jié)果,,,,?,?,拒絕,不拒絕,假設(shè),正確,錯(cuò)誤,,把握度 1 - ?,假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤,,,,,陽(yáng)

24、性對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)效性檢驗(yàn)(P>0.05),非劣效/等效,,(錯(cuò)!),誤解,,?,可信區(qū)間方法,有效/非劣效性/等效性決策準(zhǔn)則建議依賴于參數(shù)差別的可信區(qū)間(confidence interval,縮寫(xiě)為CI )。CI方法可同樣獲得非劣效性/等效性乃至優(yōu)效性的評(píng)價(jià)。 該方法在 ICH指導(dǎo)原則中予以推薦，指出對(duì)非劣效性或等效性試驗(yàn)安全性與耐受性評(píng)價(jià)， 應(yīng)用可信區(qū)間比用假設(shè)檢驗(yàn)更佳。,優(yōu)效性比較,非劣效界值M1的

25、確定,M1的確定采用綜合分析法， Meta分析法是常用的方法，當(dāng)歷史資料間同質(zhì)性較好時(shí)可采用固定效應(yīng)模型，否則需采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)模型計(jì)算出C–P的95%雙側(cè)可信區(qū)間下限lCL。這個(gè)下限必須大于0，否則不能視其為陽(yáng)性對(duì)照?？紤]到療效一致性的問(wèn)題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，取M1<lCL。,一般取M2=f·M1。FDA建議非劣效設(shè)計(jì)中一般取f=0.5。f值越接近0時(shí)，如果仍能得出非劣效的結(jié)論，說(shuō)明試驗(yàn)藥物的療效與陽(yáng)性對(duì)照越相近

26、。如果f取的太小會(huì)使得試驗(yàn)所需樣本量大到試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行。如果沒(méi)有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定M2，此時(shí)M2一般取在陽(yáng)性對(duì)照藥療效的10%~15%倍之間。陽(yáng)性對(duì)照藥的療效可根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨(dú)立調(diào)查機(jī)構(gòu)執(zhí)行。,非劣效界值M2的確定,,非劣效性比較,Ho: C–T ? M1Ha: C–T ? M1 其中C、T分別表示陽(yáng)性對(duì)照和試驗(yàn)藥物的細(xì)菌學(xué)療效，M1（>0）小于試驗(yàn)藥物與安慰劑療效差的

27、95%可信區(qū)間下限lCL，即小于陽(yáng)性對(duì)照藥對(duì)安慰劑的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。 如果拒絕H0，則有 T –P >C –P–M1> lCL–M1>0。 因此可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑。,非劣效性比較（優(yōu)于假定的安慰劑）,非劣效性比較,Ho: C–T ? M2Ha: C–T ? M2其中M2（C–M2>0。因此既可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑，也可以推斷試驗(yàn)藥物非劣效于陽(yáng)性對(duì)

28、照。,非劣效性比較（非劣效于陽(yáng)性對(duì)照 ）,為評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性對(duì)照藥平行對(duì)照、多中心臨床研究設(shè)計(jì)方案，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程歷時(shí)18周，其中藥物治療16周，以16周測(cè)定的HbA1c 相對(duì)基線(0周)變化值作為主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定如果試驗(yàn)組主要療效指標(biāo)不比陽(yáng)性對(duì)照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效，必要時(shí)還可進(jìn)一步評(píng)價(jià)是否優(yōu)于對(duì)照藥。 這里提出的是一個(gè)非劣效檢驗(yàn)的問(wèn)題，根據(jù)對(duì)照藥的有效性，由臨床

29、專家提出了0.3這一非劣效的標(biāo)準(zhǔn)，即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過(guò)0.3時(shí)，該差距在臨床上沒(méi)有實(shí)際意義，認(rèn)為兩組藥物療效相當(dāng)。,舉例(兩均數(shù)之差),1、主要療效指標(biāo)治療前后變化,2、各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化,,3、主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析,ANOVA數(shù)據(jù)的圖形表達(dá),,,,,最小二乘法(最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過(guò)最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配,由著名的英國(guó)生物學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家道爾頓（F.Gall

30、ton）——達(dá)爾文的表弟所創(chuàng)。 ANOVA是利用線性回歸模型研究變量之間存在關(guān)系 。最小二乘均數(shù)(LSmeans)是校正其他因素影響后的估計(jì)的獨(dú)立效應(yīng)大小，其95%CI為總體效應(yīng)大小。,ANOVA中的最小二乘均數(shù)(LSmeans),4、主要療效指標(biāo)有效性分析,有效性判定: 試驗(yàn)組 – 對(duì)照組 差值的 95% CI,不支持非劣,支持非劣,,支持優(yōu)效,某事件發(fā)生時(shí)間數(shù)據(jù)的生存分析,某事件發(fā)生時(shí)間（Time to event，簡(jiǎn)稱TT

31、E）是指實(shí)驗(yàn)開(kāi)始到某事件（方案中規(guī)定的事件）發(fā)生的時(shí)間。例如藥物起效時(shí)間、化療后復(fù)發(fā)時(shí)間等,TTE數(shù)據(jù)的特點(diǎn),由于臨床試驗(yàn)受時(shí)間的限制或由于各種原因（退出、死亡等）導(dǎo)致失訪，致使TTE數(shù)據(jù)不能被完全觀測(cè)。例如病人一周時(shí)尚未起效，但第二周時(shí)失訪，則起效時(shí)間>7天。又如試驗(yàn)結(jié)束時(shí)病人仍未起效，則起效時(shí)間>參加試驗(yàn)天數(shù),TTE數(shù)據(jù)的特點(diǎn),TTE數(shù)據(jù)一般呈偏態(tài)分布,TTE數(shù)據(jù)的特點(diǎn),臨床療效評(píng)價(jià)中常見(jiàn)的是右刪失TTE數(shù)據(jù)

32、 如起效時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)間、死亡時(shí)間。分析時(shí)要區(qū)別對(duì)待：起效時(shí)間越短療效越好復(fù)發(fā)時(shí)間越長(zhǎng)療效越好,TTE數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法,KM法估計(jì)各組起效率或復(fù)發(fā)率并計(jì)算中位數(shù)起效時(shí)間或復(fù)發(fā)時(shí)間及其95%CI采用logrank法比較組間差異采用Cox模型進(jìn)行起效率或復(fù)發(fā)率的多因素分析,實(shí)例1,表8.2.3.1.3 便血癥狀起效率━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

33、 ITT PP ───────────────── ───────────────── 起效時(shí)間(小時(shí)) 乳膏組(Se) 栓劑組(Se) 乳膏組(Se) 栓劑組(Se)────────────────────────

34、───────────────────── 0 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 12 21.84( 4.43) 19.77( 4.29) 22.35( 4.52) 20.24( 4.38) 24 31

35、.03( 4.96) 29.07( 4.90) 31.76( 5.05) 29.76( 4.99) 36 36.78( 5.17) 34.88( 5.14) 37.65( 5.26) 35.71( 5.23) 48 45.98( 5.34) 40.70( 5.30) 47.06( 5.

36、41) 41.67( 5.38) 60 48.28( 5.36) 48.84( 5.39) 49.41( 5.42) 50.00( 5.46) 72 82.76( 4.05) 80.23( 4.29) 82.35( 4.13) 82.14( 4.18)──────────────────────

37、─────────────────────── N(失訪率%) 87( 2.30) 86( 9.30) 85( 2.35) 84( 7.14)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,Log-Rank 檢驗(yàn)結(jié)果,表8.2.3.1.4 便血癥狀起效率Log-Rank 檢驗(yàn)結(jié)果━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

38、━━━━━━━━━━━━━━━━━ ITT PP ──────────── ──────────── 統(tǒng)計(jì)量(DF) P值 統(tǒng)計(jì)量(DF) P值─────────────────────────

39、──────────── LogRank檢驗(yàn) 0.94( 1) 0.3315 0.40( 1) 0.5290━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,實(shí)例2,表8.2.2.1.1 不同時(shí)間未進(jìn)展存活率(%)（PFS）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

40、 ITT PP ───────────────── ───────────────── 未進(jìn)展時(shí)間(周) 試驗(yàn)組(Se) 對(duì)照組(Se) 試驗(yàn)組(Se) 對(duì)照組(Se)───────────────────────────────────

41、────────── 0 100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 4 98.59( 1.40) 93.33( 4.55) 98.51( 1.48) 100.00( 0.00) 8 91.55( 3.30)

42、 82.56( 7.10) 91.04( 3.49) 95.65( 4.25) 12 77.50( 5.15) 48.50( 9.67) 76.32( 5.37) 56.19( 10.42) 16 67.37( 5.91) 44.46( 9.67) 66.02( 6.07) 51.

43、51( 10.55) 20 65.39( 6.06) 44.46( 9.67) 66.02( 6.07) 51.51( 10.55) 24 56.42( 6.69) 39.52( 9.78) 56.96( 6.72) 45.78( 10.82)─────────────────────────────────

44、───────────── N(失訪率%) 71( 59.15) 31( 45.16) 67( 58.21) 23( 43.48)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,表8.2.2.1.2 未進(jìn)展存活時(shí)間分布━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

45、 ITT PP ──────────────────── ────────────────────四分位數(shù) 實(shí)驗(yàn)組(95%CI) 對(duì)照組(95%CI) 試驗(yàn)組(95%CI) 對(duì)照組(95%CI)─────────────────────────────────

46、──────────── 75% 12.14(9.14,21.86) 8.71(7.57,11.29) 12.14(9.00,21.86) 9.71(8.29,12.14) 50% 28.43(21.86,.) 11.86(9.71,29.43) 28.43(21.86,.) 20.14(11.29,.) 25% 38.00(28.43,.) 29

47、.43(20.14,.) 38.00(28.43,.) 29.43(20.14,.)───────────────────────────────────────────── N(失訪率%) 71( 59.15) 31( 45.16) 67( 58.21) 23( 43.48)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

48、━━━━━━,表8.2.2.1.3 不同時(shí)間未進(jìn)展存活率Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ITT PP ──────────── ──────────── 統(tǒng)計(jì)量(D

49、F) P值 統(tǒng)計(jì)量(DF) P值───────────────────────────────────── LogRank檢驗(yàn) 4.40( 1) 0.0359 1.38( 1) 0.2393━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,患者暴露于研究藥物的時(shí)間 研究時(shí)間（天）=（末次隨訪日期

50、－初診日期）+ 1 治療時(shí)間（天）= 按照患者實(shí)際用藥天數(shù)計(jì)算 患者用藥依從性=〔（發(fā)藥量－剩余量）／應(yīng)服藥數(shù)量〕×100%， 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 生命體征（心率、收縮壓、舒張壓）、體重、 實(shí)驗(yàn)室檢查(心電圖) 不良事件 ………,安全性評(píng)價(jià),生命體征、體重：對(duì)基線和每次訪視時(shí)檢查結(jié)果進(jìn)行定量描述，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間采用兩組t檢驗(yàn)進(jìn)行比較

51、。心電圖：采用治療前后交叉表的形式描述各治療周期心電圖變化。實(shí)驗(yàn)室檢查：采用治療前后交叉表的形式定性描述其有臨床意義的變化。不良事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與研究藥物的關(guān)系將列表描述。,安全性評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)分析方法,信,信,忠實(shí)執(zhí)行SFDA頒布的法規(guī)忠實(shí)執(zhí)行方案忠實(shí)于研究數(shù)據(jù),達(dá),達(dá),正確的理解統(tǒng)計(jì)分析方法正確的運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析工具正確的表達(dá)研究結(jié)果,雅,雅,規(guī)范數(shù)據(jù)管理過(guò)程規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,Thank yo