中草藥腎損害的現(xiàn)狀及對策

1、,,中草藥相關性腎損害,陽 曉,Medicinal herbal extracts – renal friend or foe?,Herbal extracts with potential renal benefits,renal protection from toxic substances or drugs; potent, specific renal anti-oxidant effects;cancer antipr

2、oliferative effects specific to the kidneys; being beneficial in renal disease or failure.,Among the herbs, polyherbal formulae and fungi with potential renal benefits areCordyceps sinensis（冬蟲夏草）Sairei-to（柴苓湯） Rheum

3、spp（大黃）Salvia miltiorrhiza（丹參）and its component magnesium lithospermate B （丹參酚酸B鎂 ） others.,“Herbs for health，but how safe are they？” Int Public Health 2001.342：1686-1692中草藥一向被人們認為毒副作用少、使用安全。近年來，隨著中草藥不

4、斷走向世界，某些中草藥的毒副作用，特別是中草藥腎損害的問題，引起了國內(nèi)外醫(yī)學界的廣泛關注。,,1993年，比利時學者Vanherweghem報告了2例因服含“防己”的減肥藥引起慢性間質(zhì)性腎炎甚至腎功能衰竭病例，并稱其為“中草藥腎病”（Chinese-herb nephropathy，CHN）1998年報道：至1998年已有100余人因服該減肥藥導致慢性腎損害，其中1/3已接受腎移植。

5、 Lancet 1993; 341: 387–91.,馬兜鈴酸腎病Aristolochic Acid Nephropathy,A name more specific and in most cases preferable to the commonly used term ‘Chinese herbs nephropathy’.,Paucicellular I

6、nterstitial Fibrosis and Tubular Atrophy,2001年美國FDA宣布禁止銷售和使用含AA中藥，歐美及東南亞國家相繼采取類似行動,A、確認含有馬兜鈴酸的植物,馬蔸鈴，尖葉馬蔸鈴,阿根廷馬蔸鈴,攀木馬蔸鈴,鐵線蓮狀馬蔸鈴（歐馬蔸鈴）,舟葉馬蔸鈴 ,美麗馬蔸鈴 ,尹氏馬蔸鈴 ,印度馬蔸鈴, 圓根馬蔸鈴,蛇根馬蔸鈴,香港馬蔸鈴,棉毛馬蔸鈴 ,大馬蔸鈴 ,歐洲馬蔸鈴 ,廣西馬蔸鈴四川朱砂蓮 天仙藤防己,

7、廣防己,漢中防己 加拿大細辛 關木通 ,廣木通青木香,B、可能混雜有（或誤用）馬蔸鈴酸的藥物,木通 ，五葉木通 ，三葉木通，白木通 ，小木通，柴木通，川木通 杜蘅，北細辛，東北細辛，細辛 ，華細辛，漢城細辛，朝鮮細辛 ，鐵線蓮 ，棉團鐵線蓮（山蓼） ，山鐵線蓮（繡球藤） ，皺皮鐵線蓮 威靈仙，鐵腳威靈仙 青藤 ，美國青藤 ，毛青藤硬毛木防己 ，印度防己 ，樟葉木防己，毛木防己 ，日本木防己 ，粉防己，漢防己 ，稱鉤風

8、，中華稱鉤風 北山豆根 ，云木香（木香） ，川木香,Case Report,A 49-year-old male had no history of illness before Aug 1999, at which time progressive sciatica（坐骨神經(jīng)痛） began to bother him. CT performed at a local clinic revealed L4-5 interverte

9、bral disc herniation (HIVD).The man took a Chinese herbal remedy (called Duhuo Tisheng Tang 獨活寄生湯）, at a dose of one packet daily, from Oct.1999 until Feb. 2000 for lower back pain.This treatment alleviated the symptom

10、s. However, he later developed nausea, particularly associated with taking the herb. Therefore, the herbal medicines were discontinued owing to nausea and headache. At that stage he had taken 400g of herbal powder conta

11、ining 66.7g of Xi Xin.,All clinical findings were normal, except for an increase in blood pressure (BP) of 180/100 mmHg. Urinalysis revealed trace proteinuria and glycosuria without pyuria and hematuria.white blood cel

12、ls 7500/µL; hemoglobulin 10.9 g/dL; hematocrit 31.1%; and platelet 217,000/µL. Then, losartan 50 mg per day was prescribed, followed by a gradual improvement in renal function.,,,According to a recent analysis

13、 of aristolochic acid in nine sources of Xi Xin collected from China, the concentrations of AA-I were found to range from 3.3 ng/mg (Asarum sieboldii) to 3376.9 ng/mg (Asarum crispulatum).Applying HPLC to determine the

14、amounts of AA-I and AA-II in the Duhuo Tisheng Tang sample ingested by the patient, It was found AA-I and AA-II concentrations of 239.687 and 606.15 ng/mg, respectively. Since the patient took in total 400g of Chinese p

15、owder, up to 95874800 ng AA-I were ingested. Yang HY，et al：J Nephrol. 2006;19(1):111,C、含有木通、防己和馬兜鈴酸的成藥,八正丸 純陽正氣丸大黃清胃丸 當歸四逆丸導赤丸 跌打丸婦科分清丸

16、 冠心蘇合丸辛夷丸 十香返生丸濟生桔核丸,文獻報道產(chǎn)生腎毒性的中藥(1),祛風濕藥：鐵腳威靈仙、大楓子、臭梧桐、 千年健、雷公藤、昆明山海棠、 蒼耳子、防已、尋骨風逐水藥： 烏椿根皮、牽牛子、商陸、 甘遂、大戟、芫花利水藥： 關木通、防已止咳平

17、喘藥：馬兜鈴活血藥： 益母草、水蛭,文獻報道產(chǎn)生腎毒性的中藥(2),行氣藥： 厚樸清熱解毒藥：土牛膝、土荊芥、山豆根溫陽藥： 烏頭類包括川烏、草烏、附子熄風藥： 蜈蚣、全蝎安神藥： 朱砂、朱砂安神丸抗腫瘤藥： 山慈姑、斑蝥外用藥： 雄黃、輕粉、砒霜、拔毒膏、紅升丹等,文獻報道產(chǎn)生腎毒性的中藥(3),其它：魚膽、相思子、黑豆、望江南子、土貝母、

18、 苦楝皮、北豆根、天花粉、胖大海、蛇膽、 巴豆、蘆薈、生蜂蜜、金櫻根、澤瀉、鉤吻、 綠礬、番瀉葉、 虎杖、側柏葉、補骨脂、大蒜 檳榔、蓽澄茄、肉桂、丁香、柴胡、萱草根、 大青葉、松節(jié)、海馬、鴉膽子、山道年、 洋金花、密陀僧、白花丹、黃獨、紅娘子、 六軸子、鉛丹、烏柏、油酮子等,中草藥腎毒性產(chǎn)生的原因,There

19、 are thousands of people who take herbal medication each year. Therefore，why did only a few people develop renal disease？ Am J Nephrol 2001：21：441-446,國內(nèi)學者看法,（一）中醫(yī)藥應用沒有遵循辨證施治和中病即止的原則,辨證施治是中醫(yī)治病

20、的靈魂，中醫(yī)的辨證用藥是保證用藥安全的有效方法之一。通過四診合參，辨明病因、病機，然后確定治則、方藥，以減少藥不對證所致的毒副作用，如陰虛內(nèi)熱而誤用生麻黃辛溫發(fā)汗，則可能因藥不對證而造成大汗亡陰，反而加重病情。,講究組方配伍：中藥組方嚴格按“君、臣、佐、使”的原則，為減少中藥的毒副作用提供了一條有效途徑，如二陳湯中以生姜制半夏之毒正確炮制減毒：減毒增效、轉變藥性。如烏頭類中藥經(jīng)正確炮制后其毒性相差近千倍，而其鎮(zhèn)痛作用卻無明顯變化。,

21、控制用藥劑量：藥物的劑量和其毒副反應的程度有直接關系，“中病即止”是前人保證用藥安全的重要原則。在現(xiàn)代中藥藥理中更是明確提出了“極量”或“臨界量”的準確界限。改變煎藥方法：通過不同的煎藥方法如先煎、后下、溶化（烊化）、另燉或另煎、沖服等，達到增強中藥的療效、減輕中藥毒副作用的目的。,對中藥復方的研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方中化學成分的相互間作用變化產(chǎn)生于諸藥群煎共煮過程。在正確配伍的前提下，其增效表現(xiàn)：變化后的物質(zhì)基礎藥效比原來成分的藥效好；

22、降低原有藥物的毒性，提高了藥物的安全性；某些成分促進了有效成分的溶出量，間接產(chǎn)生增效的效應。但若配伍不當，情況則可能相反。,比利時所報道的減肥處方為注射劑（每周1次，洋薊提取物0.2mg，氨茶堿0.5mg）膠囊A(口服,日3次。芬氟拉明和安非拉酮各17-25mg，甲丙氨酯0-50mg)膠囊B（口服，日3次。波希鼠李皮粉20-150mg，乙酰唑胺25-45mg，顛茄提取物1-2mg，粉防己粉和厚樸粉各100-200mg）,復方

23、中同時使用了針劑、復方西藥和天然藥粉或粉狀提取物，且中草藥未經(jīng)任何煎煮過程，保留了藥物原有的毒性；中藥之間、西藥之間、中西藥之間，針劑與粉劑之間可能產(chǎn)生相互作用。粉劑可能比方藥湯劑中馬兜鈴酸的含量要高得多，如使用的是廣防己粉，用量不大則可能是長期服用蓄積中毒；如果使用的是廣防己提取物，則可能是過量所致。減肥過程中限制飲食所致的容量不足，藥物毒性成分吸收增加，也可能是造成這種腎病的原因之一。,（二）藥物的誤用,來源不同，品種差別很大：

24、 關木通、川木通、白木通來源較多，名稱混亂： 廣防己（滇防己，白木香） 木防己（廣防己，土防己） 漢中防己（防己，青木香） 粉防己（漢防己，白木香）,關木通（馬兜鈴科馬兜鈴屬）,川木通（毛莨科鐵線蓮屬）,白木通（木通科木通屬）,在英國報道的2例患者可能因疏忽將關木通當作川木通使用。關木通中的主要活性成分馬兜鈴酸，單次口服10g即可引起中毒，而這種劑量非常接近常用量

25、。我國中毒病例多發(fā)生在長江以北的關木通產(chǎn)區(qū)，而川木通產(chǎn)區(qū)未見中毒病例的報道。,廣防己:馬兜鈴科植物木防己的根 (滇防己，白木香),木防己—防己科植物木防己的根 ( 廣防己，土防己),漢中防己:馬兜鈴科植物異葉馬兜鈴的根 (防己，青木香),粉防己—防己科植物石蟾蜍的根 (漢防己，白木香),在比利時等先后報道的“中草藥腎

26、病”的患者中可能是“誤用或不經(jīng)意地”（misuse 或 inadvertently）將廣防己代替了粉防己。,（三）劑量不合理,任何一種藥物，都有其規(guī)定的安全劑量范圍，在過量使用的情況下均會表現(xiàn)出其特定的器官毒性。本草書籍中，常在每一味藥物的性味之下，標明“有毒”或“無毒”等字樣。,藥物都各有偏性，這種偏性就是“毒”；“藥以治病，因毒所為。所謂毒藥，是以氣味之有偏也。蓋氣味之正者，谷食之屬是也，所以養(yǎng)人之正氣。氣味之偏者，藥餌之屬是也

27、，所以去人之邪氣。其為故也，正以人之為病，病在陰陽偏勝耳” （明代醫(yī)家張景岳）；有毒和無毒是相對的。以人參為例，大量久服，可致口鼻出血，甚至死亡。,北醫(yī)大崔太根等報道：經(jīng)2個月的觀察，藥典法定劑量關木通（3-6克）水煎劑對大鼠腎功能及間質(zhì)結構無明顯的不利影響。分別給予大鼠10、50或100mg/kg馬兜鈴酸灌胃，3天內(nèi)出現(xiàn)腎損害。給予小鼠成人劑量20倍的關木通煎劑，連續(xù)7天，可見腎損害。,國內(nèi)報道引起急性腎功能衰竭的劑量范圍較大

28、，在10-120克，多數(shù)為30克以上。因此在臨床上必須增加依法（藥典）應用中藥的概念。,（四）對于藥物腎損害的危險因素缺少了解,在傳統(tǒng)中藥書籍中，使用木通時應注意禁忌癥：凡精滑氣弱，小便頻數(shù)，內(nèi)無濕熱，溫病傷津及孕婦均忌用。在存在腎損害的危險因素的時候使用藥物，可增加藥物腎損害的可能。如高齡、腹瀉、減肥、原發(fā)性腎臟疾病和糖尿病等,（五）藥物制作工藝的粗糙,如雷公藤多甙廣泛用于腎臟病及風濕性疾病的治療，但是不同廠家的產(chǎn)品毒副作用不同

29、進一步改進生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量對于減少藥物的毒副作用有十分重要的現(xiàn)實意義,國外學者的觀點,Additional phytotoxins within Chinese herbal medicines.,Although AA has been targeted as the cause of AAN，at least three reports have hypothesized that there have been cases

30、of phytotherapy associated interstitial nephritis caused by a combination of phytotoxins within Chinese herbal medicines.In each of these cases, the clinical presentations and biopsies were nearly identical to the cases

31、 in Belgium. There was no supporting evidence for the existence of other phytotoxins.,The Environmental Toxins,Arlt et al. noted that the chronic tubulointerstitial disease, ‘Balkan endemic nephropathy’, is closely asso

32、ciated with chronic oral intake of food contaminated with the fungal mycotoxin(霉菌毒素）, ochratoxin A (赭曲毒素A,OTA).Ochratoxin-related DNA adducts were found in a few tissues from AAN patients in Belgium. it is possible tha

33、t long-term consumption of small amounts of OTA combined with short-term exposure to AA may play a role in the urothelial malignancy in Belgium.,Herb–Drug Interactions,Coadministration of St John’s wort (Hypericum perfor

34、atum) and cyclosporin results in the rapid depletion of the immunosuppressant. Another interaction of concern involves the poly herbal mixture, Sho-salko-to(小柴胡湯）, which increases blood concentrations of prednisolone,To

35、xicity from heavy metals and adulterants within herbal extracts,Analysis of 260 products collected from Californian retail herbal stores, finding that 32% contained undeclared pharmaceuticals or heavy metals. Including

36、Ephedrine(麻黃素）, chlorpheniramine（氯苯吡胺）, methyltestosterone（甲基睪丸酮）, phenacetin（非那西?。? lead（鉛）, arsenic（砷）， mercury （汞） and thallium （鉈）,Conclusions,the inherent properties of the herb are not the only source of herb-assoc

37、iated renal disordersherb–drug interactions, mistakes in dosage and identification, and contaminants within the mixture are all issues of concern.Wojcikowski K ，et al：Nephrology (Carlton). 2004 ;9:313-8.,馬兜鈴酸致腎損害機制,AA

38、N發(fā)病機制不清，存在多種觀點：細胞毒假說腎缺血假說免疫反應假說AA-DNA加合物（adducts）致病假說等 在上述假說中除細胞毒假說外，其它均缺乏充足證據(jù)。,（一）細胞毒假說,黎磊石院士提出細胞毒假說：木通所致腎損害可能是因其成分（如AA）“具有‘胞漿毒’的特性，長期滯留于細胞內(nèi)帶來慢性腎損害”。腎小管上皮細胞的壞死或凋亡腎小管上皮細胞轉分化腎間質(zhì)成纖維化活性增高,AA-DNA加合物（adducts

39、）致病假說,馬兜鈴酸的DNA加成物樣作用，致使調(diào)控細胞周期的p53基因突變，可能是馬兜鈴酸致癌機制,（三）腎缺血假說,AAN患者具有明顯的小動脈病變，管壁增厚，管腔狹窄，故認為馬兜鈴酸使腎小血管壁增生、變厚、狹窄，引起缺血，致使小管-間質(zhì)纖維化。,六、治療及轉歸,目前尚無成熟的治療方案Vanherweghem等對12例Scr為247.53?17.68?mol/L的CHN患者，給予潑尼松龍1mg/kg/d治療，1個月后每2周減0.1mg

40、/kg/d，以0.15mg/kg/d作為維持量，觀察1年，結果治療組6個月及12個月后Scr明顯低于未行治療的對照組。,Scr,1年后治療組12例中僅2例需透析治療，而對照組23例中有16例需進行透析。作者認為類固醇激素對本病具有一定療效，不過需進行更多的臨床驗證。除該文使用激素治療的報道外，尚未見其他的治療措施報道。,類固醇激素治療的適應癥及具體用藥方案（始量多少、如何減量、維持多久）目前尚無定論。治療機制也不甚清楚，可能與其強大

41、的抑制細胞因子作用及抗纖維化作用密切相關,辨證選擇有效中藥，前瞻性防治中草藥腎毒性。有學者提出用炮附子防治關木通中毒的思路，研究正在進行中,總之:目前尚無中草藥腎損害的治療方法;除停藥，一般按急慢性腎功能不全處理外，可以考慮使用冬蟲草、糖皮質(zhì)激素或鈣內(nèi)流拮抗劑，而這些治療目前尚無完整臨床資料;積極開展中草藥腎損害的干預研究十分必要。,轉歸,中草藥腎損害預后嚴重。比利時確診的100多名“中草藥腎病”患者己在至少70名患者接受了能

42、移植或透析治療。在腎替代療法階段并發(fā)癥多，如腫瘤等。,七、預防中草藥腎病的對策,1. 充分認識中藥腎毒性的危害性，合理使用中藥,我國尚有不少民眾常以中藥療效獨特，較西藥相對安全、低毒而自滿，不愿意多說中藥的不良反應，這是認識上的一個嚴重誤區(qū)。應消除“中藥安全無毒”的錯誤觀點。對于關木通以及其他對腎臟有明確不良反應的藥物，應作出公告，在與該類藥物有關的飲片、中成藥的說明書上應有醒目標志，明確說明其適應癥、用量及可能引起的毒副作用，以引

43、起醫(yī)生及病人的警惕。,堅持辨證施治原則，避免中藥的不合理使用，包括復重使用、劑量過大等。用藥過程中注意腎功能的變化，尤其是小管功能的檢測，對于盡早期發(fā)現(xiàn)腎損害十分必要。,2. 加強中草藥腎毒性的臨床研究,就現(xiàn)階段文獻和臨床資料,具有腎毒性的單味中藥可能性有近百種其中的數(shù)十種在藥典和中藥大詞典中并未注明;其中某些中藥的腎毒性可能被夸大也可能有存在腎毒性但尚未被發(fā)現(xiàn)者 對這些藥物極有必要進一步研究。,3. 加強中

44、草藥藥代動力學研究,由于中草藥應用過程缺少明確的體內(nèi)過程及量效關系的理論依據(jù)，因此必須加強這方面的研究。關木通在較大劑量時則出現(xiàn)毒性甚至死亡，但是新近的研究顯示在藥典劑量下并不會對大鼠腎臟功能和結構產(chǎn)生損害。此外，不同產(chǎn)地的木通毒性大小亦不同。類似的研究對于減少中藥腎毒性的產(chǎn)生，指導臨床有非常重要的意義。,4. 強化中藥新藥開發(fā)過程中的急慢性毒理試驗,既往的藥物開發(fā)研究中毒性實驗只注重藥物對腎臟濾過功能的影響，具體工作僅限于肌酐、

45、尿素氮等指標的檢測，對隱匿的進行性小管-間質(zhì)損害未予重視某些藥物急、慢性毒性實驗研究未發(fā)現(xiàn)明顯的腎毒性，但隨著臨床長期廣泛使用，其引起腎損害的臨床報道愈來愈多因此新藥開發(fā)研究應該加強這方面的工作，如開展尿酶的檢測、小管-間質(zhì)的形態(tài)學觀察等，從而更好地證明新的腎臟安全性。,5. 利水滲濕藥和祛風勝濕藥和其他含馬兜鈴酸重要是研究的重點,腎臟疾病和風濕性疾病大多病程較長，需要長期用藥，且利水滲濕藥在腎內(nèi)科使用頻率高、引起腎損害的臨床報道最

46、多，而且利水滲濕藥既往的藥理研究基礎薄弱過去的藥理研究僅局限于藥物的利尿作用及效價，而缺少長期使用對其作用的主要靶位（小管-間質(zhì)）的影響的研究。利水滲濕藥中的木通所致腎損害已經(jīng)得到重視和深入研究，其他利水滲濕藥可能也有類似的不良影響。,中草藥腎損害問題的提出，可以說給中醫(yī)藥的發(fā)展提出了挑戰(zhàn)，甚至可能對中醫(yī)藥的發(fā)展帶來不利影響。必須有一個正確的認識：既不應談“馬（馬兜鈴酸）”色變，人云亦云，妄自菲?。灰膊粦恍家活?，掉以輕心；應