6月7號心肌能量代謝與萬爽力相關(guān)研究

1、心肌能量代謝與 萬爽力相關(guān)研究,,浙江省中醫(yī)院楊兵生,心肌能量代謝的概念萬爽力相關(guān)臨床研究,心臟是一個高耗能、低儲備的器官,,10萬 次,6 公斤,,,每日心臟收縮,每日ATP消耗,僅供跑100米之需,,心臟耗能居所有器官之首，但心臟能量的儲備卻極少，因此能量代謝穩(wěn)態(tài)對于維持心臟正常功能是非常重要的,心肌能量儲備,100 米,,,維持正常心功能15秒,心肌能量消耗,心臟ATP來源,60％－70％,30％－40％,正常心肌的能量

2、代謝-底物的利用,心臟是“雜食者”，可以利用許多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體以及氨基酸,：,A、無氧酵介生成2ATPB、生成 3 個乙酰輔酶A, 有氧氧化, 需6個O2 分子，產(chǎn)生36ATP 每1個 O2分子產(chǎn)生6 ATP,一個葡萄糖分子，分子量180,A、 ?氧化，H+，氧化，產(chǎn)生35ATP。B、 生成8個分子乙酰輔酶A，氧化產(chǎn)生 96ATP （8 X

3、 12） 其中軟脂酸的活化過程消耗2個分子ATP 共131-2 = 129ATP 每一O2分子產(chǎn)生4.3 ATP,1個16C軟脂酸分子，分子量256，需30個O2分子,每消耗1個O2分子 葡萄糖 Vs 游離脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP,幾乎為1/3. 消耗同樣的氧, 葡萄糖氧化供能比游離脂肪酸氧化高12%---28%(不同F(xiàn)FA),,葡萄糖更具備氧利用優(yōu)

4、勢,缺血心肌的能量代謝,輕度缺血，心肌能量代謝無明顯變化中度缺血時，無氧糖酵解加速，F(xiàn)FA氧化增強(qiáng)，重度缺血時FFA及葡萄糖代謝均受抑制FFA氧化增強(qiáng)會加重心肌缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,無氧酵介增強(qiáng)動員游離脂肪酸脂肪酸氧化速度增加顯著降低葡萄糖氧化,心肌缺血,缺血缺氧狀態(tài)下代謝途徑的變化,正常情況,糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯(lián)酸中毒，Ca 2+ ，Na+過載心肌耗能增加，心肌損傷心肌收縮,,低氧狀況,,,,在產(chǎn)生

5、同等量ATP的條件下FFA耗氧多于葡萄糖,,代謝性心肌保護(hù)機(jī)制的提出,,高海拔地區(qū)居民,處于低氧環(huán)境,由于該特殊人群與心肌缺血相似，故有學(xué)者提出代謝性心肌保護(hù)的概念，即優(yōu)化能量代謝是缺血心肌維持正常功能的保護(hù)性因素,心肌出現(xiàn)適應(yīng)性代謝改變,但較一般人群冠心病發(fā)病/死亡風(fēng)險更低,上世紀(jì)60年代流調(diào)發(fā)現(xiàn)——,,心肌優(yōu)先利用葡萄糖作為能量代謝底物→線粒體產(chǎn)能效率增加,代謝性心肌保護(hù),J Physiol 584.3(2007).pp

6、.715-726,心肌能量代謝治療,心肌能量代謝治療是指藥物在不改變心率、血壓和冠狀動脈血流的前提下，通過改善心肌細(xì)胞的能量代謝過程，使心肌細(xì)胞獲得更多的能量物質(zhì)，來滿足保存細(xì)胞完整性，實(shí)現(xiàn)其生理功能需要的一種治療方法心肌能量代謝治療不是通過增加供能和減少耗能實(shí)現(xiàn)的，而是利用有限的氧氣、底物資源來產(chǎn)生更多的能源物質(zhì)，消除代謝產(chǎn)物的不良影響因此，代謝治療是對原有治療的補(bǔ)充和完善，不是替代原有治療刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝，成為心

7、肌代謝治療的新方案,Opie LH 2012. Nitrates and Newer Antianginals.,能量代謝途徑：增加氧利用效率,血流動力學(xué)途徑：減少氧需求，增加冠脈血供,優(yōu)化能量代謝是改善心肌缺血/缺氧不可或缺的途徑,,降低后負(fù)荷,,心肌能量代謝的概念萬爽力相關(guān)臨床研究,Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Jour

8、nal. 2006;27:942,*長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，簡稱3-KAT：線粒體內(nèi)進(jìn)行脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶,萬爽力通過抑制3-KAT酶活性，部分抑制脂肪酸氧化,促進(jìn)葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP這一能量底物改變使心臟ATP生產(chǎn)效率增加,Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal. 2006;27:942,12％～2

9、8％,曲美他嗪的作用,優(yōu)化心肌能量代謝利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP, 改善心肌能量代謝,,減少心肌缺血發(fā)作-心絞痛 增加缺血心肌收縮力-缺血性心肌病 減輕缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡和死亡 減輕缺血導(dǎo)致的心肌纖維化 穩(wěn)定細(xì)胞膜-減少缺血性心律失常,,,減輕左室重構(gòu),萬爽力臨床應(yīng)用與相關(guān)研究,,,,,,,,,一項包括23個臨床研究和1378例病人的薈萃分析 評價萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛：與安慰劑對照，比較單 用萬爽力或與

10、傳統(tǒng)血液動力學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效,Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614,萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛,萬爽力減少心絞痛發(fā)作次數(shù),The Cochrane Collaboration, 2006,萬爽力更佳,,,萬爽力減少硝酸甘油用量,The Cochrane Coll

11、aboration, 2006,萬爽力更佳,,,萬爽力延長至ST段壓低1mm的時間,萬爽力更佳,,,運(yùn)動至出現(xiàn)ST段壓低的時間,運(yùn)動至出現(xiàn)心絞痛的時間,Michaelides A P et al. Clin Drug Invest 1997; 13 (1): 8 - 14,已服用β受體阻滯劑但運(yùn)動試驗(yàn)仍陽性患者應(yīng)用曲美他嗪或硝酸酯的療效比較,秒,P<0.001,,,,,,,NS,曲美他嗪,硝酸異山梨酯,D 0,D 60,D 0

12、,D 60,,,,P<0.001,秒,D 0,D 60,D 0,D 60,,,,NS,曲美他嗪+普洛萘爾,硝酸異山梨酯+普洛萘爾,曲美他嗪,硝酸異山梨酯,曲美他嗪+普洛萘爾,硝酸異山梨酯+普洛萘爾,在優(yōu)化治療基礎(chǔ)上對照曲美他嗪和硝酸酯的抗心絞痛療效,p<0.01 vs baselinep=0.048 vs nistrates,p<0.01 vs baselinep<0.04 vs nistrates,Ros

13、ano G et al. Am J Cardiol 2005,心絞痛發(fā)作次數(shù),硝酸甘油用量,,,,至出現(xiàn)ST段壓低1mm的時間,每周硝酸甘油用量,心絞痛發(fā)作風(fēng)險,-1.7片,+48s,-40%,薈萃分析，納入18項RCT研究，n=2786，穩(wěn)定性心絞痛患者,薈萃分析，納入23項臨床研究，n=1378，穩(wěn)定性心絞痛患者,Danchin N , et al. ICCAD 2009 Abstract.Cochrane Databa

14、se of Systematic Reviews. 2005;4:CD003614,及早聯(lián)合萬爽力，顯著預(yù)防心絞痛發(fā)作,426例穩(wěn)定心絞痛患者，在美托洛爾(50mg，tid)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予曲美他嗪(20mg，tid)或安慰劑治療12周,Szwed H, et al. Eur Heart J. 2001;22:2267-2274,36%,P<0.01,67%,3.3,2.1,每周心絞痛發(fā)作次數(shù),Β受體阻滯劑+安慰劑,Β受體阻滯劑

15、+萬爽力,0,1,2,3,4,β受體阻滯劑長效硝酸酯,β受體阻滯劑長效硝酸酯萬爽力,β受體阻滯劑鈣離子拮抗劑,β受體阻滯劑鈣離子拮抗劑萬爽力,P<0.001,P<0.001,68%,67%,n=1213，穩(wěn)定性心絞痛患者，按服藥種類分為β受體阻滯劑、β受體阻滯劑+長效硝酸酯和β受體阻滯劑+CCB三組，隨后所有患者均加用萬爽力治療2個月,WCC 2012. Abstract. Circulation. 2012;1

16、25:e773,10.5,10.4,3.4,3.4,67%,每周心絞痛發(fā)作次數(shù),3,6,9,12,0,Vitale C, et al. Pharmacol Res. 2001;63(4):278-83,N=100，外周動脈疾病且跛行患者，隨機(jī)接受安慰劑或曲美他嗪治療3個月，通過平板試驗(yàn)評估患者最遠(yuǎn)步行距離,P<0.001,聯(lián)合萬爽力，患者最遠(yuǎn)步行距離增加23%,聯(lián)合代謝治療全面治療心功能不全,2010年12月5日《心臟》（Hear

17、t）雜志在線發(fā)表一項萬爽力的薈萃分析，結(jié)果證實(shí)萬爽力不僅能改善缺血與非缺血心肌病的心功能，也能改善預(yù)后,心功能,JACC 2012最新META分析——再次肯定代謝治療LVD全面獲益,p <0.0001,6.46%,LVEF絕對值,在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合萬爽力可使——,p =0.03,57%,心源性入院,p <0.0001,63.75s,總運(yùn)動時間,J Am Coll Cardiol 2012;59:913–22,入