劉華肝硬化本科教材同濟大學

1、肝硬化 Hepatic Cirrhosis,,,劉華，MD，副主任醫(yī)師同濟大學附屬第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,定義：一種或幾種病因引起的、以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學特征的進行性慢性肝病。 病理 — 肝細胞變性壞死、結(jié)締組織增生及纖維化，假小葉形成、肝細胞結(jié)節(jié)性再生、肝逐漸變形、變硬。臨床 — 肝功能減退和門靜脈高壓為主要表現(xiàn)、晚期常并發(fā)消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等并發(fā)癥。,概 況,（一）病毒性肝炎,

2、主要為乙型及丙型病毒性肝炎，甲型、戊型病毒性肝炎一般不發(fā)展為肝硬化。從病毒性肝炎發(fā)展至肝硬化的病程，可短至數(shù)月，長至數(shù)十年。,病因,（二）酒精,長期大量飲酒，酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛對肝臟的直接損害，經(jīng)脂肪肝而發(fā)展為肝硬化是酒精性肝硬化的主要發(fā)病機理。 80g, 4年－－－肝纖維化 80g, 10年－－－肝硬化,（三）膽汁淤積,肝內(nèi)膽汁淤積或肝外膽管阻塞持續(xù)存在，可導致肝細胞缺血、壞死、纖

3、維組織增生而繼而形成肝硬化（繼發(fā)性）。 與自身免疫因素有關(guān)的肝內(nèi)細小膽管炎癥與梗阻所致者稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化。,（四）循環(huán)障礙,肝靜脈和（或）下腔靜脈阻塞（Budd –Chiari 綜合癥）、慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎等各種病因可致肝臟長期瘀血缺氧，小葉中心區(qū)肝細胞壞死，結(jié)締組織增生而導致瘀血性肝硬化。,（五）藥物及化學毒物,許多藥物和化學毒物可損害肝臟。 如長期服用異

4、煙肼、四環(huán)素、雙醋酚汀、甲基多巴等，或長期反復接觸某些化學毒物如四氯化碳、磷、砷、氯仿等可引起藥物性或中毒性肝炎及慢性活動性肝炎，進而發(fā)展為中毒性（藥物性）肝硬化。,（六）代謝性疾病,肝豆狀核變性（hepato-lenticular degeneration）或稱Wilson?。恒~代謝紊亂。 血色?。╤emochromatosis） ：鐵代謝紊亂?-1抗胰蛋白酶缺乏癥半乳糖血癥,由遺傳性和代謝性疾病，致某些物質(zhì)因代謝障礙而沉積于肝

5、臟，引起肝細胞變性壞死、結(jié)締組織增生而形成肝硬化。,（七）營養(yǎng)障礙,長期營養(yǎng)不良，特別是蛋白質(zhì)、B族維生素、維生素E和抗脂質(zhì)因子如膽堿等缺乏時，能引起肝細胞壞死、脂肪肝，直至發(fā)展為營養(yǎng)不良性肝硬化。,（八）免疫紊亂,自身免疫性肝炎 (AIH)原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)自身免疫性膽管炎（AIC）,,肝硬化,ERCP: PSC,(九)血吸蟲病 血吸蟲卵隨血流進入肝臟后主要沉積于

6、匯管區(qū)，蟲卵及其毒性產(chǎn)物的抗原性刺激，導致肝臟纖維化和門脈高壓。以肝臟左葉受累較重，肝表面有較大的結(jié)節(jié)。 （十）原因不明　 發(fā)病原因一時難以肯定，稱為隱原性肝硬化可能(1)與隱匿型肝炎有關(guān); (2)與非酒精性脂肪肝有關(guān)；(3)其它未知因素,,肝硬化十大病因 ---- 歸納,毒酒淤膽血代謝藥物養(yǎng)蟲免疫無,肝細胞壞死及再生

7、 肝纖維化形成 肝再生結(jié)節(jié)出現(xiàn)，假小葉形成血管床縮小、扭曲、被擠壓 肝逐漸變形、變硬而致肝硬化。,發(fā)病機制

8、,肝硬變的病變特點,,,各種原因引起肝細胞變性、壞死,肝細胞再生、纖維組織增生,假小葉形成,肝硬變,肝硬化組織學演變,肝硬化的病理演變,,肝臟逐漸變形、變硬變小、包膜增厚、結(jié)節(jié)出現(xiàn)而致肝硬化。,病理,大體形態(tài),組織學改變 假小葉形成,假小葉：匯管區(qū)和肝包膜的纖維束向肝小葉中央靜脈延伸擴展，纖維間隔包繞再生結(jié)節(jié)或?qū)埩舾涡∪~重新分割，形成假小葉。,1．小結(jié)節(jié)性 結(jié)節(jié)的直徑＜ 1.0cm，大小均勻，纖維間隔較窄，結(jié)節(jié)中

9、可有門脈管道。,病理分型,酒精性肝病和淤血性肝病是其主要的病因,2．大結(jié)節(jié)性 結(jié)節(jié)直徑>1.0cm，大者直徑可達5.0cm，結(jié)節(jié)由纖維隔分開，其中可含正常肝小葉。 多見于肝炎后肝硬化、血色病和Wilson’s病。,3．混合性 大小結(jié)節(jié)均有，兼有大、小結(jié)節(jié)兩型的病理特點，臨床上絕大多數(shù)肝硬化均為此型。,血吸蟲性肝纖維化： 不完全分隔型 肝小葉由纖維圍成結(jié)節(jié)，纖維間隔可向小葉延伸

10、，但分隔小葉不完全，再生結(jié)節(jié)不明顯。,臨床表現(xiàn)代償期 癥狀較輕，缺乏特異性?？捎蟹α?、納差、惡心、上腹不適、腹脹、腹瀉等， 查體見一般情況較好，肝臟輕度腫大，質(zhì)地結(jié)實或偏硬。脾臟輕度或中度腫大。肝功能正?；蜉p度異常。,失代償期一、肝功能損害表現(xiàn)：1.全身癥狀：消瘦、乏力及低熱等。2.消化道癥狀：納差、惡心、腹脹及腹瀉。3.出血傾向及貧血：鼻、牙齦、皮膚、胃腸出血等，不同程度的貧血。

11、與脾功能亢進、凝血因子合成減少和毛細血管脆性增加有關(guān)。,4. 內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)： 性激素：蜘蛛痣、肝掌、男性乳房發(fā)育、睪丸萎縮及女性月經(jīng)失調(diào)。腎上腺皮質(zhì)功能：肝病面容抗利尿激素：腹水甲狀腺激素：,,臨床表現(xiàn) 失代償期 二、門脈高壓 （Portal Hypertension）,1. 脾大及脾功能亢進：三系降低,正常,肝硬化腹水脾腫大,食管靜脈曲張（Esophageal 　　　Varices ）

12、腹壁靜脈曲張痔靜脈曲張,,2. 側(cè)枝循環(huán)建立,食管靜脈曲張,胃底靜脈曲張,腹壁靜脈曲張,痔靜脈曲張,3.腹水(Ascitis) 形成原因：門脈壓力高有效循環(huán)血量減少低蛋白血癥繼發(fā)性醛固酮增多抗利尿激素增多肝淋巴循環(huán)障礙失代償期患者75% 以上有腹水,并發(fā)癥上消

13、化道出血膽石癥肝性腦病繼發(fā)感染門靜脈血栓形成或或海綿樣變肝腎綜合征肝肺綜合征原發(fā)性肝癌電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,上消化道出血(UGIB),特點：為本病最常見的并發(fā)癥多突然發(fā)生，出血量大、除嘔鮮血外，常伴有血便易出現(xiàn)休克及誘發(fā)肝性腦病許多患者過去有消化道出血史原因：食管胃底靜脈曲張破裂并發(fā)急性出血糜爛性胃炎或消化性潰瘍門靜脈高壓性胃病,曲張靜脈破裂出血,門脈高壓胃腸病,,門脈高壓性胃病,門脈高壓性大腸病,膽石

14、癥,發(fā)生率升高，30% 肝硬化患者膽汁酸減少，降低了膽紅素和膽固醇的溶解性；庫普弗細胞減少，細胞免疫功能下降，易發(fā)生膽系感染，黏膜充血水腫，壞死脫落；脾功能亢進，膽紅素生成過多；雌激素增多，導致縮膽囊素減少，膽囊收縮無力，排空障礙。,肝性腦病 (Hepatic Encephalopathy),見于嚴重肝病患者，是以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合癥。是肝硬化最常見的死亡原因，亦可見于重癥肝炎、肝癌、嚴重的阻塞性黃疸及門腔靜

15、脈分流術(shù)后的病人。臨床上以意識障礙和昏迷為主要表現(xiàn)。,繼發(fā)感染,肝硬化患者抵抗力低下，肝臟庫普弗細胞功能減退，加之腸道瘀血，細菌易透過腸壁進入腹腔，或進入門脈、經(jīng)側(cè)支直接進入體循環(huán)。自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)肺炎、膽道感染、革蘭氏陰性桿菌敗血癥, 等。,門靜脈血栓形成或海綿樣變,因門靜脈血流瘀滯，門靜脈主干、腸系膜上、下靜脈或脾靜脈血栓形成，使原本肝內(nèi)型門靜脈高壓延伸為肝前性門靜脈高壓，可導致小腸的淤血、壞死、腹膜炎、休克以及死亡

16、。 海綿樣變是指肝門不或肝內(nèi)門靜脈分支部分或完全慢性阻塞后，在門靜脈周圍形成細小迂曲的血管，也可稱為門靜脈血管瘤。,肝腎綜合征(HRS),特點：自發(fā)性少尿或無尿稀釋性低鈉血癥、低尿鈉和氮質(zhì)血癥患者腎臟缺乏器質(zhì)性改變原因：自發(fā)性細菌性腹膜炎大量的腹水上消化道出血、休克、和強烈利尿內(nèi)毒素血癥水、鈉代謝紊亂等,肝肺綜合征（HPS）,定義：并發(fā)有低氧血癥的肝硬化患者。,特點： 進展期肝病

17、 肺內(nèi)血管擴展 低氧血癥(PaO2<70mmHg),15%~45%的肝硬化患者合并低氧血癥4%~29% （平均20%）的晚期肝病患者存在HPS不進行肝移植的死亡率為41%,臨床三聯(lián)征,存在進展性肝臟疾病; 肺內(nèi)血管擴張； 動脈血氧合功能障礙，在室內(nèi)常氧條件下， 　　(A-a)DO2 增大（＞20mmHg）,　　　PaO2降低（＜70mmHg）,診斷標準,慢性肝臟疾病動脈血氧

18、分壓＜70mmHg，　或（A-a）DO2＞20mmHg經(jīng)影像學證實有肺內(nèi)血管擴張,原發(fā)性肝癌（HCC）,相當多的原發(fā)性肝癌是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的。 當肝硬化患者在短期內(nèi)出現(xiàn)肝臟進行性增大、持續(xù)性肝區(qū)疼痛、肝臟發(fā)現(xiàn)腫塊、腹水轉(zhuǎn)變?yōu)檠缘?，特別是甲胎蛋白增高，應警惕原發(fā)性肝癌的可能。,原發(fā)性肝癌（HCC）,電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,肝硬化患者在腹水出現(xiàn)以前已有電解質(zhì)紊亂，出現(xiàn)腹水和其他并發(fā)癥后，電解質(zhì)紊亂更加嚴重。 常見者為

19、低鈉血癥、低鉀低氯血癥與代謝性堿中毒，并誘發(fā)肝性腦病。,實驗室及特殊檢查一、實驗室檢查 1．血常規(guī) 貧血、脾亢時白細胞和血小板減少。 2．尿?，F(xiàn) 膽紅素、蛋白、管型。 3．肝功能 失代償期 　血清膽紅素 　 凝血酶原時間、 　 白蛋白及白球比例 　 轉(zhuǎn)氨酶 前膠原III肽（ PIIIP ）,4．免疫功能檢查（l）細胞免疫 半數(shù)以上T淋巴細胞

20、低于正常， CD3、CD4和CD8細胞均有降低。（2）體液免疫 免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM 增高。（3）非特異性自身抗體 如抗核抗體、抗平滑 肌抗體、抗線粒伴抗體等出現(xiàn)。（4）病因為病毒性肝炎者，乙型、丙型或乙 型加丁型肝炎病毒標記呈陽性反應。,漏出液并發(fā)自發(fā)性腹膜炎并發(fā)結(jié)核性腹膜炎 癌變腹水,5．腹水檢查,血清腹水白蛋白梯度(SAAG

21、),二、特殊檢查,US (Ultra-Sonography),US,鋇餐,CT,MRI：門脈、腸系膜上靜脈、脾靜脈、胃左靜脈顯著擴張,胃底靜脈曲張,內(nèi)鏡,食管靜脈曲張,a b 食管靜脈曲張紅色征（CR） a ：食管曲張靜脈表面CR+: 表現(xiàn)為櫻桃紅點b：食管曲張靜脈表面CR+：表現(xiàn)為蚯蚓

22、狀擴張的紅色血管。,,門脈高壓胃病,內(nèi)　鏡,門脈高壓性大腸病,內(nèi)鏡,結(jié)腸毛細血管擴張,門脈高壓性大腸病,內(nèi)鏡,結(jié)腸粘膜下充血出血,結(jié)腸粘膜下靜脈曲張,超聲內(nèi)鏡,超聲內(nèi)鏡,腹腔鏡,肝穿刺,董XX，男，46歲。主訴：乏力一年余、腹脹兩月、嘔血一天入院。體查：T:37.8oC，R:22/min，Hr：106/min，Bp:95/60mmHg. 精神萎靡，神志尚清，皮膚鞏膜輕度黃染，心肺無異常，腹稍膨，腹壁軟，無明顯壓痛反跳痛，肝臟未及，脾

23、肋下兩指，質(zhì)中，腹部移動性濁音陽性，雙腎區(qū)無叩痛，腸鳴音6～8次/分，雙下肢踝關(guān)節(jié)處輕度凹陷性水腫。實驗室檢查：血常規(guī)：Hb 76g/L, WBC 3. 2 ? 106 , N 86%, Plt 67 ? 106 .糞常規(guī)：大便OB ++++,病 例,你的擬診？還需作哪些檢查？,肝功能：TB 32.6umol/L, CB 18.1umol/L, ALT 32U/L, AST 19U/L, ?-GT 43U/L, ALP 57U/L

24、, Alb 26g/L, Glo 41g/L, A/G=0.63凝血酶原時間: PT 18.3s (對照13.1s)急診胃鏡：,胃底,食道,診 斷？,診 斷病史肝功能損害門脈高壓 肝臟改變化驗或特殊檢查病理特點,鑒別診斷伴肝大的其他疾病伴脾大的其他疾病伴腹水的其他疾病與肝硬化并發(fā)癥相似的其他疾病,Child-Pugh分級,注：根據(jù)5項的總分判斷分級，A級≤6分，B級7－9分， C級≥10分。,

25、完整的診斷包括：病因診斷病理診斷肝功能診斷并發(fā)癥,治 療,代償期：延緩肝功能失代償、預防肝細胞肝癌失代償期：改善肝功能、治療并發(fā)癥、延緩或減少對肝移植的需求,1. 臥床休息: 肝功能損害、黃疸、腹水、出血者。 2. 飲食: 保證各種營養(yǎng)、進食易消 化、富含蛋白 質(zhì)、維生素及足夠熱量和適量脂肪的食物。 戒酒！3. 靜脈輸液: 攝入不足者，補充熱量及營養(yǎng)。,一、一般治療

26、,（1）去除或減輕病因 抗HBV： HBV肝硬化失代償，不論ALT 如何，當HBVDNA陽性均可治療：恩替卡韋，拉米夫定 抗HBV：肝硬化代償期：干擾素,二、保護或改善肝功能,（2）慎用損傷肝臟的藥物（3）維護腸內(nèi)營養(yǎng)（4）保護肝細胞：阿拓莫蘭、熊去氧膽酸,二、保護或改善肝功能,門靜脈高壓癥及其并發(fā)癥的治療一、脾功能亢進的治療　1．脾切除術(shù) 2．脾動脈栓塞術(shù),1．限制鈉、

27、水的攝入： 每日攝入鈉鹽500～ 800mg（氯化鈉1．2～2．0g）；進水量 1000ml左右 2 ．利尿劑 ： 螺內(nèi)酯、呋塞米3． 放腹水加輸注白蛋白4． 提高血漿膠體滲透壓 5． 腹水濃縮回輸 6． 腹腔-頸靜脈引流 （Le Veen引流法）7 ．經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（trans jugular intrahepatic portosystemic shunt，TIP

28、S）,二、腹水的治療,三、食管、胃靜脈曲張破裂出血的治療1．一般性治療 2．生長抑素及其類似物：生長抑素奧曲肽3．加壓素： 垂體后葉素、三甘氨酸賴氨酸加壓素4．硝酸甘油：與血管加壓素共同使用。5．立止血、凝血酶類制,6．氣囊壓迫止血,雙腔三囊管,食管靜脈曲張出血,7. 內(nèi)鏡治療,內(nèi)鏡裝有氣囊用以阻斷血液回流，保障硬化劑停留在曲張靜脈內(nèi)。,內(nèi)鏡硬化治療,曲張靜脈

29、 靜脈內(nèi)注射 靜脈旁注 射部位,內(nèi)鏡硬化治療，曲張靜脈內(nèi)+曲張靜脈旁。,內(nèi)鏡硬化治療,a b

30、 c組織黏合劑治療胃底靜脈曲張a：胃底靜脈曲張b：注射組織黏合劑 c：治療6個月后復查,內(nèi)鏡硬化治療,a b c食管靜脈曲張?zhí)自委煛，b為皮圈套扎，c為尼龍圈套扎。,套扎治療,斷流術(shù)分流

31、術(shù),9．外科手術(shù)治療,脾V – 腎V；腸系膜上V – 下腔V,1．β受體阻滯劑 普奈洛爾（心得安） 2．硝酸酯制劑 硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯3．鈣通道拮抗劑 硝苯吡啶,六、預防出血及預防再出血,降低門脈壓力 ！,★,七、其他并發(fā)癥的治療,自發(fā)性細菌性腹膜炎　肝性腦病肝腎綜合征肝肺綜合征,治療方案,在使用敏感抗菌藥物的同時：1、大量腹腔穿刺抽液2 、不斷增加利尿劑用藥劑量（最大劑量為螺內(nèi)脂400mg/d和呋塞米16

32、0mg/d） 注： 這兩種方法對比的結(jié)果支持腹腔穿刺抽液是首選治療方法。,自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP),頑固性腹水主要臨床特征,主要臨床特征 A、在腹腔穿刺后頻繁復發(fā)腹水 B、I 型肝腎綜合癥發(fā)生危險增加 并 且愈后不良,1、反復大量腹水穿刺抽液（加使用 白蛋白）2、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流 注：腹腔靜脈分流因并發(fā)癥高現(xiàn)已放棄不用。

33、,治療方案,TIPS的優(yōu)缺點,1、優(yōu)點：降低鈉潴留機制的活性和提高腎臟對利尿劑的反應2、缺點: a、分流管狹窄發(fā)生率高（ 在6-12個月后達75%） 而狹窄可導致腹水復發(fā) b、肝性腦病 c、費用高 d、一些中心沒有這些技術(shù),兩種治療方案的對比,1、隨機研究表明：兩種方案對提高頑固性腹水病人的生存率無影響。2、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流只適用于： a、沒有肝功能

34、衰竭或腦病的病人 b、腹水被分隔成小腔而不能采用腹腔穿刺抽液的病人 c、那些不原反復接受腹腔穿刺抽液的病人3、無證據(jù)表明：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流可以提高肝臟移植前的生存概率或改善移植后的轉(zhuǎn)歸4、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流可能增加一些病人接受肝臟移植的難度,肝腎綜合癥(HRS),停止或避免使用損害腎功能的藥物；避免、控制降低血容量的各種因素；糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡；輸注右旋糖酐，血漿，白蛋白及腹水濃縮回

35、輸，以提高循環(huán)血容量，改善腎血流, 在擴容基礎(chǔ)上，應用利尿劑；血管活性藥物，如八肽加壓素，多巴胺可改善腎血流量，增加腎小球濾過率；腎臟替代療法,肝性腦病 (Hepatic Encephalopathy, HE),消除誘因阻斷腸道產(chǎn)氨降血氨藥物糾正氨基酸失衡防治腦水腫其他支持對癥治療,肝肺綜合癥(HPS),吸氧，以維持PaO2 > 60mmHg;大量放腹水；診斷或治療性胸穿放液；藥物治療: (1)亞甲藍（NOS抑

36、制劑）, (2)前列腺素抑 制劑, (3)阿米脫林雙甲酰酸 , (4) 生長抑素血漿置換原位肝移植,注：HPS的內(nèi)科治療效果不令人滿意。,適應癥:終末期肝病，缺乏其他有效的治療方法時；成人終末期非酒精性肝硬化;急性肝衰竭、肝腫瘤等。手術(shù)方式：原位肝移植背馱式肝移植減體積、劈離式、活體親屬供肝、異位和輔助肝移植等。,八、肝移植 (Liver Transplanta

37、tion),八、肝移植 (Liver Transplantation),肝硬化預后,一、與病因有關(guān): 由病毒性肝炎演變?yōu)楦斡不?預后較差二、與并發(fā)癥有關(guān): 肝性腦病、上消化道大量出 血、肝腎綜合癥、繼發(fā)感染為常見死亡原因三、Child—Pugh分級 : A級者較好，C級最差。,掌 握 要 點,肝硬化的概念、病因肝硬化的臨床表現(xiàn)（失代償）肝硬化的診斷標準肝硬化的治療（一般處理、腹水）,Than