b淋巴細(xì)胞活化

1、第六章 免疫細(xì)胞,本章要求及重點(diǎn)1、掌握T細(xì)胞表面分子和T細(xì)胞亞群。2、掌握B細(xì)胞的表面分子和B細(xì)胞亞群。3、熟悉NK細(xì)胞的特征及功能，單核-巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志及主要功能。4、了解免疫細(xì)胞的種類(lèi)及功能。,免疫細(xì)胞（immune cells）:淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、其它免疫細(xì)胞,免疫細(xì)胞（Immune cells）,免疫活性細(xì)胞（Immune competent cell，ICC）,泛指所有參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞及其前身，

2、包括造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞等。,能夠接受抗原刺激、產(chǎn)生特異性的活化、增殖、分化并形成效應(yīng)產(chǎn)物的淋巴細(xì)胞。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,免疫細(xì)胞的起源與分化,紅細(xì)胞 血小板 肥大細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞 漿細(xì)胞 T細(xì)胞 NK細(xì)胞,免疫細(xì)胞的組成,免疫活性細(xì)胞——T、B淋巴細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞——樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 B淋巴細(xì)胞其他免疫細(xì)胞——NK細(xì)胞

3、 粒細(xì)胞（嗜中性、嗜酸性、嗜堿性） 肥大細(xì)胞 紅細(xì)胞？血小板？血管內(nèi)皮細(xì)胞

4、？ 造血干細(xì)胞,1. 免疫活性細(xì)胞 免疫活性細(xì)胞 (Immune competent Cells, ICC)是承擔(dān)免疫功能的基本單位，具有抗原識(shí)別受體及有關(guān)受體，能接受抗原刺激而發(fā)生特異性免疫應(yīng)答，也稱(chēng)抗原特異性淋巴細(xì)胞。它們依分化成熟場(chǎng)所的不同，可區(qū)分為兩類(lèi)：由胸腺分化的稱(chēng)T細(xì)胞，在骨髓（或鳥(niǎo)類(lèi)腔上囊）分化的稱(chēng)B細(xì)胞。,免疫活性細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陽(yáng)性選擇和陰性

5、選擇陽(yáng)性選擇：原免疫細(xì)胞在初級(jí)免疫器官內(nèi)分化為前免疫細(xì)胞或幼稚免疫細(xì)胞，僅部分可識(shí)別結(jié)合個(gè)體信號(hào)的細(xì)胞被誘導(dǎo)進(jìn)一步增殖分化并形成具完整特異性抗原受體的多克隆分化細(xì)胞，其他未被選擇的細(xì)胞則較快進(jìn)入程序性自毀(凋亡)。陰性選擇：分化的免疫活性細(xì)胞遇到陰性選擇，一部分細(xì)胞因特異性結(jié)合自身抗原發(fā)生了程序性自毀或失能，其他則可被稱(chēng)為處女型免疫細(xì)胞，進(jìn)入外周免疫細(xì)胞庫(kù)定位發(fā)揮有關(guān)功能：它們具多種受體，可經(jīng)克隆活化發(fā)生免疫應(yīng)答，或經(jīng)刺激發(fā)生轉(zhuǎn)化，

6、并具某些歸巢粘附分子。,二、淋巴細(xì)胞,（一）T淋巴細(xì)胞（二）B淋巴細(xì)胞（三）NK細(xì)胞,（一）T淋巴細(xì)胞1、 T細(xì)胞的表面標(biāo)志2、 T細(xì)胞的分化發(fā)育3、T細(xì)胞的功能與亞群,1、T細(xì)胞的表面標(biāo)志（surface　marker）,T細(xì)胞表面抗原受體T細(xì)胞表面抗原,（1）T細(xì)胞表面抗原受體（surface antigen accepter）,1）T細(xì)胞抗原受體（T cell antigen receptor，TCR） 2）細(xì)胞

7、因子受體（CKR）3）病毒受體4）絲裂原受體,T細(xì)胞抗原受體（T cell antigen receptor，TCR） ：是T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的受體，也是T細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，有α、β、γ、δ 4種肽鏈，分為T(mén)CR αβ和TCR γδ 兩種類(lèi)型TCR-CD3復(fù)合物：是T細(xì)胞抗原受體（TCR）與一組CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合而形成的復(fù)合物，是T細(xì)胞識(shí)別抗原和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的主要單位。,T細(xì)胞抗原受體(TCR-CD3)結(jié)構(gòu)示意圖,ITAM

8、 (immunoreceptor tyrosine-based activatory motif）,ITAM是免疫受體酪氨酸抑制基序的英文縮寫(xiě),其基本功能是：TCR與抗原結(jié)合后，導(dǎo)致ITAM中所含的酪氨酸被磷酸化后, 活化相關(guān)激酶，從而將識(shí)別信號(hào)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞內(nèi)。,ITAM,（2）T細(xì)胞表面抗原（surface antigen）,1）MHC抗原：參與T細(xì)胞對(duì)抗原肽的識(shí)別與應(yīng)答過(guò)程。2）白細(xì)胞分化抗原：是不同譜系白細(xì)胞在正常分化、成熟的

9、不同階段及活化過(guò)程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志。3）粘附分子,分化群（cluster of differentiation，CD）：以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體（McAb）所識(shí)別的同一白細(xì)胞分化抗原。 參與T細(xì)胞識(shí)別與分化的CD分子主要有CD3、CD4、 CD8、CD2、 CD28、CD152等。,CD3分子,是T細(xì)胞的重要分子，有γ、δ、ε、ζ、η 5種肽鏈；CD3分子的主要功能是轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR

10、特異性識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化。,CD4和 CD8分子,CD4和CD8分子是T細(xì)胞重要的表面標(biāo)志。在外周血和淋巴器官中， CD4+T細(xì)胞主要為輔助T細(xì)胞（Th），而CD8+T細(xì)胞主要是細(xì)胞毒T細(xì)胞（Tc）；二者都是TCR-CD3復(fù)合物識(shí)別抗原的輔助受體，此外，還參與T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育成熟及分化。,CD28分子胞漿區(qū)可與多種信號(hào)分子相連，能轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞活化的輔助信號(hào)，也稱(chēng)協(xié)同刺激信號(hào)或第二信號(hào)。,CD28分子,,,TCR,

11、CD4,CD28,CD4+T細(xì)胞的TCR及協(xié)同刺激受體,,,TCR,CD8,CD28,CD8+T細(xì)胞的TCR及協(xié)同刺激受體,2、T細(xì)胞的分化發(fā)育,,陽(yáng)性選擇,賦予 T 細(xì)胞接受抗原提呈的能力,,前Ｔ細(xì)胞（臨時(shí)受體及有關(guān)受體） ------胸腺細(xì)胞（配體或信號(hào)，胸腺激素？）作用細(xì)胞表達(dá)CD4和CD8分子，并在增殖中進(jìn)行TCR（主要為α鏈）基因重排表達(dá)，由α鏈與β鏈以及CD3和CD4（或CD8）組合為復(fù)合受體出現(xiàn)于膜表面，從而形成多克隆的

12、幼稚性αβＴ細(xì)胞（CD4+，CD8+∶雙陽(yáng)細(xì)胞）。**雙陽(yáng)Ｔ細(xì)胞的復(fù)合受體能夠與胸腺基質(zhì)細(xì)胞的MHC-2(配合CD4)或MHC-1(配合CD8)進(jìn)行低親合度結(jié)合（可能有超抗原樣內(nèi)源性因子參與）并接受陽(yáng)性協(xié)同信號(hào)(?)被選擇性存活增殖（陽(yáng)性選擇）并完成TCR分化和CD$或CD8細(xì)胞歧化，此陽(yáng)性選擇使其T細(xì)胞分化為重多克隆的處女型T4細(xì)胞（CD4+，CD8-∶單陽(yáng)細(xì)胞）或T8細(xì)胞（CD4-，CD8+∶單陽(yáng)細(xì)胞）,陰性選擇,清除識(shí)別自

13、身抗原的 T 細(xì)胞,,**分化后的T細(xì)胞中如與陽(yáng)性協(xié)同刺激信號(hào)缺如或有陰性協(xié)同信號(hào)(?)的個(gè)體細(xì)胞MHC或MHC+自我抗原高親合度結(jié)合，則失活或刪除(陰性選擇),雙陰性期,雙陽(yáng)性期,單陽(yáng)性期,CD4+細(xì)胞,CD8+細(xì)胞,,,,細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育,T,逃避了陰性選擇殘余的細(xì)胞則離開(kāi)胸腺，進(jìn)入外周免疫細(xì)胞庫(kù)．由于主要是識(shí)別非己抗原的處女型T4和T8細(xì)胞，加之Ｔ細(xì)胞發(fā)育中的陽(yáng)性選擇增殖與個(gè)體主要組織相容性復(fù)合物（MHC ）誘導(dǎo)相聯(lián)系，也就演

14、化出了自體免疫耐受和MHC分子制約現(xiàn)象。在外周血及組織中也可偶見(jiàn)CD4+CD8+雙陽(yáng)性T細(xì)胞，可能系逸出的幼稚性T細(xì)胞。,3、T細(xì)胞的功能與亞群,,T細(xì)胞功能,免疫應(yīng)答的啟動(dòng)者免疫應(yīng)答的協(xié)調(diào)者細(xì)胞免疫效應(yīng)的執(zhí)行者,T細(xì)胞的類(lèi)型與亞群,CD4陽(yáng)性亞群與CD8陽(yáng)性亞群輔助性T細(xì)胞（Th）與細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）??型T細(xì)胞與??型T細(xì)胞,Th1 Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子

15、 IL-2 ++++ — IL-4 — ++++ IL-5 —

16、 ++++ IL-10 — +++ IFN-? ++++ — TNF-? +++

17、 —增殖所需細(xì)胞因子 IL-2 IL-2/IL-4輔助作用 形成IgG促進(jìn)DTH 形成IgE/IgA抑制作用 Th2 Th1,,,,（二）B 淋巴細(xì)胞,1、B細(xì)胞的分化發(fā)育2、B細(xì)胞

18、的表面標(biāo)志3、B細(xì)胞的功能與亞群,1、B細(xì)胞的分化發(fā)育,干細(xì)胞 早原B 晚原B 前B 未成熟B 成熟B重鏈 胚系基因 D-J重排 V-DJ重排 重排完成 —— ——輕鏈 胚系基因 胚系基因 胚系基因 V-J重排 重排完成 ——SmIg 缺如 缺如 缺如 ?鏈

19、 IgM IgM/IgD,,,,,B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育,骨髓基質(zhì)細(xì)胞,未成熟B細(xì)胞,自身抗原,成熟B細(xì)胞,抗原,漿細(xì)胞,（1）B細(xì)胞表面受體1）B細(xì)胞抗原受體（BCR）：是 嵌入細(xì)胞膜內(nèi)脂分子中的表面膜免疫球蛋白（mIg），是B細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志。BCR的功能是特異性識(shí)別不同抗原分子，使B細(xì)胞活化并分化為漿細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生不同特異性的抗體，發(fā)揮體液免疫功能。,2、B細(xì)胞表面標(biāo)志,,BCR—Ig?、?,Ig

20、?,Ig?,Ig?,Ig?,SmIg,,,MHC分子,,CD80（B7）,CD40,B細(xì)胞,B細(xì)胞膜上與T細(xì)胞相互作用的分子,Ｂ細(xì)胞尚有一些功能性受體，比較重要的：：2）抗體受體（如Fc R2、Fc R2 ）——介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、抗體轉(zhuǎn)類(lèi)3）補(bǔ)體受體（如CR1—C3b的受體,C1qR ）——介導(dǎo)B細(xì)胞活化4）絲裂原受體——接受美洲商陸 PWM等的刺激5）細(xì)胞因子受體——與對(duì)應(yīng) 細(xì)胞因子結(jié)合,（2）B細(xì)胞表面抗原（surface a

21、ntigen）,1）MHC抗原：增強(qiáng)B細(xì)胞與T細(xì)胞的黏附作用，促進(jìn)B細(xì)胞活化，參與B細(xì)胞處理和提呈抗原。2）CD抗原：參與B細(xì)胞的活化、增殖和分化，在B細(xì)胞分化發(fā)育的不同階段，CD抗原的表達(dá)不完全相同。主要有CD19、CD20、CD21、CD40、CD80等。,（3）B細(xì)胞亞群及功能,,B 細(xì)胞功能,形成抗體產(chǎn)生細(xì)胞提呈抗原參與免疫調(diào)節(jié),B1 B2膜分子類(lèi)型SmIgM

22、 +++ ++SmIgD （+） +++CD5 + —CD23

23、 — +產(chǎn)生抗體類(lèi)型IgM、IgG3 +++ +IgG1 （+） +++IgG2 （+）

24、 ++/+++T細(xì)胞依賴(lài) — ++發(fā)生親和力成熟 — ++,,,,正常人體組織中各系淋巴細(xì)胞的比例-----------------------------------------------------------------------

25、--------------------------　　　 胸腺　 胸導(dǎo)管　 外周血 淋巴結(jié)　脾臟　　 集合結(jié) 骨髓　--------------------------------------------------------------------------------------------------,---------------------------------------------

26、--------------------------------------------------------* 其中TCRαβ類(lèi)Ｔ細(xì)胞約占95％，TCRγδ類(lèi)Ｔ細(xì)胞約占5％。,3、自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）,起源：骨髓干細(xì)胞—淋巴干細(xì)胞—T、NK前體細(xì)胞—NK細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征：大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158生物學(xué)作用及機(jī)制：自然殺傷過(guò)程、AD

27、CC殺傷過(guò)程,“自然”殺傷,ADCC作用,第三節(jié) 抗原提呈細(xì)胞,1、樹(shù)突狀細(xì)胞2、單核-巨噬細(xì)胞與3、B 細(xì)胞,抗原提呈細(xì)胞（antigen- presenting cells，APC）,定義：一個(gè)功能性細(xì)胞群體，參與的各種細(xì)胞具有攝取、 加工抗原的能力，都可表達(dá) MHC I、II類(lèi)分子，并 籍此向T細(xì)胞提呈加工處理 后的抗原肽。分類(lèi)：1、專(zhuān)職APC（professional

28、APC） B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞2、非專(zhuān)職APC（non-professional APC） 上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞,專(zhuān)職APC 非專(zhuān)職APCMHC II類(lèi)分子 組成性表達(dá) 誘導(dǎo)性表達(dá)CD40 + —CD80/CD

29、86 + —CD1 + —細(xì)胞種類(lèi) B細(xì)胞 上皮細(xì)胞 巨噬細(xì)

30、胞 內(nèi)皮細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞 間質(zhì)細(xì)胞,專(zhuān)職APC與非專(zhuān)職APC的比較,,,,起源：骨髓干細(xì)胞—髓樣干細(xì)胞—粒、單前體細(xì)胞—樹(shù)突狀細(xì)胞 —淋巴干細(xì)胞—T前體細(xì)胞—樹(shù)突狀細(xì)胞膜分子：MHC I、II類(lèi)分子、CD1、CD4、CD40、CD80、CD

31、86 并具Fc?R2、CR2等受體生物學(xué)作用： 加工、提呈抗原 誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、成熟 促進(jìn)T細(xì)胞活化,樹(shù)突狀細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)分布到除腦以外的各臟器。 存在于非淋巴器官中的樹(shù)突狀細(xì)胞一般處于巨噬功能狀態(tài)，可攝取、加工抗原，隨后移至淋巴結(jié)、脾臟的T細(xì)胞區(qū)，具表達(dá)高水平協(xié)同刺激信號(hào)能力，是抗原運(yùn)載并使循環(huán)的靜態(tài)T細(xì)胞活化的重要APC。其缺損可出現(xiàn)移植物

32、不被排斥的現(xiàn)象。,單核—巨噬細(xì)胞,起源：骨髓干細(xì)胞—髓樣干細(xì)胞—粒、單前體細(xì)胞—單核細(xì)胞 —巨噬細(xì)胞膜分子：MHC I、II類(lèi)分子、Fc受體、補(bǔ)體受體生物學(xué)作用： 吞噬、殺傷作用： 抗原提呈作用： 合成、分泌多種免疫分子作用：,單核-巨噬細(xì)胞成員-------------------------------------------------------

33、-------------------所在組織、臟器 名稱(chēng)-------------------------------------------------------------------------骨髓 前單核和單核細(xì)胞(Promonocyte and Monocyte) 血液 單核細(xì)胞(Monocyt

34、e)實(shí)體組織 定居巨噬細(xì)胞/組織細(xì)胞(Resident Macrophage/ Histocyte)肝臟 枯否氏細(xì)胞(Kupffer cell)骨 破骨細(xì)胞(Osteoclast)滑膜組織 A型滑膜細(xì)胞(Type A syno

35、vial cell)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia)肉芽腫組織 上皮樣細(xì)胞/多核巨細(xì)胞(Epithelioid cell/ Multinucleated giant cell)皮膚 郎罕細(xì)胞(Langerhans cell) --------------------------------

36、--------------------------------------------------------,B細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞 抗原攝入 Ig 吞噬 吞噬、病毒MHC II +++ -++++ — -+++

37、 ++++CD80/CD86 — -+++ — -+++ ++++抗原提呈 可溶性Ag 顆粒性Ag 多肽、病毒 毒素、病毒 細(xì)菌部位 淋巴組織

38、 淋巴組織 淋巴組織 外周血液 結(jié)締組織 結(jié)締組織 體腔 表皮,三類(lèi)專(zhuān)職APC的比較,,,,第四節(jié) 其他免疫細(xì)胞,1、中性粒細(xì)胞2、嗜酸性粒細(xì)胞3、嗜堿性粒