高等中醫(yī)藥院校藥學(xué)類十二五規(guī)劃教材定稿要求

1、全國普通高等中醫(yī)藥院校藥學(xué)類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材（第二輪規(guī)劃教材）,第二十二章 藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法,Basic principles of drug design,要點(diǎn)導(dǎo)航,熟悉藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系掌握先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)過程、方法以及傳統(tǒng)的優(yōu)化方法了解創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的一般方法,,新藥的研究與開發(fā)是藥物化學(xué)學(xué)科的重要和主要任務(wù)之一藥物的研發(fā)通常分為4個(gè)階段靶點(diǎn)的確定和選擇靶點(diǎn)的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

2、的優(yōu)化,,一、藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性Structure-activity relationship of drugs,宏觀上將藥物分為非特異性和特異性結(jié)構(gòu)藥物大多數(shù)藥物屬于后一類型，其活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)相互關(guān)聯(lián)，并與受體的相互作用有關(guān)。決定因素有二:藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效藥物和受體相互作用，形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物化學(xué)和生物物理的變化。依賴于藥物的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，但也受代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,,藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性,藥

3、物的基本結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)改造理化性質(zhì)對藥效的影響電子密度分布和官能團(tuán)對藥效的影響鍵合特性對藥效的影響立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 青蒿素（Artemisinin）是我國科學(xué)家從黃花蒿中分離得到的抗瘧有效成分。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug d

4、esign and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 Ferreira從巴西毒蛇的毒液中分離出的含九個(gè)氨基酸殘基的九肽——替普羅肽（Teprotide），對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有特異性抑制作用，具有降低血壓的作用。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)化合物

5、 1．由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 基于抗結(jié)核藥異煙肼的副作用，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，如異丙煙肼。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)化合物 2．通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 選擇藥物的活化形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來作為先導(dǎo)物。例如，抗抑郁

6、藥物丙咪嗪和阿米替林的代謝物地昔帕明和去甲替林，抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，且副作用小、生效快。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)化合物 3．以現(xiàn)有的突破性藥物作先導(dǎo) “me-too”藥物是指對已有藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，得到的與已有藥物結(jié)構(gòu)非常相似的一類藥物，活性更好或具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。例如蘭索

7、拉唑及其他拉唑類藥物的研究是以奧美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物，其活性比奧美拉唑更強(qiáng)。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑用活性內(nèi)源物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物 根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動有關(guān)的酶或受體來設(shè)計(jì)藥物，被稱為合理藥物設(shè)計(jì)。內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導(dǎo)化合物。例如以炎癥介質(zhì)5-羥色胺為先導(dǎo)化

8、合物研發(fā)了抗炎藥吲哚美辛。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物 組合化學(xué)（Combinational chemistry）的化合物構(gòu)建通常是將一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、單糖等通過化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。

9、 高通量篩選（High-throughput screening）是以隨機(jī)篩選和廣泛篩選為基礎(chǔ)的。高通量篩選是利用近二、三十年來生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)和生物技術(shù)的研究成果，將已闡明影響生命過程的一些環(huán)節(jié)的酶、受體、離子通道等作為藥物作用的靶標(biāo)進(jìn)行分離、純化和鑒定，由此建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型，具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選的特點(diǎn)。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug desi

10、gn and development,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物 以生物靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，利用計(jì)算機(jī)軟件對化合物進(jìn)行靶向合理篩選和從頭設(shè)計(jì)已成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要手段。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排替換 生物電子等排體（Bioisostere）是由化學(xué)

11、電子等排體（Chemical isostere）演化而來的。生物電子等排體是指一些原子或基團(tuán)因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性、并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥設(shè)計(jì) 保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作出一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的方法，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。如果藥物經(jīng)過化學(xué)

12、結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性，在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，則稱原來的藥物為母體藥物（Parent drug），修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥（Prodrugs）。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥設(shè)計(jì) 環(huán)磷酰胺是以氮芥為先導(dǎo)化合物改造而來，是臨床上最常用的毒性較低的細(xì)胞

13、毒類抗癌藥，它本身不具備細(xì)胞毒活性，而是通過在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化軟藥設(shè)計(jì) 軟藥是一類本身具有生物活性的藥物，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設(shè)計(jì)的可預(yù)測的或可控制的代謝途徑，生成無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物。軟藥用以設(shè)計(jì)安全而溫和的藥物，通常是為了降低藥物的毒副作用。

14、,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化軟藥設(shè)計(jì) 根據(jù)對氯筒箭毒堿類肌肉松弛藥的構(gòu)效關(guān)系研究，這類去極化型肌松藥具有雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔10～14個(gè)原子。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了阿曲庫銨。在生理pH和體溫下，由于季氮原子的β位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hofmann 消除，鏈上的雙酯也可被酯酶水解，避免了肌肉松弛藥的積蓄中毒副作用。,

15、,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化硬藥 與軟藥相反的是硬藥（Hard drug），硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。,,,二、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā) Drug design and development,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化孿藥

16、 孿藥（Twin drug）是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。 孿藥設(shè)計(jì)方法主要有兩種。一是將兩個(gè)作用類型相同的藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子，拼合在一起，以產(chǎn)生更強(qiáng)的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動力學(xué)性質(zhì)等。也可以將兩個(gè)不同藥理作用的藥物拼合在一起，形成孿藥，以產(chǎn)生新的或聯(lián)合的

17、作用。,,,三、定量構(gòu)效關(guān)系 Quantative structure-activity relationships,定量構(gòu)效關(guān)系（Quantative structure-activity relationships, QSAR）是一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。Hansch方法Free-

18、Wilson方法和分子連接性方法,,,三、定量構(gòu)效關(guān)系 Quantative structure-activity relationships,Hansch方法簡言之，就是通過統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法導(dǎo)出的，一個(gè)化合物理化參數(shù)與生物活性的關(guān)系式，即Hansch方程：log（1/C）=K1（log P）2+K2 logP+K3σ+K4ES+K5對于系列化合物，如果只改變基本骨架的取代基時(shí)，可以用π來代替logP： log（1/

19、C）=K1π2+K2π+K3σ +K4ES+K5或 log（1/C）=aπ2+bπ+cσ+dES +K,,,三、定量構(gòu)效關(guān)系 Quantative structure-activity relationships,三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）主要是利用數(shù)學(xué)模式對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息（如各種取代基參數(shù)，拓?fù)渲笖?shù)以及量子化學(xué)與分子力學(xué)計(jì)算參數(shù)）與其生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的

20、量變規(guī)律，然后根據(jù)這種規(guī)律及未知化合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測未知化合物的性能。,,,三、定量構(gòu)效關(guān)系 Quantative structure-activity relationships,最經(jīng)典的3D-QSAR方法有三種分子形狀分析方法（Molecular shape analysis, MSA）距離幾何學(xué)三維定量構(gòu)效關(guān)系（Distance geometry 3D-QSAR, DG 3D-QSAR）比較分子力場分析方法（Co

21、mparative molecular field analysis, CoMFA),,,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer aided drug design）是以計(jì)算化學(xué)為基礎(chǔ)，通過計(jì)算機(jī)的模擬、計(jì)算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的關(guān)系，設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法。直接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì),,四、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) Computer aided drug design,,直接藥物設(shè)計(jì)（Direct drug d

22、esign）方法，又稱基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。如果受體或受體和配體相結(jié)合所形成復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)揭曉，就可根據(jù)受體的三維要求，進(jìn)行新藥結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。如果僅知組成受體蛋白的氨基酸順序而不知其空間排列，則可根據(jù)同源蛋白模建方法。分子對接法（Docking）從頭藥物設(shè)計(jì)（De novo drug design）,,四、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) Computer aided drug design,,間接藥物設(shè)計(jì)（Indirect

23、 drug design）方法是指在受體三維空間結(jié)構(gòu)未知的情況下，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對同一靶點(diǎn)具有活性的各種類型生物活性分子進(jìn)行計(jì)算分析，得到三維構(gòu)效關(guān)系模型，通過計(jì)算機(jī)顯示其構(gòu)象來推測受體的空間構(gòu)型，并以此虛擬受體的三維空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，因此又被稱為基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。分子形狀分析法距離幾何法比較場分析法藥效團(tuán)模型法（Pharmacophore modeling）,,四、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) Computer

24、 aided drug design,,對于一個(gè)藥物分子，分子中的不同基團(tuán)對其活性影響程度不同。藥物活性分子中對活性起重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式，即為藥效團(tuán)（Pharmacophore）。從不同類的先導(dǎo)化合物出發(fā)可以構(gòu)建藥效團(tuán)模型，得到與生物活性有關(guān)的重要藥效團(tuán)特征，這些藥效團(tuán)特征是對配體小分子活性特征的抽象與簡化；即小分子擁有藥效團(tuán)特征，就可能具備某種生物活性，而這些活性配體分子的結(jié)構(gòu)未必相同。因此，藥效團(tuán)模型方法可