預(yù)防接種的免疫免疫相關(guān)問題王曉川

1、問題舉例,濕疹的嬰兒適合預(yù)防接種嗎？川崎病的患兒何時可以預(yù)防接種？口服脊髓灰質(zhì)炎糖丸會有什么接種后反應(yīng)？接種疫苗后哪些表現(xiàn)與預(yù)防接種有關(guān)？今后還能接種嗎？為什么接種卡介苗后接種部位膿腫，淋巴結(jié)腫大？如何處理？……,預(yù)防接種在我國主要由國家疾病控制中心及其下屬機構(gòu)實施和管理，但預(yù)防接種前后所涉及的疾病和身體狀況的評估及治療主要由兒科醫(yī)生診斷和處理。由于兩個體系的教育和實踐范圍不同，在合理管理預(yù)防接種的問題上雙方面均存在欠缺和不足

2、?！袊鴮嵱脙嚎齐s志 2010;25:161,可以明確的疫苗接種不良反應(yīng),速發(fā)型（IgE介導(dǎo)）過敏反應(yīng)——時相關(guān)系脊髓灰質(zhì)炎——病原學(xué)證據(jù)卡介苗病——解剖學(xué)部位及病原學(xué)證據(jù)接種部位的超敏反應(yīng)——解剖學(xué)部位麻疹感染——病原學(xué)相關(guān),難以明確的不良反應(yīng),遲發(fā)型超敏反應(yīng)血小板減少性紫癜過敏性紫癜,,,出生,卡介苗乙肝,,乙肝,1,,,,,,,3,4,2,8,6,5,脊灰,百白破脊灰,百白破脊灰,百白破,乙肝,麻疹,月齡,

3、疫苗超敏反應(yīng)(宿主自身異常),過敏性超敏反應(yīng),非過敏性超敏反應(yīng),IgE介導(dǎo),非IgE介導(dǎo),非特應(yīng)性,特應(yīng)性,食物,藥物,其他,T細胞,嗜酸性細胞,IgG介導(dǎo),其他,臨床問題,BCG易感缺陷,食物,抗體缺陷,其他,建議-王曉川,,兒童、青少年哮喘發(fā)病率增高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,1992,1982,1989,1975,1992,1982,1994,1989,1992,1

4、982,1992,1982,1991,1979,1989,1966,芬蘭(Haahtela et al),瑞典(Aberg et al),日本(Nakagomi et al),蘇格蘭(Rona et al),英國(Omran et al),美國(NHIS),新西蘭(Shaw et al),澳大利亞(Peat et al),{,發(fā)病率 (%),{,{,{,{,{,{,{,上海(Chen et al),,2000,1990

5、,{,危機與應(yīng)對,,,,IgE,,,,,,IL-4,IL-5,T,B,一步,二步,三步,牛奶過敏原,,,,,,,APC,,,?,?,,各類疫苗中雞蛋成分的含量,疫苗中凝膠的含量,疫苗中抗生素的含量,我國計劃免疫主要種類,,,疫苗超敏反應(yīng)(宿主自身異常),過敏性超敏反應(yīng),非過敏性超敏反應(yīng),IgE介導(dǎo),非IgE介導(dǎo),非特應(yīng)性,特應(yīng)性,食物,藥物,其他,T細胞,嗜酸性細胞,IgG介導(dǎo),其他,臨床問題,BCG易感缺陷,食物,抗體缺陷,其他,建議

6、-王曉川,,世界范圍內(nèi)脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病情況,數(shù)據(jù)來源：WHO,,,傳統(tǒng)疫苗,？,面臨的問題,,醫(yī)學(xué)“長尾理論”,,,,,多發(fā)感染80%,,少見特殊感染20%,,,發(fā)展中地區(qū),發(fā)達地區(qū),,,,,反復(fù)嚴重多種、特殊病原常規(guī)治療效果不佳,面臨的問題,王曉川 中國實用兒科雜志 2010;25:184-187,脊灰病毒變異,VP1 區(qū)核苷酸與Sabin 株相比差異數(shù)Ⅱ型為8～32 個, Ⅲ型為20～31 個核苷酸變異率最高達3.5 %,

7、中國計劃免疫 2006 ;12 : 459-463,面臨的問題,,,中國計劃免疫 2006 ;12 : 459-463,,,,面臨的問題,哪些宿主情況與脊髓灰質(zhì)炎有關(guān)？,免疫發(fā)育免疫缺陷其他疾病合并的免疫低下,其他疾病合并免疫低下,先天性先天性心臟病一些遺傳代謝性疾病其他疾病血液系統(tǒng)疾病腎臟與肝病感染后狀態(tài)繼發(fā)性免疫缺陷,中國XLA患者BTK基因突變分布,,突變類型分別為L11P、R28C、F114delX115、W1

8、24R、W124X、L138ins140X、I197ins207X、Q234X（2例）、W281X、H333Y、I355N、R520X、R525Q（2例）、V535insX536、R544K、R562L、W588delX588、I590F、Y591S、G594E、Y598X、L616F、Y631X、Y134X,藍色表示為國際BTK基因突變數(shù)據(jù)中尚未報道的基因突變類型,Wang Y, Kanegane H, Wang X, J Clin

9、Immunol. 2009; 29:352-356.,WXC 2009,原發(fā)性免疫缺陷病,腸道病毒感染,XLA可發(fā)生慢性腸道病毒感染皮肌炎樣改變慢性腦膜腦炎治療主要大劑量IVIG, 新藥Pleconaril有作用(Infect Med 2000,17:488-494.)腸道病毒感染是XLA死亡的主要原因(Medicine (Baltimore). 2006 Jul;85(4):193-202. ),WXC 2009,原發(fā)性免疫

10、缺陷病,XLA中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見病原,25例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者肺炎鏈球菌 5 (20%)ECHO病毒 4 (16%)柯薩奇病毒 2 (8%)脊灰病毒 3 (12%)腺病毒 1 (4%),Winkelstein Medicine 2006;85:193–202,WXC 2009,原發(fā)性免疫缺陷病,原發(fā)性免疫缺陷與脊灰病毒感染,美國多中心201例XLA 2例有疫苗相關(guān)性小兒麻痹，1例野生型脊髓灰質(zhì)炎病毒感染我國30名XLA

11、，以及其他嚴重抗體缺陷病患兒共87例中1例小兒麻痹癥，沒有發(fā)現(xiàn)疫苗相關(guān)的證據(jù),Winkelstein Medicine 2006;85:193–202,Wang Y, Kanegane H, Wang X, J Clin Immunol. 2009; 29:352-356.,原發(fā)性免疫缺陷病,,,可能發(fā)生OPV感染的PID,固有免疫Innate…,適應(yīng)免疫Adaptive…,免疫分子,免疫細胞,體液免疫,細胞免疫,補 體,吞噬細胞,

12、B細胞 (抗體),T細胞,免疫系統(tǒng),補體缺陷,吞噬細胞缺陷,抗體缺陷,T 細胞缺陷,聯(lián)合免疫缺陷,其他,免疫缺陷綜合征,原發(fā)性免疫缺陷病,,PID接種OPV后可能出現(xiàn)的情況,與正常個體一樣并不發(fā)生嚴重感染，但可能產(chǎn)生不充分的針對脊髓灰質(zhì)炎的免疫力出現(xiàn)疫苗毒株感染，嚴重者癱瘓甚至死亡輕微或無明顯的臨床表現(xiàn)，機體長期帶毒，并可能不斷排泄到周圍環(huán)境中長期帶毒且毒株不斷發(fā)生基因突變，可能因此產(chǎn)生強毒株排出體外,疫苗超敏反應(yīng)(宿主自身異常)

13、,過敏性超敏反應(yīng),非過敏性超敏反應(yīng),IgE介導(dǎo),非IgE介導(dǎo),非特應(yīng)性,特應(yīng)性,食物,藥物,其他,T細胞,嗜酸性細胞,IgG介導(dǎo),其他,臨床問題,BCG易感缺陷,食物,抗體缺陷,其他,建議-王曉川,,疫苗超敏反應(yīng)(宿主自身異常),過敏性超敏反應(yīng),非過敏性超敏反應(yīng),IgE介導(dǎo),非IgE介導(dǎo),非特應(yīng)性,特應(yīng)性,T細胞,嗜酸性細胞,IgG介導(dǎo),其他,臨床問題,BCG易感缺陷,抗體缺陷,其他,,面臨的問題,王曉川 中國實用兒科雜志 2010;2

14、5:184-187,Recommended Childhood Immunization Schedule (2001),疫苗超敏反應(yīng)(宿主自身異常),過敏性超敏反應(yīng),非過敏性超敏反應(yīng),IgE介導(dǎo),非IgE介導(dǎo),非特應(yīng)性,特應(yīng)性,T細胞,嗜酸性細胞,IgG介導(dǎo),其他,臨床問題,BCG易感缺陷,抗體缺陷,其他,,面臨的問題,王曉川 中國實用兒科雜志 2010;25:184-187,定義,原發(fā)性免疫缺陷病，由中性粒細胞NADPH (還原型煙

15、酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶系統(tǒng)缺陷引起，以反復(fù)感染，肉芽腫形成為特征。 臨床常表現(xiàn)為過氧化氫酶陽性的病原感染，如曲霉菌、葡萄球菌等，并常引起致死性感染。,— Bylund, J., Adv. Exp. Med. Biol. 2005; 568,67–87,gp91phox,,,,,,,OH-,OOON-,H2O2,HOCl,NO2Cl,,,,細胞膜,O2-,,O2,中性粒細胞細胞內(nèi),細胞外,J Clin Pathol, 2001

16、,54(1):7-19,2/3CGDX連鎖,e-,p22phox,信號刺激,e-,病原體,,,DHR ASSAY,Patient,Career,Normal,gp91phox流式細胞儀檢測,,基因分析gp91基因CYBB,1284G>A Exon10 G408E,138delTT Exon2 F26delX33,404delCA Exon5 H115delX121,737C>T R226X 位于Ex

17、on7,CGD,Onset ages 2.11±2.44 m,Diagnosed ages 2.53±3.23 y,,,吞噬細胞介導(dǎo)的殺傷作用中IFNg/IL-12通路,,分支桿菌感染的巨噬細胞,,IL-12 R,IL-12,,,IFN-g,,,,p40p35,,,,T/NK cell,b1b2,,,,,,,IFN-g R,,其他因子, e.g., TNF-a,巨噬細胞殺傷細胞內(nèi)病原：感染的巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子

18、(TNF-a 和IL-12)刺激 NK細胞。 NK產(chǎn)生 IFN-g 進一步激活巨噬細胞并放大T細胞應(yīng)答反應(yīng),,,IFN-g R,,,,,,,STAT4,,STAT1,問題舉例,濕疹的嬰兒適合預(yù)防接種嗎？,嬰兒期過敏的特點,中國循證兒科雜志2008;3,嬰兒期過敏的特點,牛奶、雞蛋為主多表現(xiàn)為濕疹,雞蛋過敏與MMR接種的關(guān)系,雞蛋過敏的兒童對MMR疫苗過敏也很低MMR疫苗中殘留的雞蛋蛋白很少，每次接種劑量約 0-1ng 很多過敏反應(yīng)

19、不是由于雞蛋蛋白所致 疫苗中其他成分如新霉素（25?g）或凝膠（15mg）更有可能導(dǎo)致過敏皮試預(yù)測接種過敏的預(yù)期值小于10%大多數(shù)雞蛋過敏的兒童接種不產(chǎn)生過敏,各類疫苗中雞蛋成分的含量,懷疑雞蛋過敏,雞蛋激發(fā)試驗,陰性,陽性,無雞蛋過敏癥狀,有雞蛋過敏癥狀,輕癥,中、重度癥狀,常規(guī)接種MMR,醫(yī)療監(jiān)護下接種MMR,問題舉例,川崎病的患兒何時可以預(yù)防接種？不良反應(yīng)免疫效果,兒童免疫球蛋白的發(fā)育,,,,,6月,出生,,100%,

20、兒童血中IgG水平,嚴重不良反應(yīng)預(yù)防的策略,宿主—早期診斷、出生篩查，避免OPV目前無法達到，疫苗病無法避免疫苗滅活疫苗，根本的解決措施(IPV),使命必達,早期診斷PID的困難,起病年齡限制臨床認識的局限,年齡相關(guān)的疾病表現(xiàn),,6個月齡,固有免疫細胞免疫,體液免疫缺陷,,,,6月,IgG,出生,,,2月齡OPV,,出生BCG,使命必達,21,4,4,9,7,9,1,5,2,29,12,10,2,9,5,53,4,27,

21、2,The distribution of PIDs from different provinces of China (data 2002-2009.8),The patients mostly from east of China. This may cause by the diagnostic levels， economic development and also the distribution of medical s

22、ources.,WXC 2009,使命必達,,,,使命必達,,New diagnosed PID cases in children’s hospital of Fudan University,根本的解決策略,改變疫苗策略對原發(fā)性免疫缺陷的長期監(jiān)控,實驗室檢查(篩查性),血常規(guī)嚴重聯(lián)合免疫缺陷：淋巴細胞%與絕對計數(shù)，數(shù)次<20%，<10%中性粒細胞缺乏：中性粒細胞%與絕對計數(shù)，<20%，<500/ul，