第十二章-統(tǒng)計矩原理在藥動力學(xué)中的應(yīng)用

1、第十二章 統(tǒng)計矩原理在藥動學(xué)中的應(yīng)用,本章要求,掌握零階矩、一階矩的定義。熟悉用矩量法估算藥動學(xué)參數(shù)的方法。熟悉矩量法研究體內(nèi)過程中MRT、MAT、MDT、MDIT的含義及MRT、MAT的估算方法。,統(tǒng)計矩理論（statistical moment theory)研究藥動學(xué)屬于一種非隔室的分析方法，它不需要對藥物設(shè)定專門的隔室，只要藥物的體內(nèi)過程符合線性動力學(xué)過程。統(tǒng)計矩屬于概率統(tǒng)計范疇，系以矩來表示隨機(jī)變量的某種分布特征。,

2、第一節(jié) 統(tǒng)計矩的基本概念,一、統(tǒng)計矩概念隨機(jī)變量 是概率論的重要概念，隨機(jī)變量是指在試驗(yàn)或觀察的的結(jié)果中能取得不同數(shù)值的量，它的取值隨偶然因素而變化，但又遵從一定的統(tǒng)計學(xué)規(guī)律。隨機(jī)變量又可分為離散型和連續(xù)型。離散型隨機(jī)變量僅可取得有限個或無限可數(shù)多個數(shù)值；連續(xù)型隨機(jī)變量可取得某一區(qū)間內(nèi)任何數(shù)值。,連續(xù)隨機(jī)變量的數(shù)學(xué)期望設(shè)連續(xù)隨機(jī)變量ξ  的概率密度為     &#

3、160;       ，且廣義積分  收斂，則ξ  的數(shù)學(xué)期望定義為,方差的概念：通常我們用隨機(jī)變量ξ離差的平方的數(shù)學(xué)期望來描述隨機(jī)變量ξ的分布的分散程度，并把其稱為ξ的方差，記作Dξ: Dξ= E(ξ-Eξ)2,矩是隨機(jī)變量的最廣泛的數(shù)字特征,在概率論與數(shù)理統(tǒng)計中占有重要地位,最常用的有所謂原點(diǎn)矩與中心矩.

4、數(shù)學(xué)期望與方差是隨機(jī)變量的最常用的數(shù)字特征,但它們形式上又都屬于隨機(jī)變量的某階矩.,隨機(jī)變量ξ 的k次冪的數(shù)學(xué)期望稱為ξ 的k階原點(diǎn)矩，記為? k,原點(diǎn)矩的定義,當(dāng)k=1， ? 1為一階原點(diǎn)矩，常稱為數(shù)學(xué)期望，記為?，即,中心矩的定義 隨機(jī)變量ξ的離差的k次冪(ξ-Eξ)k的數(shù)學(xué)期望稱為ξ的k階中心矩，記為 ?k ，即?k =E(ξ-Eξ)k.,當(dāng)k=2，?2為二階中心矩，常稱為方差，記為,藥時曲線的統(tǒng)計矩含義

5、,當(dāng)一定量藥物輸入機(jī)體時，不論是在給藥部位或在整個機(jī)體內(nèi)，各個藥物分子的滯留時間的長短，均屬隨機(jī)變量。藥物的吸收、分布及消除可視為這種隨機(jī)變量所相應(yīng)的總體效應(yīng)，因而藥時曲線是某種概率統(tǒng)計曲線，可用藥物分子滯留時間的頻率或概率加以描述，繼而用統(tǒng)計矩加以分析。 給予某一藥物一個劑量后的血藥濃度（C）時間曲線可看作藥物在體內(nèi)的滯留時間的概率分布曲線。橫軸（x）代表滯留時間，縱軸（y）代表它的概率。,血藥濃度-時間曲線下的面積AUC為,,設(shè)函

6、數(shù),（0≤t＜+∞）,則有：一階原點(diǎn)矩（數(shù)學(xué)期望）：二階中心矩（方差）：,μ表示藥物在體內(nèi)的平均滯留時間（mean residence time ，MRT），σ2表示藥物在體內(nèi)滯留時間的變異程度，即平均滯留時間的方差（variance of the mean residence time, VRT），故有：,二、矩量的計算為簡便起見，將給予某一藥物一個劑量后的血藥濃度（C）時間（t)曲線可看作藥物在體內(nèi)的滯留時間的概率分布

7、曲線。橫軸（x）代表滯留時間，縱軸（y）代表它的概率。將血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）定義為零階矩（S0），而將時間與血藥濃度的乘積－時間曲線下面積（AUMC）定義為一階矩（S1），即有： 零階矩(S0)— C-t曲線下面積 一階矩(S1)— tC-t曲線下面積,從實(shí)驗(yàn)中得到的藥時曲線各點(diǎn)的數(shù)據(jù)，用梯形面積法求的曲線下面積，可估算矩量。,,,,Cn 即為tn時間的血藥濃度，即實(shí)驗(yàn)中測定最后時間的血藥濃度；λ為

8、曲線末端擬合為單指數(shù)衰減方程中的消除速度常數(shù)；,,靜脈注射后，在C-t曲線呈現(xiàn)單指數(shù)項(xiàng)方程特征情況下，MRT表示消除給藥劑量的63.2%所需要的時間。,平均滯留時間的方差,平均滯留時間（MRT）,第二節(jié) 用矩量估算藥動學(xué)參數(shù),生物半衰期平均滯留時間是類似半衰期的統(tǒng)計矩，MRT代表給藥劑量消除掉63.2％所需的時間 單室靜注,,靜脈注射、單室模型,靜脈滴注,清除率,表觀分布容積,藥物靜注后，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）可定義為清除率與

9、平均滯留時間的乘積。,，,,,靜脈注射,靜脈滴注,,,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度和達(dá)穩(wěn)態(tài)時間的預(yù)測,第三節(jié) 矩量法研究體內(nèi)過程,一 、釋放動力學(xué)固體劑型,制劑中 的藥物,,崩解,,溶出,藥物溶于胃腸液,,吸收,體內(nèi),,消除,平均滯留時間 （MRT , mean residence time ）平均崩解時間 （MDIT ,mean disintegration time ）平均溶出時間 （MDT, mean dissolutio

10、n time ）平均吸收時間 （MAT, mean absorption time ）,非瞬間方式給藥后MRTni由四個部分組成： 固體制劑（膠囊劑或片劑）的平均崩解時間（MDIT） 藥物粒子的平均溶出時間（MDT） 溶出藥物的平均吸收時間（MAT） 藥物在體內(nèi)的平均處置（分布、代謝、排泄） 時間（MRTiv）。,靜脈注射 藥物的體內(nèi)平均滯留時間為 MRT=MRTiv

11、 溶液型藥物 的體內(nèi)平均滯留時間為 MRT溶液=MRTiv +MAT溶液散劑或顆粒劑的體內(nèi)平均滯留時間為 MRT顆粒 = MRTiv +MAT溶液+MDT顆粒膠囊劑或片劑 的體內(nèi)平均滯留時間為 MRT片= MRTiv +MAT溶液+MDT顆粒+MDIT片,以膠囊劑為例說明體內(nèi)過程,iv（靜注） MRT iv =T4sol（口服） MRT sol =MATso

12、l + MRTiv=T3 + T4,Powder (散劑， 口服） MATpow =MDTpow +MATsol = T2 +T3 MRT pow= MATpow +MRTiv=T2+T3+T4,,,Cap(膠囊劑，口服） MDTcap =MDITcap+MDTpow = T1 + T2 MATcap=MDTcap + MATsol = T1 + T2+ T3 MATcap=MDITcap+MATpow=

13、 T1 +T2 + T3 MRTcap=MATcap +MRTiv = T1 +T2+T3+T4 MRTcap=MDTcap +MRTsol = T1+T2+T3+T4 MRTcap=MDITcap +MRTpow = T1+T2+T3+T4,,,,,,,,,膠囊劑在體內(nèi)吸收各個過程的速率與量的變化,膠 囊,,64.5%,2.32h,分 散,,95.3%,0.35h,溶 解,,89.3%,1.23h,體