無(wú)菌藥品生產(chǎn)與質(zhì)量控制

1、無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制,2014年10月20,目錄,無(wú)菌保證與無(wú)菌生產(chǎn)濕熱滅菌工藝的管理除菌過(guò)濾工藝制藥用水的管理GMP檢查中存在的問(wèn)題,無(wú)菌保證與無(wú)菌生產(chǎn),一、自然界常見(jiàn)的微生物,二、微生物分布特點(diǎn)1、微生物無(wú)處不在。2、氣源性微生物革蘭氏陽(yáng)性菌較多：它們可形成芽孢，難以殺滅。因此，需要潔凈的環(huán)境。可以通過(guò)氧化（消毒）方法除去。3、水源性的則革蘭氏陰性菌多，不會(huì)形成孢子，但會(huì)形成細(xì)菌內(nèi)毒素，耐熱性差。通過(guò)加熱，讓其凝

2、固，從而除掉。,（1）、細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原的概念：熱原的污染是注射用原料及制劑生產(chǎn)普遍存在的問(wèn)題，污染可能來(lái)源于原料、水、試劑、車間環(huán)境、設(shè)備等。含有熱原的藥品進(jìn)入人體后，會(huì)使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。嚴(yán)重著出現(xiàn)昏迷、虛脫甚至生命危險(xiǎn)。引起熱原反應(yīng)的主要是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中降解的脂多糖，也稱細(xì)菌內(nèi)毒素。（2）、污染熱原的途徑：溶劑（注射用水）。從原輔料中帶入（胰島素，葡萄糖等）。,從容器、用具、管道和裝置

3、帶入。制備過(guò)程中的污染（操作時(shí)間長(zhǎng)，裝備不密封，人員操作不當(dāng)）。（3）內(nèi)毒素控制的方法：來(lái)源控制，控制物料、器具存放過(guò)程中的條件，減少微生物滋生。通過(guò)清洗、滅菌降低微生物負(fù)荷，減少內(nèi)毒素生成。通過(guò)干熱去除或者其他手段對(duì)已存在的內(nèi)毒素進(jìn)行破壞和去除。,（4）、內(nèi)毒素的去除方法： 加熱法。 酸堿法（玻璃容器）。 蒸餾法（注射用水）。 活性炭吸附。 超濾（中藥注射劑）。 離子交換法（緩

4、沖液）。,4、芽孢：當(dāng)目些細(xì)菌遇到不良生存環(huán)境時(shí)，為保護(hù)自身，在細(xì)胞內(nèi)形成一個(gè)壁厚而堅(jiān)硬的休眠體，該休眠體及稱芽孢或者孢子。 由于其對(duì)不良環(huán)境的耐受性遠(yuǎn)高于生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞，常被用于挑戰(zhàn)性滅菌工藝，以確認(rèn)被滅菌物品無(wú)菌的可靠性。 芽孢的特點(diǎn)： 80℃以下長(zhǎng)期存活； 100℃以下有相當(dāng)高的存活率； 100℃以上死亡過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程,5、空氣中的微生物污染：（1）、空氣中的微生物為革蘭氏陽(yáng)性菌，他們有可能

5、形成芽孢使其耐熱性增大；嚴(yán)重的是，一旦被塵埃包裹，耐熱性比單獨(dú)存在狀態(tài)上升一個(gè)數(shù)量級(jí)。（2）、為防止空氣中耐熱菌污染生產(chǎn)系統(tǒng)，需要將已清潔/已滅菌的容器具等置于局部單向流之下。無(wú)菌藥品進(jìn)化空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)置及潔凈區(qū)環(huán)境的建立和維持，是的有效控制微粒的同時(shí)，也在很大程度上自然的消除了塵埃粒子包藏芽孢，造成難以滅菌的風(fēng)險(xiǎn)。,6、工藝用水微生物的污染（1）、水是注射劑的主要原料，水還是用于清潔與產(chǎn)品相接觸的容器、密封材料、藥液過(guò)濾器和其他配液

6、設(shè)備等的清潔劑，因此，必須有效的控制水系統(tǒng)的微生物污染水平，并同時(shí)控制細(xì)菌內(nèi)毒素的水平。（2）水源性的微生物多數(shù)為革蘭氏陰性菌，不會(huì)形成芽孢，不耐熱。外壁的主要成分為脂多糖（細(xì)菌內(nèi)毒素的主要成分），其代謝產(chǎn)物及細(xì)胞的尸體均屬細(xì)菌內(nèi)毒素的污染源，即使通過(guò)滅菌的方式將革蘭氏陰性菌殺滅，但不能消除細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)無(wú)菌藥品質(zhì)量的影響。,三、無(wú)菌保證工藝1、無(wú)菌的標(biāo)準(zhǔn)及概念：每批產(chǎn)品中，污染品的概率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一（即產(chǎn)品的無(wú)菌保證值為6）.

7、2、無(wú)菌保證工藝：使產(chǎn)品達(dá)到規(guī)定的無(wú)菌保證水平的工藝過(guò)程。分為兩類:最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝。（1）、非最終滅菌工藝：指在無(wú)菌環(huán)境下通過(guò)無(wú)菌操作生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的方法。具體就是將組成藥品的原料和包裝材料分別滅菌或經(jīng)除菌處理，在無(wú)菌條件下降其組裝成成品的工藝。,（2）、最終滅菌工藝：將完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，以殺滅產(chǎn)品種微生物的的工藝。由此生產(chǎn)的無(wú)菌制劑稱為最終滅菌。無(wú)菌藥品。（SAL＜10-6）3、滅菌的基本原理：使細(xì)胞內(nèi)的蛋白

8、質(zhì)或核酸發(fā)生不可逆的凝固或破壞，使微生物死亡。符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程,即：lgN=lgN0-kt N 產(chǎn)品內(nèi)微生物的殘留數(shù) N0 滅菌開(kāi)始時(shí)產(chǎn)品內(nèi)的微生物數(shù) t 累計(jì)滅菌時(shí)間 k 常數(shù)，與微生物的耐熱性、滅菌溫度有關(guān),4、微生物的耐熱參數(shù) 微生物的耐熱參數(shù)，簡(jiǎn)稱D值，是指在特定滅菌條件下，使微生物數(shù)量下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位或殺滅90%所用的時(shí)間（

9、分鐘）。 5、滅菌率：表示不同滅菌溫度所對(duì)應(yīng)的滅菌效果的重要函數(shù)。 滅菌溫度為T(mén)℃時(shí)的滅菌效果，與121℃下同樣滅菌時(shí)間的滅菌效果用下面公式表示 滅菌率L=10（T-121）/Z;,右圖給出濕熱滅菌，以121℃為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間，Z=10℃時(shí)滅菌率。 所以，121℃滅菌1min對(duì)微生物的殺滅效果，相當(dāng)于110℃滅菌12.5min的殺滅效果，100℃則需要125min。,6、標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間：標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間，即F0值是指在

10、121℃下的滅菌時(shí)間，他的意義在于將不同滅菌溫度下的滅菌工藝，按照滅菌效果等效的原則，換算為121℃下滅菌所需要的時(shí)間。即： F0 =L*t F0 標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 L 特定滅菌溫度下的滅菌率 t 滅菌時(shí)間 例：110℃滅菌30minF0值計(jì)算：110℃的滅菌率為0.08，F(xiàn)0=0.08*30=2.4min，即110℃滅菌30min相當(dāng)于121℃滅菌2.4min。 F0值是衡量、區(qū)分無(wú)菌保證工藝

11、屬于最終滅菌工藝還是非最終滅菌工藝。,7、無(wú)菌保證水平：公式SAL=F0/D-lgN0藥典規(guī)定，最終滅菌工藝生產(chǎn)的藥品SAL<=10-6，殘存微生物的概率越低，無(wú)菌保證的風(fēng)險(xiǎn)越低。 所以,無(wú)菌保證水平必須有足夠的F0值，控制產(chǎn)品滅菌前的微生物。例：假定滅菌開(kāi)始時(shí)產(chǎn)品中的污染微生物總數(shù)（N0）為100cfu/瓶，耐熱參數(shù)（D）為1min，要達(dá)到無(wú)菌保證水平不小于6的標(biāo)準(zhǔn)，滅菌F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1

12、=8min. 同樣的產(chǎn)品，在110℃下滅菌，則滅菌時(shí)間為：t=F0/L110=8/0.08=100min。,8、殘存概率滅菌法與過(guò)度殺滅法：（1）、殘存概率法，滅菌過(guò)程8≤F0≤12min，適用于熱穩(wěn)定不好的產(chǎn)品，需要通過(guò)控制工藝過(guò)程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)，而不能僅依賴于最終滅菌過(guò)程殺死污染微生物，使無(wú)菌保證值不小于6.（2）、過(guò)度殺滅法：生物負(fù)荷及其D值均可能不同，將其殺滅到106后，在使其存活概率下降6個(gè)對(duì)數(shù)單位，其F0

13、值≥12min，適用于熱穩(wěn)定性很好的產(chǎn)品，即使不考慮產(chǎn)品滅菌前的污染情況，也能夠保證無(wú)菌保證水平≤10-6.,（3）、滅菌方法的選擇：1）滅菌條件121℃，15min濕熱滅菌。2）滅菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的濕熱滅菌。3）采用微生物截留過(guò)濾器的除菌過(guò)濾工藝。4）采用無(wú)菌原料和預(yù)先滅菌的包裝材料進(jìn)行無(wú)菌配制和灌裝工藝。,滅菌工藝決策樹(shù),濕熱滅菌工藝,一、蒸汽：在一定溫度下，不同加熱介質(zhì)（滅菌蒸汽）的熱能有很大的差別。

14、過(guò)熱水、飽和蒸汽和蒸汽-空氣混合物含有不同的熱能。1、濕熱滅菌采用的蒸汽包括工業(yè)蒸汽和純蒸汽，二者使用的場(chǎng)合不同。工業(yè)蒸汽一般不與藥液過(guò)濾器、灌裝機(jī)部件類被滅菌品直接接觸，只用于轉(zhuǎn)移能量的目的。它可用于脈動(dòng)真空滅菌器的夾套加熱。一般較常見(jiàn)的情況是工業(yè)蒸汽用于小容量注射劑（安瓿瓶）的最終滅菌，然而，應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，少數(shù)安瓿瓶可能存在密封性缺陷，微量的工業(yè)蒸汽有可能進(jìn)入這類有缺陷的安瓿瓶，且在撿漏整很難發(fā)現(xiàn)，會(huì)帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。純蒸汽：由于

15、灌裝部件、過(guò)濾器等直接與產(chǎn)品接觸，滅菌腔室內(nèi)的蒸汽應(yīng)采用純蒸汽。,2、濕熱滅菌器常見(jiàn)濕熱滅菌器包括脈動(dòng)真空滅菌器（或稱預(yù)真空滅菌器）、蒸汽-空氣混合物滅菌器和過(guò)熱水滅菌器等。 脈動(dòng)真空滅菌器 脈動(dòng)真空式蒸汽滅菌器是藥品生產(chǎn)中所采用的最典型的高壓蒸汽滅菌器， 通常由滅菌腔體、密封門(mén)、控制系統(tǒng)、管路系統(tǒng)等組成，并連接壓縮空氣、蒸汽/純蒸汽、真空泵等。 在滅菌階段開(kāi)始之前通過(guò)真空泵或其他系統(tǒng)將空氣從腔室移除，然后通入飽和蒸汽，反復(fù)進(jìn)行真

16、空、 通入蒸汽， 將空氣徹底置換后進(jìn)行滅菌。 滅菌器設(shè)有真空系統(tǒng)和空氣過(guò)濾系統(tǒng)。,滅菌程序由計(jì)算機(jī)控制完成， 腔體內(nèi)冷空氣排除比較徹底； 具有滅菌周期短、 效率高等特點(diǎn)。脈動(dòng)真空式蒸汽滅菌器對(duì)物品包裝、放置要求較寬，且真空狀態(tài)下物品不易氧化損壞的特點(diǎn)，常用于對(duì)空氣難以去除的多孔/堅(jiān)硬裝載進(jìn)行滅菌，尤其適用于可以包藏或夾帶空氣的裝載物，比如軟管、過(guò)濾器和灌裝機(jī)部件。,3、脈動(dòng)真空滅菌柜滅菌原理,4、濕熱滅菌的特點(diǎn)：蒸汽有利于蛋白質(zhì)的變

17、性和酶的失活，從而殺死細(xì)胞。蒸汽熱穿透性強(qiáng)。滅菌效率高：溫度相對(duì)較低，滅菌時(shí)間相對(duì)較短。滅菌過(guò)程不產(chǎn)生任何化學(xué)物理污染：釋放熱量，凝結(jié)成水。滅菌過(guò)程控制參數(shù)少（時(shí)間、溫度及壓力），運(yùn)行穩(wěn)定，方便管理。,5、濕熱滅菌過(guò)程需注意的事項(xiàng)（1）、應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌柜腔室做檢漏測(cè)試（滅菌過(guò)程需抽真空）。（2）、除以密封的產(chǎn)品外，被滅菌物體應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有：a、有利于空氣排放b、蒸汽能夠穿透c、滅菌后

18、能夠防止二次污染,二、濕熱滅菌的驗(yàn)證1、滅菌工藝驗(yàn)證包括：1）滅菌設(shè)備的安裝確認(rèn)。2）滅菌設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)。3）滅菌工藝驗(yàn)證。4）對(duì)設(shè)備溫度儀表和驗(yàn)證用儀器進(jìn)行校驗(yàn)。5）空載熱分布-找到滅菌過(guò)程中滅菌設(shè)備的最冷點(diǎn)。6）不同裝載形式、不同裝量規(guī)格產(chǎn)品的熱穿透試驗(yàn)，及產(chǎn)品的F0值。,a、最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗(yàn)，其目的是獲取不同未知的產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中實(shí)際達(dá)到的溫度和F0值，從而了解不同位置的產(chǎn)品之間，以及與日常生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)

19、滅菌設(shè)備記錄的溫度和F0值之間的差異。b、應(yīng)至少進(jìn)行最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗(yàn)。有多種裝量規(guī)格的產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)至少分別進(jìn)行最小和最大裝量規(guī)格產(chǎn)品的熱穿透試驗(yàn)。7）微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。a、通過(guò)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)應(yīng)能證明擬定的滅菌工藝參數(shù)允許的最差滅菌條件下，通過(guò)該滅菌工藝能將符合的預(yù)定的滅菌前污染微生物數(shù)量和耐熱性限度的產(chǎn)品中的微生物殺滅至存活概率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一。b、對(duì)于最終滅菌F0值小于12min的滅菌工藝（即殘存概率滅菌工藝

20、），應(yīng)進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。,除菌過(guò)濾工藝,一、除菌過(guò)濾的原理：利用孔徑0.22μm的攔截去除直徑在0.3 μm處呈正態(tài)分布的細(xì)菌。1、達(dá)到除菌過(guò)濾的條件：具有適當(dāng)孔徑的除菌過(guò)濾器，應(yīng)始終能去除被加工產(chǎn)品中的所有微生物，獲得無(wú)菌的藥液，這類孔徑經(jīng)常為0.2 μm或者更小。2、截留：足夠小的能夠進(jìn)入過(guò)濾矩陣整的顆?；蛭⑸锿ㄟ^(guò)吸附螯合作用被捕獲。影響參數(shù)：a、過(guò)濾器的表面化學(xué)性質(zhì)b、溶液的性質(zhì)c、顆?；蛘呶⑸飀、過(guò)濾條件,

21、舉例：0.02μm 病毒去除0.2/0.22μm 除菌過(guò)濾0.45μm 微生物負(fù)載的減少大于3μm 顆粒去除3、除菌過(guò)濾器在細(xì)菌保留方面的定義:在工藝條件下，每平方厘米的有效過(guò)濾面積中，能夠保留107cfu個(gè)缺陷假單胞菌的過(guò)濾器。4、除菌過(guò)濾器

22、的設(shè)置兩只串聯(lián)過(guò)濾器第一只為截留藥液中的細(xì)菌的負(fù)載，第二只接近灌裝點(diǎn)，滿足無(wú)菌保證要求。因分險(xiǎn)高的原因，第二只過(guò)濾器完整性測(cè)試合格，產(chǎn)品及可放行?？聪旅鎯蓚€(gè)圖：,5、除菌過(guò)濾的法規(guī)要求：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010 修訂版： 附錄 1：無(wú)菌藥品 第十章 生產(chǎn)管理 第五十七條 應(yīng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)建立規(guī)定貯存條件下的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。 第五十八條

23、 應(yīng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。,6、除菌過(guò)濾注意事項(xiàng)： 雙手佩戴滅菌手套，進(jìn)行消毒后，才允許在層流下操作； 始終應(yīng)在設(shè)備/器具受氣流保護(hù)的開(kāi)口面下方操作； 可能條件下，使用鑷子或其他器具（最好使用小工具和儀器，避免破壞層流） ； 按照以下步驟安裝過(guò)濾器； 滅菌后，在 A級(jí)區(qū)、層流下將過(guò)濾器與容器口相連；,先將傳輸（處理）過(guò)程中物件的接觸點(diǎn)消毒，然

24、后再放入在層流中； 準(zhǔn)備安裝密封（打開(kāi)密封的包裝） ； 從容器連接處拿起滅菌紙； 過(guò)濾器底座放好密封圈（打開(kāi)無(wú)菌包裝，取出密封圈） ； 過(guò)濾器放置于密封圈上方-用安全夾關(guān)閉（三爪夾） ；,制藥用水系統(tǒng)的管理,一、法規(guī)對(duì)制藥用水的要求：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010 修訂版： 第九十六條 制藥用水應(yīng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)采用飲用水。 第九十七條 水處理

25、設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。 第九十八條 純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。,第九十九條 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用 70℃以上保溫循環(huán)。第一百條 應(yīng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)

26、，并有相應(yīng)的記錄。 第一百零一條應(yīng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、 注射用水管道進(jìn)行清洗消毒， 并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)按操作規(guī)程處理。,二、制藥用水系統(tǒng)介紹：1、制藥用水的分類：（1）、純化水（2）、注射用水（3）、滅菌注射用水2、水系統(tǒng)的處理流程：（1）沙濾 （6）超濾/蒸餾（2）活性炭吸附

27、 （7）儲(chǔ)罐（3）軟化 （8）分配管理（4）去離子 （9）消毒（5）反滲透（RO）,3、反滲透的原理：在一定的壓力下，H2O分子可以通過(guò)RO膜（小至納米級(jí)），而原水中的無(wú)機(jī)鹽、金屬離子、有機(jī)物、膠體、細(xì)菌、病毒等雜質(zhì)無(wú)法通過(guò)RO膜，從而將純水和濃縮水分開(kāi)。,4、水的儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)。,

28、（1）、消毒/滅菌：a、巴氏消毒：大于80℃處理1小時(shí)，適用于活性炭過(guò)濾器、軟化器和儲(chǔ)存循環(huán)管路。b、臭氧消毒：主要用于純化水管道的消毒。c、紫外線消毒：200nm-300nm紫外線有較強(qiáng)的殺菌能力，單獨(dú)滅菌的滅菌效果甚微，長(zhǎng)與熱消毒法和化學(xué)消毒法配合使用。（2）、儲(chǔ)罐a、安裝疏水性除菌過(guò)濾器。 蒸汽加熱或者電伴熱濾殼（防凝水） 定期做完整性測(cè)試,b、加裝適當(dāng)數(shù)量的噴淋球。c、不可使用邊側(cè)壁狀水位測(cè)量裝置

29、。（3）泵及閥門(mén)a、316L材質(zhì)，最好采用變頻泵，以實(shí)現(xiàn)回水流速的要求（1.2m/s以上）。b、可選用蝶閥及隔膜閥，不可使用球閥。（4）管道 符合3D原則，即主管道外壁到閥門(mén)中心線的長(zhǎng)度小于3主管道的直徑。WHO建議1.5D或者更小。,GMP檢查中常見(jiàn)的問(wèn)題,1、防止昆蟲(chóng)進(jìn)入的方面法規(guī)要求：廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲(chóng)或其他動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)有相應(yīng)的規(guī)程，過(guò)程和結(jié)果應(yīng)有記錄。問(wèn)題：（1）、防止其他昆蟲(chóng)和其他

30、動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施不足。（2）、缺乏控制記錄。（3）、滅蠅燈安裝位置過(guò)高。,（4）、滅蠅燈安裝在廠房的入口正面內(nèi)側(cè)，容易吸引外部昆 蟲(chóng)進(jìn)入。（5）、黏鼠板的更換使用記錄與文件不符。2、制藥用水方面（1）、注射用水的回水端沒(méi)有安裝電導(dǎo)率儀。（2）、電導(dǎo)率儀文件規(guī)定排水值為1.3μ s/cm，現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際儀表中設(shè)定值為1.2μ s/cm。（3）、純化水及注射用水檢測(cè)未對(duì)微生物限度制定警戒限和糾偏限。,（4）、TOC檢測(cè)項(xiàng)目公司制定的糾

31、偏限為大于等于118ppb，但崗位在線控制值為大于等于300ppb。（5）、純化水及注射用水取樣點(diǎn)未見(jiàn)公司統(tǒng)一規(guī)定的編號(hào)。（6）、注射用水儲(chǔ)罐沒(méi)有噴淋裝置。（7）、公司對(duì)純化水和注射用水的電導(dǎo)率監(jiān)控指標(biāo)矛盾。如純化水制備崗位規(guī)定儲(chǔ)罐回水在線電導(dǎo)率超過(guò)2 μs/cm就被放掉，而化驗(yàn)室判斷該點(diǎn)的電導(dǎo)率合股標(biāo)準(zhǔn)為5.1 μ s/cm，警戒限為2.5 μ s/cm。,（8）、臥式注射用水儲(chǔ)罐的體積較大，頂部只有一個(gè)噴淋球，無(wú)法保證清潔消毒

32、效果。（9）、在純化水制備崗位，出水口進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐管道安裝在線電導(dǎo)率儀，總回水管路也安裝在線電導(dǎo)率儀，發(fā)現(xiàn)出水的電導(dǎo)率普遍在1.8 μ s/cm（0.9 μ s/cm ），，總回水管路的電導(dǎo)率在0.9 μ s/cm（1.8 μ s/cm ），未對(duì)該異常情況進(jìn)行偏差識(shí)別、上報(bào)和分析。,3、空氣凈化系統(tǒng)（1）、對(duì)空調(diào)初中效清洗（更換）的初阻力值理解有誤；空氣凈化系統(tǒng)初中效過(guò)濾袋管理文件中缺少過(guò)濾袋的型號(hào)。常見(jiàn)的是達(dá)到阻力的2倍，進(jìn)行

33、清洗（更換）。每次清洗后，初阻力會(huì)發(fā)生變化，下次更換初阻力值以那個(gè)為標(biāo)準(zhǔn)。,4、倉(cāng)庫(kù)常見(jiàn)問(wèn)題（1）、大面積倉(cāng)庫(kù)只有一個(gè)溫度監(jiān)測(cè)點(diǎn)，未做溫度分布驗(yàn)證（對(duì)冷庫(kù)和陰涼庫(kù)應(yīng)要求做）。（2）、放蟲(chóng)（鼠）設(shè)施無(wú)編號(hào)，無(wú)布點(diǎn)圖，不及時(shí)檢查更換。（3）、貨位卡的物料名稱與物料包裝上的表示的名稱不一致。,5、無(wú)菌生產(chǎn)常見(jiàn)問(wèn)題（1）、對(duì)灌裝頭和軟管的真空濕熱滅菌，將待滅菌的物品直接放置在有注射用水的不銹鋼容器中進(jìn)行，缺乏包扎。（2）、待滅菌軟管