抗生素的合理運用周曉琳2015詳解

1、抗生素的合理運用,周曉琳三峽大學第一臨床醫(yī)學院感染性疾病科2012.03.,永恒的話題-抗感染與耐藥,古老的問題 永遠的思考,2011年，WHO世界衛(wèi)生日主題抗菌素耐藥性“今天不采取行動，明天就無藥可用”,細菌耐藥已成為全球性公共衛(wèi)生問題,,,在美國買槍易而購抗生素難在中國買槍難而購抗生素易,抗生素濫用的現(xiàn)狀,各種藥店均可隨意購買抗生素飼料中添加抗生素醫(yī)療處方中常開抗生素家庭藥箱中常備抗生素感冒發(fā)燒先服

2、抗生素,發(fā)熱性疾病,感染 41%腫瘤 18%風濕免疫 11.9%其它疾病 14.4%病因未明 14.7%,感染性疾病,根據(jù)資料統(tǒng)計在感染性疾病中, 細菌性疾病與病毒寄生蟲病大約各占50%左右,濫用抗生素的方式,對病原體或感染無效或療效不強的藥物劑量不足或過大用于無細菌并發(fā)癥的病毒感染給藥時間或途徑不當感染已控制仍用,抗生素濫用的后果,抗菌素合理應用－藥－治病救命應用不當－毒,可致藥源性疾病,

3、 如毒性反應、變態(tài)反應、二重感染 、細菌耐藥,,過分依賴抗菌素而忽視機體或其它, 如外科引流、清創(chuàng)產(chǎn)生耐藥或多重感染未改用他藥無指征預防用藥,給何人用藥？何時用藥？用何種藥？如何用藥及用多少？用多長時間？,熱點問題,給何人用藥？ Who to give to?,正確的判斷疾病診斷病原確定病情判斷標本采取抗生素選擇,重視無菌部位的標本：血培養(yǎng),當前血培養(yǎng)存在的問題：報告不及時陽性率采樣時污染培養(yǎng)

4、一次（單部位）作為診斷依據(jù)采血量不夠（與培養(yǎng)基比例不正確）采樣時間不正確少（不）做厭氧培養(yǎng),掌握血培養(yǎng)的指證,發(fā)熱≥38℃或低溫≤36℃，寒戰(zhàn)，白細胞增多（計數(shù)大于10.0×109/L，特別有“核左移”時），皮膚粘膜出血、昏迷、多器官衰竭，血壓降低，C反應蛋白升高及呼吸加快，血液病患者出現(xiàn)粒細胞減少，血小板減少等，或同時具備上述幾種體征時而臨床可疑菌血癥應采集血液培養(yǎng)。新生兒可疑BSI，應該同時做尿液和腦脊液培

5、養(yǎng)。對入院危重感染患者應在未進行抗菌藥物治療之前， 及時做血培養(yǎng)。,確定炎癥的血清學指標,CRPPCT膿毒癥生物標記,這個問題容易回答 盡 快,何時用藥？ When to give?,用何種藥？ What to give?,耐藥性的地域性變化及特點抗生素特性單藥或雙重覆蓋,抗生素特性,用何種藥？ What to give?,-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素、頭霉素、碳青霉烯等氨基糖苷類：鏈

6、霉素、慶大霉素、阿米卡星等四環(huán)素類：四環(huán)素等氯霉素類：氯霉素等大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、螺旋霉素等林可霉素和克林霉素類：克林霉素等多肽類：萬古霉素、替考拉寧、多粘菌素等利福霉素類：利福霉素等其他抗菌藥物：磷霉素等化學合成藥物：喹諾酮、磺胺類、噁唑烷酮、呋喃類、甲/替硝唑等,抗菌藥物的分類,? -內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素類 頭孢菌素類 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯類頭霉素類單環(huán)類

7、氧頭孢烯類,? -內(nèi)酰胺類抗菌藥物的分類,青霉素類 penecillins,,頭孢菌素類 Cephalosporins,第一代頭孢菌素,頭孢烯,第一代頭孢菌素適應證,,,第二代頭孢菌素,,,第三代頭孢菌素,,,第四代頭孢菌素,四價氮原子,,ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 β lactam/βlactamase inhibitor,酶抑制劑品種舒巴坦 （Sulbactam)克拉維酸（Clavulanic acid)他唑巴坦（

8、Tazobactam)酶抑制劑作用通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性對多數(shù)質(zhì)粒介導的和部分染色體介導的ß-內(nèi)酰胺酶有強大的抑制作用，擴大抗菌譜，增強抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦>舒巴坦>克拉維酸合劑的抗菌作用主要取決于β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性合劑不增強對β內(nèi)酰胺類藥物敏感的細菌的抗菌活性,ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的適應證,產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細菌感染 中重度感染的經(jīng)驗治療

9、需氧菌、產(chǎn)酶菌與厭氧菌的混合感染 口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療 不推薦用于β內(nèi)酰胺類敏感菌感染、非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染,品 種 亞胺培南 Imipenem、 美羅培南 Meropenem 帕尼培南 Panipenem、厄他培南 Ertapenem 比阿培南 Biapenem抗菌譜－極廣需氧G+菌：鏈球菌屬、MSSA等腸桿菌科，對ESBL穩(wěn)定性高 銅綠假單胞菌（近年耐藥性上升快）厭氧菌適應證多重耐藥的

10、革蘭陰性桿菌所致嚴重感染脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的經(jīng)驗治療不良反應亞胺培南偶可引起抽搐，不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,,1,碳青霉烯類 Carbapenems,頭霉素類 Cephamycins,品 種頭孢西丁 Cefoxitin，頭孢美唑 Cefmetazole頭孢替坦 Cefotetan抗菌活性與第二代頭孢菌素相似也有將頭霉素類歸入第二代頭孢菌素抗菌特點對ES

11、BL穩(wěn)定對厭氧菌、軍團菌有效適應證敏感菌所致呼吸道、尿路等感染需氧菌與厭氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手術的預防用藥,,7α,單酰胺類 Monobactams,品種 氨曲南Aztreonam抗菌譜 窄對腸桿菌科和綠膿具強大作用對G＋菌無抗菌活性適應證 適用于各類G－菌感染不良反應 少與青霉素及頭孢菌素交叉過敏反應發(fā)生率低在密切觀察下可用于青霉素過敏或頭孢菌素過敏患者,氨 基 糖 苷 類,氨基糖苷類 Amino

12、glycosides,特點：抗菌譜廣主要作用于G-菌對葡萄球菌有一定作用，對溶鏈、肺球作用不強對厭氧菌無作用胃腸道吸收差，不易透過血腦屏障具有耳毒性和神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用品種： 慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、阿米卡星、妥布霉素、 奈替米星、新霉素、大觀霉素、異帕米星,鏈霉素,,鏈霉胍,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類,大環(huán)內(nèi)酯類 Macrolides,品 種14元環(huán)紅霉素 Erythromycin克拉霉素 Clarithro

13、mycin羅紅霉素 Roxithromycin地紅霉素 Dirithromycin15元環(huán)： 阿奇霉素 Azithromycin16元環(huán):麥迪霉素 Midecamycin 乙酰麥迪霉素 Acetylmidecamycin, Miocamycin乙酰螺旋霉素 Acetylspiramycin交沙霉素 Josamycin,紅霉素,特 點抗菌譜：需氧G+菌、支原體、衣原體、軍團菌、厭氧菌國內(nèi)肺炎鏈球菌等G＋菌對其耐藥性高

14、（>70%）不同品種間有一定的交叉耐藥性血濃度低，不易透過血腦屏障主要不良反應為胃腸道反應、靜脈炎,大環(huán)內(nèi)酯類 Macrolides,糖 肽 類,糖肽類 Glycopeptides,品 種萬古霉素 Vancomycin去甲萬古霉素 Norvancomycin替考拉寧 Teicoplanin特 點主要作用于各種G＋菌包括耐藥金葡菌、腸球菌體內(nèi)分布廣，腦膜有炎癥時可透過血腦屏障有明顯耳毒性和一定腎毒性,C 66 H

15、 75 Cl 2 N 9 O 24 ·HCl,MW 1485,Vancomycin,糖肽類 Glycopeptides,適應證萬古霉素及去甲萬古霉素金葡菌（包括MRSA)及腸球菌所致敗血癥、心內(nèi)膜炎、異物相關感染PRSP所致腦膜炎粒細胞缺乏者感染口服治療艱難梭菌所致偽膜性腸炎替考拉寧MRSA及MRSE所致敗血癥、骨髓炎、肺炎、異物感染鏈球菌屬及腸球菌屬所致嚴重感染粒細胞缺乏者的革蘭陽性菌感染,多 肽 類,多粘

16、菌素類 Polymyxins,主要品種：多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（粘菌素，colistin）藥效學對GNB包括非發(fā)酵菌具良好抗菌活性多粘菌素B優(yōu)于多粘菌素E藥動學： 主要由腎臟排出，t1/2 6h不良反應：腎毒性22％（多粘菌素B較E明顯） 神經(jīng)毒性,磷 霉 素 類,磷霉素 Fosfomycin,特 點抗菌譜廣，對MRS等耐藥菌有效與其他

17、抗菌藥無交叉耐藥及交叉過敏不良反應少見1 g 磷霉素含鈉0.32g，控制鈉鹽攝入者需注意適應證常與其他抗菌藥合用治療多重耐藥菌感染如與萬古霉素聯(lián)合治療甲氧西林耐藥葡萄球菌感染磷霉素氨丁三醇口服用于治療單純下尿路感染、腸道感染,化學合成抗菌藥物,喹諾酮類 Quinolones,常用品種第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司氟沙星、左氧氟沙星

18、第四代：新喹諾酮類（newer quinolones）加替沙星、莫西沙星、吉米沙星,環(huán)丙沙星,特點抗菌譜廣，對需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用，尤其對GNB具有強大抗菌活性。體內(nèi)分布廣，在多數(shù)組織體液中藥物濃度高于血藥濃度。半衰期較長，可以減少服藥次數(shù)，使用方便。多數(shù)品種有口服及注射劑，口服生物利用度高，可用于序貫治療。,喹諾酮類 Quinolones,喹諾酮類 Quinolones,不良反應胃腸道反應：最常見中樞神經(jīng)系

19、統(tǒng)反應：失眠、頭暈、頭痛較嚴重：幻覺、煩躁、焦慮、抽搐、癲癇樣發(fā)作肌肉骨骼系統(tǒng)：不用于<18歲兒童其他：肝腎功能損害、光敏反應、過敏反應等適應證敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、皮膚軟組織、骨關節(jié)、腹腔膽道感染傷寒的成人首選藥物耐藥結(jié)核的二線用藥,噁唑烷酮類 oxazolidinones,利奈唑胺（Linezolid）作用于核糖體50S亞單位，抑制蛋白合成對革蘭陽性菌包括MRSA、VRE、PRSP具良好抗菌作用主

20、要由腎臟排出, t1/2ß 4.5~5.5h適用于：成人及兒童的醫(yī)院及社區(qū)獲得性肺炎單純性及復雜性皮膚軟組織感染萬古霉素耐藥腸球菌感染糖尿病足感染不良反應為胃腸道反應、頭痛、失眠、皮疹，血膽紅素升高、肌酐升高等,四環(huán)素類---替加環(huán)素,MRSA:耐甲氧金黃色葡萄球菌； MRCNS：耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌； VRE:耐萬古霉素腸球菌；,ESBL:產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺細菌；CR-AB:耐碳青霉烯類鮑曼不動桿

21、菌；CRE：耐碳青霉烯腸桿菌；PA：銅綠假單胞菌。,√：具有抗菌活性；×：無抗菌活性。,替加環(huán)素（原研）SFDA批準說明書；熱病，第41版,如何用、用多少 -How and how much?,抗菌治療的影響因素抗菌藥物的PK/PD,抗菌治療效果的影響因素,抗菌藥物/微生物相互關系（Bug/Drug)藥物種類、給藥方式；細菌種類、敏感性、毒力等藥物對人體作用（Bod/Drug)毒性患者的免疫狀況（Body/Bug

22、)種族、年齡、基礎疾病等心理因素患者、家庭、朋友心理因素社會因素,,,,,,高于MIC時接近固定殺菌率與藥物濃度無關,,,,達到MIC時開始具有殺菌能力,血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間通常表示為給藥間隔的%，或24小時的%,T>mic,Pharmacokinetics/Pharmacodynamics,C max,,AUC,,T>mic,ß-內(nèi)酰胺類:Time>MIC,氨基糖苷類:劑量依賴,萬

23、古霉素:?Time>MIC,氟喹諾酮類:Peak/MIC AUC/MIC,時間依賴,濃度依賴,殺菌特性,時間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分,,,,時間依賴 殺菌作用非濃度依賴 無PAE,青霉素類，四環(huán)素第一、二、三代頭孢氨曲南,阿齊霉素，,縮短投藥間隔， 盡量延長超MIC時間,濃度依賴 殺菌作用濃度依賴 有較好PAE,氨基甙類，甲硝唑喹諾酮類,提高血藥濃度，延長投藥間隔時間，可每日

24、一次（,介于二者之間殺菌作用非濃度依賴 有一定PAE,第四代頭孢碳青霉烯類，萬古霉素大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素,介于二者之間,,,濃度依耐性抗生素,抗生素的活性隨藥物濃度增加而增加臨床用藥目的：取得抗生素Cmax/MIC>10; AUC/MIC ≥125 (FQ)這類藥物有：氨基苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素,濃度非依耐性抗菌藥物,抗生素的抗菌作用與藥物濃度關系不密切，而與抗生素濃度維持在細菌MIC

25、之上有關臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌MIC之上一定時間，一般為40%給藥間歇以上這類藥物有：β-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克拉霉素、可林霉素、惡唑烷酮,青霉素400萬u,bid青霉素200萬u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣1.5g, q8h,凱福隆2.0g, Bid凱福隆2.0g, q8h,頭孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid頭孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,,Tid=q8h,,醫(yī)護

26、人員認知不足：各種藥物的特性規(guī)范用藥的重要性,,,,如果醫(yī)生完全規(guī)范給藥，實際上有阻力：造成護士的工作量增加門急診的病人順應性差,一天一劑使用的藥物---方便，有效，經(jīng)濟,合理應用抗生素根據(jù)藥代動力學和感染部分選藥,化腦：青霉素、羅氏芬、西力欣易穿透血腦屏障肺、泌尿系感染：選用藥物濃度高，膜通透性強，組織水平高的抗生素。如頭孢類、喹諾酮類危重病合并金葡菌、綠膿桿菌：萬古霉素、復達欣、泰能、羅氏芬+丁安卡那聯(lián)合用藥對綠膿桿

27、菌有協(xié)同作用,合理應用抗生素制定抗生素應用指南,膈上感染革蘭陽性菌多見-青霉素類抗生素，膈下感染以革蘭陰性菌多見-氧哌嗪青霉素或第二、三代頭孢菌素病情輕可口服，中度可肌肉注射，病重可聯(lián)合靜點2-3種抗生素用抗生素前必須清除病灶，如膿腫引流或切開 各級醫(yī)師開藥范圍低年資住院醫(yī)師用二代頭孢菌素，主治醫(yī)師可用三代頭孢或聯(lián)合其他抗生素，副主任醫(yī)師以上可用第四代頭孢菌素或泰能，美羅培南,合理應用抗生素原則上使用窄譜抗生素,廣譜抗生素需

28、控制用藥時間，重癥感染可聯(lián)合應用2-3個窄譜抗生素抗生素應用3天，不好則換，有效可再連續(xù)應用3-4天預防用藥和治療用藥有區(qū)別預防用藥是指在清潔手術時使用抗生素，有感染者稱治療用藥。,抗生素在老年人中的應用,盡量避免使用毒性大的抗菌藥物可減量應用毒性低的ß－內(nèi)酰胺類抗生素宜用殺菌劑,抗菌藥物在孕婦的應用,禁用有致畸或明顯毒性的藥物，如四環(huán)素類、磺胺類、TMP、氯　霉素、甲硝唑、利福平藥物對母體和胎兒有一定的毒性作用

29、或影響者，應避免在妊娠期應用，如氨基糖甙類、萬古霉素、喹喏酮類、異煙肼等,創(chuàng)傷時抗菌素應用,選擇廣譜，有效(殺菌而非抑菌)，能覆蓋SSI大多數(shù)病原菌的抗菌素，兼顧安全、價廉心血管頭頸胸腹壁四肢主要為葡萄球菌，選用第一代頭孢菌素，如頭孢唑啉，頭孢拉定腹盆腔手術主要為G-菌，選頭孢二代，頭孢三代，如頭孢呋辛，頭孢噻肟,創(chuàng)傷時抗菌素應用,下消化道、婦產(chǎn)科、口咽手術易有厭氧菌感染，第２、３代頭孢菌素加甲硝唑，或用同時具有抗厭氧菌的哌拉西林

30、肝膽手術可用在肝膽組織中形成較高濃度的頭孢曲松或頭孢哌酮,初始治療用青霉素 第一時間選擇正確 花費少劑量低 一開始就重拳出擊 低劑量=副反應少 低劑量 耐藥性 長療程 很少長于7天,,傳統(tǒng) 新的,,L

31、ipman and Boots Crit Care Resusc December 2009,新的治療方案,低劑量抗生素暴露能產(chǎn)生耐藥性,如何用藥及用多少？ How and how much?,,經(jīng)驗性治療/目標性治療時抗菌藥物的選擇,經(jīng)驗性治療：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其他證據(jù)，參考既往經(jīng)驗及本區(qū)域細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，選用合適的抗菌藥物進行抗感染治療目標性治療：獲取病原學證據(jù)后，根據(jù)藥敏選擇抗菌藥物進行抗感染治療,,

32、經(jīng)驗性治療,目標性治療,患者入院后,根據(jù)流行病學特點根據(jù)臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查等結(jié)果作出判斷收集標本送檢,,培養(yǎng)或藥敏結(jié)果,,,,選擇抗菌藥物,根據(jù)培養(yǎng)或藥敏結(jié)果判斷，考慮繼續(xù)現(xiàn)有方案或換用抗菌藥物,依據(jù)本單位抗菌譜選擇初始經(jīng)驗性抗生素治療方案（如果能夠獲得）開始廣譜抗生素治療以覆蓋所有（大部分）可能病原微生物獲得微生物學結(jié)果后改變抗生素治療方案，如盡可能選擇窄譜藥物短療程抗生素治療,降階梯治療,只在必要時使用盡快開始治療（

33、一旦決定）開始選擇廣譜抗生素—覆蓋所有可能微生物，送標本培養(yǎng)以及降階梯很少需要長于1周的治療療程無副反應的最大劑量（利用PK/PD原理）,抗生素的合理使用,整合概念：優(yōu)化抗菌治療,Right Patient 有指征的病人Right Antibiotic 合適的抗生素Dose 劑量及其分配，即方案Duration