免疫性溶血性貧血檢驗輸血學

1、第十一章,免疫性溶血性貧血,第一節(jié) 新生兒溶血病,Hemolytic Disease Of Newborn,定義,新生兒溶血病（HDN）是指母胎血型不合所致的或新生兒免疫性溶血性疾病。 胎兒從父方遺傳所獲血型抗原為母方所缺乏，分娩過程中該胎兒血型抗原進入母體，使母體產生抗該血型抗原的抗體（IgG類).當母體再次妊娠時，抗該血型抗原的抗體（IgG類）可通過胎盤進入胎兒血液循環(huán)，是胎兒在宮內或生后發(fā)

2、生大量紅細胞破壞，出現一系列溶血性征象的疾病。,一、發(fā)病原因,由于母親的ABO血型或RhD血型與胎兒（或新生兒）的血型不合所致。RhD血型不合所致溶血常較ABO血型不合嚴重。,ABO血型系統(tǒng),1901年，Landsteiner發(fā)現了人類的第一個血型系統(tǒng)——ABO血型系統(tǒng)，含抗原成分不同將人的紅細胞分成A、B、AB和O四種血型。 A型 B型 AB型

3、 O型紅細胞抗原血漿抗體,,(一）、ABO血型不合 以ABO血型不合最常見，最多見的是母親為O型，胎兒或新生兒為A型或B型。第一胎即可發(fā)病，分娩次數多，發(fā)病率越高，且一次比一次嚴重。也可見于母親為A型，胎兒或新生兒為B型或AB型，或母親為B型，胎兒或新生兒為A型或AB型，但少見。胎兒或新生兒為O型者，可排除HDN。,二、發(fā)病機制,胎兒由父方遺傳來的顯性抗原為母親所缺乏，胎兒血因某種原因進入母體，

4、母體產生相應的IgM抗體，當胎兒血再次進入母體，母體發(fā)生次發(fā)免疫反應，產生大量IgG抗體，通過胎盤進入胎兒，是胎兒或新生兒發(fā)生溶血。,ABO血型不合溶血病,ABO血型不合溶血病主要見于O型母親、A或B型胎兒。ABO溶血病可發(fā)生在第一胎，主要是由于食物、革蘭陰性細菌、腸道寄生蟲、疫苗等也具有A或B血型物質，持續(xù)的免疫刺激可使機體產生IgG抗A或抗B抗體，懷孕后通過胎盤進入胎兒體內可引起溶血。理論上。凡是以IgG性質出現的抗體都可以引起新生

5、兒溶血病。只要0.1-0.2ml的胎兒紅細胞進入母體循環(huán)就足可以使母親致敏。 母嬰ABO血型不合很常見，但發(fā)病者僅占少數。,（二）RhD血型不合 發(fā)病原因 RhD血型不合引起在我國的發(fā)病率較低。通常是母親為RhD抗原陰性，胎兒為RhD抗原陽性而血型不合，并引起溶血。一般第一胎不發(fā)病，而從第二胎起發(fā)病若RhD抗原陰性的母親在第一胎前RhD陽性血液制劑的輸注，則第一胎也可發(fā)病。,一、基本知識（一）Rh血型系統(tǒng)有

6、5種抗原（D、C、c、E、e）；（二）凡帶D抗原者稱為Rh陽性，不帶D抗原者稱為Rh陰性；（三）Rh（D）陰性稱為Rh陰性個體，漢族人中僅占0.34%；AB型Rh（D）陰性者則更為稀有，僅有4/萬左右，媒體稱之為“熊貓血”,一、基本知識（五）Rh抗體1. Rh抗體多由輸血或妊娠產生，為IgG型；2. Rh陰性個體輸1單位Rh（D）陽性紅細胞，約80%在2~5個月以內產生抗-D；3. 也有人發(fā)現Rh（D）陰性個體輸1~40m

7、l Rh陽性紅細胞，15%~30%產生抗-D；,(二) Rh血型引起的新生兒溶血,Rh血型不合溶血病,多數是母親為RhD抗原陰性，但RhD抗原陽性母親的嬰兒同樣也可發(fā)病。第一胎發(fā)病率很低，第一胎處于初次免疫反應階段。當再次妊娠第2次發(fā)生免疫反應時，僅需數天就可出現，主要為IgG能通過胎盤的抗體，并能迅速增多，故第二胎發(fā)病。若母親有RhD抗原不合輸血史，則第一胎也可發(fā)病。,,,,外祖母學說,孕婦Rh陰性，孕婦自己在胎兒時期，孕婦的母親（外

8、祖母）的Rh陽性紅細胞經胎盤反向流入胎兒體內而發(fā)生了初次免疫反應，當孕婦第一胎妊娠Rh陽性胎兒時，進入孕婦體內的胎兒紅細胞刺激孕婦已致敏的淋巴細胞，引起免疫會反應，產生足夠Rh抗體，可導致第一胎發(fā)病。,臨床表現,新生兒溶血病的臨床表現輕重與緩急取決于抗原性的強弱、個體的免疫反應、胎兒的代償能力和產前的干預措施等因素。RHD血型不合溶血病臨床表現較為嚴重，進展快。 一般不發(fā)生在第一胎。ABO血型不合溶血病的臨床表現多數較輕。

9、 可發(fā)生在第一胎。,臨床表現與體征,(一)貧血(二)黃疸(三)胎兒水腫(四)膽紅素腦病(五)肝脾腫大,貧血,溶血病患兒有不同程度的貧血，以Rh溶血病較為明顯。如血型抗體持續(xù)存在可導致溶血繼續(xù)發(fā)生，患兒在生后3～5周發(fā)生明顯貧血(Hb<80g/L)，稱晚期貧血，多見于未換血者和已接受換血的早產兒中。,黃疸,患兒黃疸出現早，一般在生后24小時內出現黃疸，發(fā)展迅速，血清膽紅素以非結合膽紅素增高為主。但也有少數患兒在病程恢復

10、期結合膽紅素明顯增高，出現膽汁粘稠綜合征。部分ABO血型不合溶血病黃疸較輕，與生理性黃疸相似。,胎兒水腫,主要見于Rh血型不合溶血病，其原因與嚴重貧血所致的心力衰竭、肝功能障礙所致的低蛋白血癥和繼發(fā)于組織缺氧的毛細血管通透性增高等因素有關。由于胎兒期有大量紅細胞破壞，患兒可有全身水腫、蒼白、皮膚瘀斑、胸腔積液、腹水、心音低心率快、呼吸困難、肝脾腫大等。胎盤明顯水腫胎盤重量與新生兒體重比可達1︰（3~4），嚴重者可發(fā)生死胎。,膽紅素腦病,

11、患兒可出現膽紅素腦?。ㄓ址Q：核黃疸），足月膽紅素超過306umol/L，早產兒膽紅素超過204～255umol/L應高度懷疑有發(fā)生膽紅素腦病的可能?？杀憩F為神志萎靡、吸允反射和擁抱反射減弱、肌張力低下，歷時半天到一天，如病情進展，出現發(fā)熱、兩眼凝視、肌張力增高、抽搐、角弓反射等，最終可因呼吸衰竭或肺出血死亡。,肝脾腫大,紅細胞受免疫抗體的作用而發(fā)生溶血時，以骨髓外造血組織代償，因此引起不同程度的肝脾腫大。ABO系HDN較輕，RhHD

12、N（尤其水腫兒）肝脾腫大可以很明顯。,,,,,四、實驗室與輔助檢查,實驗室檢查 （一）常規(guī)檢查 （1）外周血常規(guī)檢查：血紅蛋白降低（＜145g/L），紅細胞計數降低，網織紅細胞增高，血涂片可見有核紅細胞；白細胞計數可增高，血小板計數可正常。（2）膽紅素測定：膽紅素＞205.2umol/L，已非結合膽紅素升高為主。（3）羊水膽紅素含量測定：正常羊水透明無色，嚴重溶血病時呈黃色。對估計病情和考慮母體終止妊娠時間具有重要意義。,（二

13、）血型血清學檢查,（1）血型：孕期取樣水測定胎兒ABO血型，若證實母胎同型者或新生兒O型者可排除ABO血型不合溶血病，但不排除其他血型系統(tǒng)的溶血病。胎兒RhD血型應取胎兒血檢測。（2）抗體效價：ABO血型不合溶血病可執(zhí)行A和（或）抗B效價測定，RhD血型不合溶血病可執(zhí)行抗D效價測定。,（3）抗人球蛋白試驗,間接試驗,抗人球蛋白間接試驗是用已知抗原的紅細胞去檢查受檢者血清中有無不完全抗體,直接試驗,抗人球蛋白直接試驗是檢測受檢者紅細

14、胞是否被不完全抗體致敏。,一般產前行間接法測定，生后行直接法測定,,,。,(4)游離試驗：游離試驗是在新生兒血清中檢測是否存在能與紅細胞結合的尚未致敏紅細胞的不完全抗體，結果陽性可考慮新生兒溶血病。（5）釋放試驗：是診斷新生兒溶血病的主要依據。結果陽性應診斷新生兒溶血病，因致敏紅細胞通過加熱加熱抗體釋放出來，而釋放液中抗體的特異性可用標準紅細胞來確定。 ABO血型不合溶血病行56℃熱放散法，R和D血型不合溶血病行乙醚放散

15、法。,輔助診斷,X線攝片,全身水腫胎兒在X線攝片可見軟組織增寬的透明帶，四肢彎曲度較差。,超聲檢查,全身水腫胎兒可見軟組織增寬透明帶，四肢彎曲度較差。B超檢查比X線攝片更為清晰，可出現肝脾腫大，胸腹腔積液征象。,,,五、診斷與鑒別診斷,診斷 凡既往有原因不明的死胎、流產、輸血史、新生兒重癥黃疸史的孕婦或生后早期出現進行性黃疸加深，應進行特異性抗體檢查結果陽性即可診斷。,鑒別診斷,可與紅細胞酶缺陷（G-6-PD缺乏癥）

16、、紅細胞膜缺陷（遺傳性球形紅細胞增多癥）及感染（新生兒敗血癥）等所致溶血性黃疸相鑒別。,六、治療措施,一、藥物治療1、腎上腺皮質激素：能阻止抗原與抗體反應減少溶血，促進肝細胞葡萄糖醛酸轉移酶對膽紅素的結合能力。2、酶誘導劑：能誘導肝細胞滑面內質網中葡萄糖醛酸轉移酶的活性，降低血清非結合膽紅素。苯丙安妥類藥物尚能增加Y蛋白，促進肝細胞對膽紅素的攝取。,3、碳酸氫鈉：酸中毒時，血腦屏障開放，使膽紅素進入腦組織的量增加，及時輸給堿性溶液糾

17、正酸中毒，預防膽紅素腦病。4、葡萄糖溶液：供給患兒熱量，營養(yǎng)心、肝、腦等重要器官，減少代謝性酸中毒產生。5、中藥：具有退黃作用，常用的方劑有三黃湯、茵陳篙湯和消黃利膽沖劑等?？膳c西藥聯合應用。,二、光療,光療原理 膽紅素能吸收光，在光和氧的作用下，脂溶性的膽紅素氧化成為一種水溶性的產物，能從膽汁或尿液排出體外，從而降低血清非結合膽紅素濃度。膽紅素的吸收光帶是400～500nm，故多采用藍色熒光燈進行治療。,光療方法

18、 光照時間根據病因、病情輕重和血清膽紅素濃度減退的程度來定。讓患兒裸睡于藍光箱中央，光源距嬰兒體表50nm，兩眼及外生殖器用黑罩或黑布遮蓋。箱周溫度應保持在30～32℃，每小時測肛溫1次，使體溫保存在36.5～37.2℃之間?？蛇B續(xù)照射24～72小時。,注意事項 光療對結合膽紅素的作用很弱。以結合膽紅素增高為主或肝功能有害的病兒不宜做光療。,三、血液治療,1、血液制劑與血液制品輸注 可輸注血漿和

19、白蛋白。白蛋白可與非結合素結合，使游離非結合膽紅素減少，預防膽紅素腦病。生后兩個月內，應及時復查紅細胞和血紅蛋白。若血紅蛋白＜70g/L，可多次少量輸注紅細胞。,2、換血療法（1）目的：置換出血液中已致敏紅細胞及抗體，阻止進一步溶血；減少血清非結合膽紅素濃度，預防發(fā)生膽紅素腦病；糾正貧血，防止心力衰竭。（2）指征：①產前已經確診為新生兒溶血病，出生時有貧血、水腫、肝脾腫大及心力衰竭，臍血血紅蛋白＜120mg/L; ②臍血膽紅

20、素＞59.84～68.4umol/L，或生后6小時達102.6umol/L，12小時達205.2umol/L； ③生后膽紅素已達307.8～342umol/L、早產兒膽紅素達273.6umol/L者； ④已有早期膽紅素腦病癥狀者。,（3）血液制品選擇：ABO血型不合溶血癥應選用AB型血漿與O型懸浮紅細胞混合后的血液。RhD血型不合溶血癥應選用ABO血型同型（或O型）、RhD抗原陰性全血。最好選擇3天內的近期輸血。（4）置換血量的

21、速度：常用的置換血量為85ml/kg，約為嬰兒全血的2倍。每次抽出和注入的血量為10～20ml，病情重、體重輕者抽出10ml。速度要均勻，約每分鐘10ml。換血與光療可結合進行，以減少換血次數。（5）注意事項：換血操作較復雜，極易發(fā)生感染、血容量改變及電解質紊亂等并發(fā)癥，應予以高度重視。,七、預防措施,（一）胎兒期1、提前分娩2、血漿置換3、宮內輸血4、藥物5、必要時可終止妊娠,（二）出生后,RhD抗原陰性婦女在分娩出G

22、hD抗原陽性新生兒后72小時內，應肌注IgG抗RhD血清制劑以避免被致敏，再次妊娠29周時再肌注1次效果更好；對流產者，產前出血、羊膜穿刺后或輸注RhD抗原陽性血液制劑時，應肌注同樣劑量。,第二節(jié)自身免疫性溶血性貧血（AIHA）,定義,由于自身免疫機制紊亂產生抗自身紅細胞的抗體，導致自身紅細胞破壞的一組溶血性貧血。,一、疾病分類與發(fā)病原因,根據抗體在機體內作用的最適溫度，將AHIA分為溫抗體型和冷抗體型。,溫抗體型,溫抗體一般在37

23、℃時最活躍，主要是IgG，少數是IgM，為不完全抗體。 可分為特發(fā)性及繼發(fā)性兩種。,常見繼發(fā)性疾病,①血液或淋巴系統(tǒng)腫瘤 （如慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原因不明性巨蛋白血癥等）②結締組織病 （如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕關節(jié)炎甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎、重癥肌無力等）③感染性疾病 (尤其是兒童病毒感染或支原體感染）,④免疫性疾病 （如低丙種球蛋白血癥、異

24、常球蛋白血癥、免疫缺陷病等）⑤胃腸系統(tǒng)病 （如潰瘍性結腸炎）⑥良、惡性實體腫瘤 （如卵巢皮樣囊腫、卵巢畸胎瘤、肺癌、腎癌）⑦其他 如高雪病、硬化性膽管炎、腎移植后等,冷抗體型,主要為IgM，因在低溫時可以較強地凝聚紅細胞稱為冷凝集素。 IgG體也可偶見，他們有較強的補體結合能力，可引起陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿癥。罕見IgA，但這些抗體在體內不引起溶血，主要是由于缺乏補體結合的活性。,病因,①感染性疾病 尤其是病毒

25、感染、支原體感染、原蟲感染等。②淋巴增生性疾病 尤其是大細胞淋巴瘤等③良、惡性實體腫瘤等,二、發(fā)病機制,一般情況下，在免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能的過程中，機體可通過免疫耐受機制包括中樞耐受和周圍耐受使免疫系統(tǒng)不對自身細胞或組織發(fā)生免疫反應。 倘若某些因素促使這種免疫耐受遭受破壞，其免疫系統(tǒng)可對自身細胞或組織產生體液或細胞免疫介導性破壞，造成自身免疫性疾病。,溫抗體型,溫抗體型AIHA的自身抗體多為不完全抗體，與紅細胞結合，

26、使抗體的Fc端構型發(fā)生變化，同時激活少量補體使紅細胞膜上黏附一定量的C3b/C4b，通過單核-吞噬細胞系統(tǒng)器官時被巨噬細胞識別，分別與單核-巨噬細胞上的Fc受體及C3b/C4b受體結合并被吞噬破壞，從而發(fā)生血管外溶血。,冷抗體型,冷抗體型AIHA的自身抗體主要有兩類，即冷凝集素和D-L抗體。冷凝集素 大多數是IgM抗體，主要紅細胞Ii血型抗原系統(tǒng)為抗I抗體。低溫條件可直接引起紅細胞的凝集；20～25℃時與補體結合最活躍，并能通過經典

27、補體激活途徑形成C5～C9膜攻擊復合物，造成紅細胞直接破壞，致血管內溶血。D-L抗體 主要是一種IgG型雙相溶血素，可見于紅細胞P血型抗原系統(tǒng)為抗P抗體。,三、臨床表現,臨床表現多樣化，輕重不一。一般起病緩慢，常表現為全身虛弱、頭昏，以發(fā)熱和溶血起病者較少見。急性起病易見于小兒，但也可見于成人，往往有病毒感染史。,溫抗體型,臨床表現多樣化，輕重不一。起病急，數月后才發(fā)現有貧血，表現為虛弱及頭暈。以發(fā)熱及溶血起病就診患者相對較少。急

28、性型以小兒多見，易伴有病毒感染；起病急，有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐和腹瀉等。嚴重時可伴休克或頭痛、煩躁、昏迷等神經癥狀。,冷抗體型,①冷凝集素病 因冷凝集素引起毛細血管內紅細胞凝集導致循環(huán)障礙及慢性溶血。②陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿 急性發(fā)作時在全身或局部機體遇到寒冷后可出現血紅蛋白尿，可伴有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、四肢、嘔吐等急性血管內溶血的表現；也可出現皮膚蒼白、黃疸、肝脾輕度腫大。,四、實驗室檢查,一般檢查①血常規(guī) 貧血程度不一，

29、重者血紅蛋白可＜50/L，為正細胞性貧血。嚴重患者體外細胞有自凝現象。急性溶血階段白細胞計數增多，血小板計數多數正常。網織紅細胞值明顯增高，可達0.50.②骨髓檢查 骨髓成增生性反應，以幼紅細胞增生為主，15％患者幼紅細胞可呈巨幼樣變。,③溶血相關檢查④其他 血清華氏反應呈陽性，免疫球蛋白增高，抗核抗體陽性，循環(huán)免疫復合物增多，補體C3下降。,,,血清膽紅素：血清膽紅素增高，以非結合膽紅素增高為主,尿液檢查：尿膽原

30、陽性?？沙霈F尿游離血紅蛋白或尿含鐵血核黃素陽性,特殊檢查,直接抗人球蛋白試驗 呈陽性是診斷溫抗體型AIHA重要指標。冷凝集素試驗 呈陽性是診斷凝集素病指標冷溶血試驗 呈陽性是診斷陣發(fā)性寒冷性血紅高蛋白尿指標,五、診斷與鑒別診斷,診斷根據貧血、黃疸、肝脾腫大、網織紅細胞增高等溶血性貧血的臨床及實驗室檢查特點，除外其他類型溶血性貧血時，應考慮AIHA的診斷。倘若Coombs試驗陽性可診斷為溫抗體型，但陰性也不可排除

31、。用腎上腺皮質激素進行診斷性治療，有效也可作為診斷的依據之一,冷凝集素試驗陽性可診斷為冷凝集素病。冷溶血試驗陽性可診斷為陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。,六、治療措施,由于本病大多繼發(fā)于其他疾病，故明確診斷后應繼續(xù)尋找有無原發(fā)疾病是關鍵。,溫抗體型,病因明確者應積極治療原發(fā)病?？蓱锰瞧べ|激素和免疫抑制劑治療。也可加用大劑量靜脈注射丙種球蛋白。若應用大劑量糖皮質激素治療后2周溶血和貧血無改善；或每日需較大劑量維持血液學的改善；

32、或不能耐受糖皮質激素與免疫抑制劑治療等應考慮脾切除治療。,若抗體低度高，糖皮質激素治療效果差的患者可考慮血漿置換治療。若患者具有溶血危象或貧血嚴重可適量輸注紅細胞制劑。,冷抗體型,避免寒冷刺激，注意保暖。對保暖及支持治療無效患者可應用免疫抑制劑。,小結,本章著重闡述了新生兒溶血病與自身免疫性溶血性貧血貧血定義、病因、發(fā)病機制、臨床表現、實驗室與輔助檢查、診斷等。簡要敘述了新生兒溶血病與子很免疫性溶血性貧血鑒別診斷與治療措施。,