邵宗鴻抗感染藥物引起的血液系統(tǒng)損害及防治

1、抗感染藥物引起的血液系統(tǒng)損害及防治,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科 邵宗鴻 王珺,抗感染藥的不良反應(yīng)在各類藥物不良反應(yīng)中占 很大比例據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在80余萬(wàn)起臨床藥物不良反應(yīng)/事件中，抗感染藥相關(guān)的事件占50％國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的27期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中有11期涉及抗生素、抗病毒藥引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星頭孢拉定、頭孢哌酮鈉/舒巴坦克林霉素利巴韋林（溶貧）,藥物性溶血性貧血,

2、藥物性白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏,藥物性血小板減少,凝血異常,造血功能衰竭,藥物性溶血性貧血,免疫機(jī)制（主要）,非免疫機(jī)制,免疫復(fù)合物機(jī)制,藥物作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生,藥物和RBC作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生,G6PD缺乏,直接損傷RBC膜,,,,,,,,,,,,,免疫復(fù)合物機(jī)制,藥物或代謝產(chǎn)物,血漿蛋白,+,通常是IgM,結(jié)合,再次用藥,激活補(bǔ)體,溶血,奎寧異煙肼利福平,血管內(nèi) 溶血,再次用藥（小量）,血紅蛋白尿,血紅蛋白

3、血癥,急性腎衰,,,,代表藥物,有過(guò)去用藥史,,實(shí)驗(yàn)室檢查 直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT）（+）,孵育時(shí)加入新鮮正常人血清（補(bǔ)體），則發(fā)生溶血,藥物作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生,特點(diǎn)抗體僅破壞結(jié)合有藥物的RBC，對(duì)未結(jié)合藥物的RBC無(wú)作用,藥物,溶血,實(shí)驗(yàn)室檢查直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT）（-）（因RBC表面未結(jié)合藥物）如體外先用藥物與RBC 37℃孵育后，再加入患者血清（抗體），則IAT（+），診斷成立,,,,,藥物,患者血清,代表藥物

4、青霉素，由Ley等于1959年首次報(bào)道只有大劑量青霉素（>2000萬(wàn)u）用藥才發(fā)生溶血，而在低劑量用藥患者，更常見IAT陽(yáng)性而沒(méi)有溶血性貧血，這是因?yàn)榭骨嗝顾乜贵w是低親和力的IgG 其它：頭孢菌素、四環(huán)素、磺胺藥,診斷使用抗生素的病史溶血表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查治療停用藥物后溶血很快停止,藥物和RBC均作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生,與個(gè)體在藥物-RBC復(fù)合物形成后對(duì)藥物的敏感性有關(guān),藥物,抗藥物抗體,抗RBC抗原抗體（Rh系統(tǒng)、I

5、/i系統(tǒng)）,溶血,易引起免疫性溶血性貧血的抗感染藥,G6PD缺乏癥患者應(yīng)用氧化劑藥磺胺、奎寧、 氨基喹啉類抗瘧藥、砜類抗麻風(fēng)病藥、硝基呋喃類,藥物性非免疫性溶血性貧血,G6PD,GSSG Reductase,GSH Peroxidase,,,,G6P,6PG,NADP,NADPH,GSSG,GSH,H2O2,H2O,,,,,,,,氧化損傷,氧化劑藥物 加重H2O2 形成,直接損傷RBC膜二性霉素B具有親脂性，與R

6、BC膜脂質(zhì)結(jié)合，使RBC膜對(duì)鈉離子通透性增加，在個(gè)別患者引起溶血,其它利巴韋林1988年至2006年5月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，有關(guān)利巴韋林的病例報(bào)告共1315例，其中溶血性貧血有11例在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)Hb下降、RBC下降、WBC下降機(jī)制不清 建議嚴(yán)重貧血患者慎用利巴韋林，治療前后及治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)Hb，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血患者不推薦使用利巴韋林,Johnson等人回顧性研究了近20年間發(fā)生

7、的藥物性溶血性貧血和藥物之間的相關(guān)性，在71例患者中發(fā)現(xiàn)了針對(duì)23種藥物的73種藥物依賴型抗體,Johnson ST, et al. Transfusion. 2007 47(4):697-702,其它：奎寧、左氧氟沙星及其它一些非抗感染藥,溶血性貧血,白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏,血小板減少,凝血異常,造血功能衰竭,藥物相關(guān)的粒細(xì)胞缺乏占12%，其中相關(guān)的抗感染藥有,IAAAS （the International Agranulocyto

8、sis and Aplastic Anemia Study）結(jié)果1：,少部分粒細(xì)胞缺乏患者可能會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)或感染導(dǎo)致的急性造血功能停滯（AHA）,1 Kaufman DW, et al. The drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia: the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. N

9、ew York: Oxford University Press, 1991,溶血性貧血,白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏,血小板減少,凝血異常,造血功能衰竭,機(jī)制藥物具有特定結(jié)構(gòu)形成藥物（或代謝物）-血小板糖蛋白（ GPIIb/IIIa或GPIb-V-IX）-IgG三分子復(fù)合體IgG抗體介導(dǎo),George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158,H：

10、血小板抗原表位疏水區(qū) CDR：互補(bǔ)決定區(qū),Hoffman R, et al. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, 2008,Mechanism of drug-induced immune thrombocytopenia,臨床表現(xiàn)典型者于用藥后的1-2周甚至更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)血小板減少

11、，嚴(yán)重者< 20×109/L。出血表現(xiàn)，有時(shí)伴隨過(guò)敏的全身癥狀（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹）免疫性血小板減少僅發(fā)生于藥物存在的情況下停藥后隨著抗體的清除，血小板會(huì)逐漸上升部分恢復(fù)慢者可能是因?yàn)轶w內(nèi)產(chǎn)生了不依賴于藥物的血小板自身IgG抗體,診斷,George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158,能引起免疫性血小板減少的抗感染藥物,診

12、斷：體外實(shí)驗(yàn)敏感性不高標(biāo)記有免疫球蛋白的特異性探針、血小板糖蛋白捕獲技術(shù)等敏感性不高有些抗體是由藥物代謝物而非藥物本身引起往往在無(wú)意中再次用藥時(shí)診斷治療 停用可疑藥物如果臨床必須用藥，則要選擇與原藥免疫原性無(wú)交叉反應(yīng)的替代藥停藥后數(shù)天內(nèi)血小板就會(huì)自發(fā)恢復(fù)，部分患者需要2周或更長(zhǎng)的時(shí)間有發(fā)生致命性出血傾向時(shí)，給予血小板輸注大劑量丙球（1g/kg體重）連續(xù)2日，有時(shí)有效腎上腺皮質(zhì)激素療效不一,溶血性貧血,白細(xì)胞減少和粒

13、細(xì)胞缺乏,血小板減少,凝血異常,造血功能衰竭,抗感染藥引起的骨髓造血功能衰竭（藥物相關(guān)性再障，AHA）的發(fā)生率較溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少的發(fā)生率低國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)半年內(nèi)服用氯霉素者發(fā)生再障的危險(xiǎn)性為對(duì)照組的33倍 巴塞羅那1980-2003年研究結(jié)果1235例AA中，3例與應(yīng)用氯霉素有關(guān)，9例與應(yīng)用磺胺有關(guān),1 Eva Montané, et al. Haematologica ，2008， 93(4) ：519-5

14、23,泰國(guó)1989-2002年研究：病例-對(duì)照研究顯示在下述抗感染藥中僅磺胺類藥物與AA發(fā)生有關(guān)，而氯霉素不是AA發(fā)病的危險(xiǎn)因素1,2,,,,,,1 Issaragrisil S, et al. Blood, 1997, 89，4034-40392 Issaragrisil S, et al. Blood, 2006, 107，1299-1307,毒性損傷藥物達(dá)到一定量，直接損傷骨髓造血微環(huán)境或造血干祖細(xì)胞 代謝酶的遺傳變異會(huì)增加

15、藥物毒性催化異煙肼、磺胺藥乙?；饔玫腘-乙?；D(zhuǎn)移酶2的基因具有快滅活型、慢滅活型和中間型，慢滅活型由于降解藥物的速度慢而增加了藥物毒性 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因突變與AA發(fā)病有關(guān)1停藥后1個(gè)月左右可完全恢復(fù)（AHA）；或經(jīng)治療后較長(zhǎng)時(shí)間方可逐漸恢復(fù)（AA）免疫損傷與藥物劑量無(wú)關(guān)，與個(gè)體敏感性有關(guān)停藥后骨髓抑制作用逆轉(zhuǎn)快慢不一,1 Sutton JF, et al. Pediatr Blood Cancer, 2004,42(

16、2):122-126,溶血性貧血,白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏,血小板減少,凝血異常,造血功能衰竭,奎寧可引起血小板減少，同時(shí)也能伴發(fā)凝血功能異常，出現(xiàn)DIC，或出現(xiàn)溶血尿毒綜合征，發(fā)生機(jī)理不清三代頭孢菌素可引起消化道出血以頭孢哌酮發(fā)生率較高發(fā)生機(jī)制：頭孢哌酮抑制或破壞了腸道正常菌群，使腸道菌不能合成維生素K，凝血酶原復(fù)合物生成減少實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)治療：維生素K,頭孢拉定引起血尿兒童發(fā)生率高機(jī)制一代頭孢的腎毒性在