qtd自動(dòng)測(cè)量與人工測(cè)量對(duì)比研究-電子科技大學(xué)

1、整體生理信號(hào)表現(xiàn)型到基因型*,謝 正 祥 等,重 慶 醫(yī) 科 大 學(xué)2003年 于電子科技大學(xué)生命學(xué)院,整體生理信號(hào)的特點(diǎn)：,,1.它是機(jī)體系統(tǒng)的基因表達(dá)的產(chǎn)物—各種蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)果；,2. 能無(wú)創(chuàng)地獲得；,3. 重復(fù)性好；,4. 能連續(xù)地獲得；,5. 費(fèi)用低。,“基因醫(yī)學(xué)信號(hào)學(xué)”或“分子醫(yī)學(xué)信號(hào)學(xué)” ：,研究基因型與整體生理信號(hào)表現(xiàn)型的聯(lián)系。,例子,` ? β3腎上腺能受體基因多態(tài)性與心動(dòng)周期信號(hào)（HPS）電生理表現(xiàn)型,?

2、離子通道基因型與心電信號(hào)表現(xiàn)型,.展望：聯(lián)系整體生理信號(hào)表現(xiàn)型與基因型的研究，用整體生理信號(hào)表現(xiàn)型預(yù)測(cè)基因型的研究是醫(yī)學(xué)、功能分子生物學(xué)與信號(hào)處理技術(shù)的大整合，是該交叉領(lǐng)域當(dāng)今世界的研究亮點(diǎn)，是生物醫(yī)學(xué)信號(hào)處理技術(shù)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。這種無(wú)創(chuàng)的、快速的、效價(jià)比高的技術(shù)是易于普及和推廣的 。,研究基因型與生理信號(hào)表現(xiàn)型的聯(lián)系的可能方法,? Knockout（基因敲出）技術(shù)：在國(guó)際上，齧齒類動(dòng)物，特別是小鼠的心血管受體基因敲出（Knockout

3、 ）技術(shù)已經(jīng)成熟，甚至有雙受體敲出技術(shù)出現(xiàn)，因此研究受體基因敲出后的生理信號(hào)表現(xiàn)型的改變，從而了解相關(guān)受體的功能，也就成了當(dāng)前的重要研究方向。,? Knockin（基因敲入）技術(shù)：心血管受體基因敲入（Knockin）技術(shù)也多有實(shí)現(xiàn) 。,? Knockdown（基因敲弱）技術(shù)：除了常用的上面提及的Knock-out 、Knockin技術(shù)外，還報(bào)導(dǎo)了一種叫做Knockdown的技術(shù) ，意思是敲入某種基因后，使另外的相關(guān)基因的功能降低 。,?

4、 基因多態(tài)性： 不同個(gè)體中具有相同功能的基因（編碼同一蛋白質(zhì)）可能有某些核苷酸不同，造成基因功能的不同，或編碼的蛋白質(zhì)的某些氨基酸序列的不同，因而產(chǎn)生功能上的差異（包括增強(qiáng)或減弱），可能就是疾病的原因。其中SNP（Single Nucleotide Polymorphisms) 倍受關(guān)注，國(guó)際上為此建立了專門的數(shù)據(jù)庫(kù)。,,? Knockup（基因敲強(qiáng)）技術(shù)：除了常用的上面提及的Knockout 、Knockin、Knockdown技術(shù)，

5、可以簡(jiǎn)稱做3K技術(shù)外，還報(bào)導(dǎo)了敲入某種基因后，使另外的相關(guān)基因的功能增強(qiáng)，雖然目前沒(méi)有人稱為Knockup技術(shù)，但是這種技術(shù)可對(duì)應(yīng)于Knockdown技術(shù)，因而似乎也可稱為Knockup，并合稱4K技術(shù)。,β3腎上腺能受體基因多態(tài)性與心動(dòng)周期信號(hào)（HPS）電生理表現(xiàn)型,β3 腎上腺能受體基因及其Trp64Arg（W64R：色氨酸64精氨酸）多態(tài)性位點(diǎn),β3腎上腺能受體基因：β3腎上腺能受體基因定位于染色體的8p12-8 p11.2, 與

6、β1、β2腎上腺能受體一樣，為7次跨膜受體，細(xì)胞外為氨基末端，細(xì)胞內(nèi)為羧基末端。其基因DNA長(zhǎng)為10306bp，至少有3個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子。mRNA序列長(zhǎng)為2644 bp，從198 bp(ATG)起到1424bp的長(zhǎng)為1227bp的密碼區(qū)（見(jiàn)圖2中的黑體）編碼β3受體蛋白質(zhì)的長(zhǎng)為408aa的氨基酸序列 。,圖1 β3腎上腺能受體7次跨膜圖,圖2 β3腎上腺能受體mRNA的2644 bp核苷酸序列信息,,1圖3 β3腎上腺能受體氨基酸序

7、列及跨膜圖,β3腎上腺能受體的W64R多態(tài)性與疾病的關(guān)系,?影響脂代謝易于肥胖,?早發(fā)非胰島素依賴型糖尿病,?易患糖尿病腎病,?易患冠心病,?有II型糖尿病人易患高血壓（80%）,?可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān),β3腎上腺能受體基因Trp64Arg多態(tài)性與心動(dòng)周期信號(hào)（HPS）電生理表現(xiàn)型,Shihara等對(duì)204個(gè)日本男性（年齡20.1±1.2歲）作了β3腎上腺能受體Trp64Arg多態(tài)性分析及HPS的功率譜分析，認(rèn)為β3腎上腺能

8、受體Trp64Arg多態(tài)性表現(xiàn)為從仰臥位到站立位的不同體位下的反應(yīng)性增高(相對(duì)于Trp64Trp)（SNS: 1.01 10.55 vs. 1.21 6.26; PNS: 0.53 0.10 vs. 0.48 0.17 ）?，F(xiàn)將其結(jié)果（參照TASK FORCE的推薦及我們的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了修改）摘錄如表1,,,,,我們分析的β3腎上腺能受體Trp64Arg多態(tài)性與HPS譜表現(xiàn)型的關(guān)系,? β3腎上腺能受體基因Trp64

9、Arg多態(tài)性組 ：站位低頻功率（657.7 ± 109.8）> 臥位低頻功率（486.9 ± 67.5）,? β3腎上腺能受體基因Trp64Trp多態(tài)性組 ：站位低頻功率（ 555.0 ± 84.0 ）< 臥位低頻功率（ 1407.6 ± 311.9 ）,結(jié)論,從臥位到站位HPS功率譜的變化趨勢(shì)，可以預(yù)測(cè)β3腎上腺能受體基因Trp64Arg的SNP多態(tài)性,,? 低頻功率?： Trp

10、64Arg,?低頻功率? ： Trp64Trp,進(jìn)一步的分析：,由于Shihara等受其所用的方法學(xué)的限制，未能提供更多的、深入的信息。首先他們的系統(tǒng)未能計(jì)算并提供0.03Hz以下的超低頻帶(UL)的信息。按照多數(shù)人的意見(jiàn)，低頻帶(LO)含有部分交感神經(jīng)和部分副交感神經(jīng)活性的信息。另外，大家公認(rèn)的高頻帶(HI)反映副交感神經(jīng)活性。由上面表1可知，從臥位到站位，無(wú)論是Trp64 Trp組，還是Trp64Arg組，HI帶的功率都是降低的。因

11、此，LO帶中的副交感神經(jīng)活性成分也應(yīng)是降低的。而對(duì)于Trp64Arg組，從臥位到站位，LO帶功率卻是增加的，因而，其中所含的交感神經(jīng)活性成分必是大為增加的，才能使Trp64 Arg組LO帶功率增加。,結(jié)論：,,如果計(jì)算UL（<0.04Hz）分量，由HPS的功率譜的UL成分預(yù) 測(cè)β3腎上腺能受體基因Trp64Trp的SNP多態(tài)性將可能更敏感。,更進(jìn)一步的推斷,? 如果這樣，就可由從臥位到站位的體位改變，HPS的UL帶及總功率的增加或

12、降低，來(lái)推斷β3腎上腺能受體的基因型（SNP）。如果HPS的UL帶及總功率是增加的，則為Trp64Arg基因型，反之為Trp64Trp基因型 。,?根據(jù)我們的研究，HPS譜的UL帶功率反映交感神經(jīng)的活性, 故可認(rèn)為，從臥位到站位的體位改變，Trp64Arg組的交感神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)性是增強(qiáng)的，因而UL帶的功率應(yīng)是大大增加的。從而總功率也可能有較大的增加。,LQTS與HPS譜的表現(xiàn)型的研究,? Morita等報(bào)告了LQTS病人的HPS譜分析結(jié)

13、果：HF帶功率高于對(duì)照組，LF/HF值低于對(duì)照組。,? Perkiomaki等則指出，LQTS基因攜帶者與非攜帶者間，及LQTS各亞型間的HPS譜參量無(wú)差別。,?這些報(bào)道都與先期報(bào)導(dǎo)的HPS參數(shù)減低是嬰兒猝死的預(yù)測(cè)指標(biāo)有不同。這項(xiàng)研究還可深入，主要是要改進(jìn)分析技術(shù)。,離子通道基因型與心電信號(hào)表現(xiàn)型,LQTS產(chǎn)生于離子通道基因多態(tài)性或突變。離子通道基因多態(tài)性或突變，如Na+通道基因突變(SCN5A)，K+ 通道基因突變(KVLQT1, H

14、ERG, KCNE1, KCNE2)等5類共有>200種突變，常有暈厥、猝死、癲癇、室速或室顫等臨床表現(xiàn)型。其中單純型（不伴其他臨床表現(xiàn)型）又叫R-WS(romano-ward syndrome), 屬于常染色體顯性遺傳。伴耳聾者稱為J-LNS( Jervell-Lange-Nielsen syndrome)。可將產(chǎn)生LQTS的離子通道突變分為增功能型（gain-of-function）突變和失功能型（loss-of-functi

15、on）突變。LQT3 (SCN5A)為增功能型（gain-of-function）突變，其余四種鉀通道突變(KVLQT1, HERG, KCNE1, KCNE2)為失功能型（loss-of-function）突變 。,LQTS的現(xiàn)代研究的重要啟示,一些看來(lái)臨床表現(xiàn)型似乎不相關(guān)的疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òd癇等）、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病（骨骼肌?。?、先天性耳聾以及某些心血管疾病都有相同的病因：離子通道基因突變， 都可歸結(jié)為通道病。而這些疾病又都有共同的

16、電生理表現(xiàn)型：長(zhǎng)QT間期(long Q-T interval ) 。,Zhang等用心電信號(hào)的ST-T波的一些特征信息（如T波寬度、形狀特征、T波高度等）分別預(yù)測(cè)3種LQTS的基因型的工作，開(kāi)創(chuàng)了用電生理信號(hào)ECS(electrocardiosignal：心電信號(hào))表現(xiàn)型識(shí)別LQTS 基因型的先河。報(bào)告的對(duì)LQT1和LQT2基因攜帶者的正確識(shí)別率為88%，對(duì)LQT3基因攜帶者的正確識(shí)別率為65%。,,心電信號(hào)表現(xiàn)型與鈉鉀通道基因多態(tài)性,