帕金森疊加綜合征馮濤

1、帕金森疊加綜合征,北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 馮濤,Parkinson-Plus Syndromes,定義：一些原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有帕金森樣表現(xiàn)同時(shí)具有其他復(fù)雜的臨床表現(xiàn)提示在神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位也存在退行性改變這類疾病總稱為帕金森疊加綜合征。,概念和分類,帕金森綜合征：廣義：有帕金森樣表現(xiàn)的疾病總稱（parkinsonism） 狹義：有帕金森樣表現(xiàn)的非IPD的疾病總稱（parkinsonian）帕金森疊加綜合征：在帕金

2、森樣表現(xiàn)外合并其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變的疾病總稱，約占帕金森樣表現(xiàn)患者的15%。繼發(fā)性帕金森綜合征：有明確病因、有帕金森樣表現(xiàn)的疾病總稱。約占帕金森樣表現(xiàn)患者的10%。,帕金森疊加綜合征的分類,臨床分類多系統(tǒng)萎縮：MSA彌漫性路易體?。篋LBD進(jìn)行性核上性麻痹：PSP皮質(zhì)基底節(jié)變性：CBD帕金森綜合征–癡呆–ALS 根據(jù)免疫組化及基因分類：突觸核蛋白?。╯ynucleinopathies） ：MSA、DLBDTau蛋

3、白?。╰auopathies）：PSP、CBD,共核蛋白病,路易體癡呆,,概述,路易體癡呆是第二常見(jiàn)類型的癡呆，占癡呆的20%。其特征是癡呆伴隨譫妄、視幻覺(jué)和帕金森綜合癥表現(xiàn)。其他常見(jiàn)癥狀包括暈厥、跌倒、睡眠障礙和抑郁。路易體和淀粉樣斑塊的出現(xiàn)以及在乙酰膽堿和多巴胺遞質(zhì)方面的缺乏提示路易體癡呆代表了從AD到PD之間的疾病譜中間的一種疾病。,路易體癡呆的病理,A:黑質(zhì)色素細(xì)胞中成熟的路易體（泛素免疫組化）B:皮層神經(jīng)元中的路易體（泛

4、素免疫組化）C:皮層神經(jīng)元中的路易體（H-E染色）D:神經(jīng)原纖維圓形纏結(jié)和路易體的比較,診斷,其診斷是根據(jù)臨床特征和排除其他診斷?；谂R床特征的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)。與AD、PD的鑒別困難，特別是在早期。有時(shí)需借助初步的生物學(xué)標(biāo)記物。,路易體癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí),路易體癡呆與AD/PD鑒別,鑒別:FTD、AD、PNFA,鑒別：CJD、HIV腦病,鑒別：VD,功能影像診斷,AD與DLB的腦SPECT比較,上：AD的正中矢狀位SPECT圖

5、下：路易體癡呆的正中矢狀面SPECT圖示枕葉的低代謝,AD與DLB的腦FDG-PET比較AD:枕葉代謝正常 DLB:枕葉代謝降低,藥物治療,個(gè)體化的行為、環(huán)境和藥物治療常被用于緩解癥狀和支持治療。膽堿酯酶抑制劑對(duì)于路易體癡呆的效果要優(yōu)于對(duì)AD的效果。相反對(duì)抗帕金森藥物的反應(yīng)較差。應(yīng)避免抗膽堿能藥物因?yàn)榭赡芗又匕V呆癥狀。傳統(tǒng)的抗精神病藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重反應(yīng)，使路易體癡呆的患者死亡率增加2-3倍。,藥物治療,多系統(tǒng)萎縮Multipl

6、e System Atrophy,,概念,MSA是散發(fā)的、逐漸進(jìn)展的神經(jīng)變性疾病。MSA是錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)功能障礙的組合（AAN1998）。,概述,MSA的運(yùn)動(dòng)障礙經(jīng)常合并帕金森綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)、肢體肌張力障礙、肌陣攣和錐體系特征。80% MSA患者主要表現(xiàn)為少動(dòng)和強(qiáng)直，另20% 患者主要表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)，相應(yīng)地分別被定義為MSA 的帕金森型或小腦型(MSA-P, MSA-C)。自主神經(jīng)功能障礙（包括泌尿生殖

7、功能障礙和體位性低血壓）是兩種MSA亞型的特征。,病理改變,MSA的病理主要表現(xiàn)是在CNS的許多部位出現(xiàn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞缺失。少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體的出現(xiàn)提示病變主要累及白質(zhì)。少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元軸突的營(yíng)養(yǎng)功能障礙導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。,病理大體觀,上圖示MSA:小腦半球的旁正中位顯示小腦萎縮，特別是齒狀核和白質(zhì)的體積減小。下圖示正常對(duì)照。,GCIs：少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體,少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體GCIs之外有廣泛的髓鞘退行

8、性改變,突觸核蛋白染色顯示皮層下白質(zhì)中的 GCIs,流行病學(xué),患病率：2-15/ 100,000 （USA）平均發(fā)病年齡：52.5-55歲。病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。性別比：男性多發(fā)，女：男約為1:3-9。終末期：48%死于支氣管肺炎， 21%猝死。,病程,大多數(shù)MSA在40歲以后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)并快速進(jìn)展。自主神經(jīng)和/或泌尿系統(tǒng)功能障礙通常首先發(fā)展。有帕金森綜合征表現(xiàn)的MSA通常對(duì)于左旋多巴治療沒(méi)有良好的反

9、應(yīng)?？赡軙?huì)出現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束受損的表現(xiàn)但不是主要表現(xiàn)。,自主神經(jīng)和泌尿功能障礙,自主神經(jīng)功能障礙在41-74% 患者中為首發(fā)表現(xiàn)，最終在97%患者出現(xiàn)。女性患者最常見(jiàn)首發(fā)表現(xiàn)為生殖泌尿功能障礙，男性患者的最常見(jiàn)首發(fā)癥狀是ED。共同的表現(xiàn)是體位性低血壓。,體位性和飲食后低血壓,體位性低血壓：在站立3min內(nèi)SBP下降至少20 mmHg或DBP下降至少10 mmHg。至少68%的MSA有體位性低血壓。 易合并飲食后低血壓。 暈厥：

10、51%MSA至少有1次。對(duì)降壓或者升壓藥物過(guò)度反應(yīng)。,體位性低血壓需要與姿勢(shì)性心動(dòng)過(guò)緩綜合征鑒別，后者是在臥位改立位后心率增加40 bpm 而保持血壓。60%MSA在體位性低血壓之外還合并仰臥位高血壓，后者有時(shí)比較嚴(yán)重(>190/110mm Hg)使得體位性低血壓的治療復(fù)雜化。,Parkinsonism,可能是46%MSA的首發(fā)癥狀，最終出現(xiàn)在91%患者. 強(qiáng)直和少動(dòng)是主要表現(xiàn)，至少29％的患者出現(xiàn)靜止性震顫，但是經(jīng)典的搓丸

11、樣靜止性震顫只在8-9%MSA中出現(xiàn). 大部分MSA對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)不明確。大約28-29%MSA對(duì)左旋多巴反應(yīng)比較靈敏，但只有13％能維持這種良好的反應(yīng)。 早發(fā)MSA(年齡小于49歲)有左旋多巴反應(yīng)良好的傾向。,Cerebellar dysfunction,只有5％MSA以小腦癥狀或體征為首發(fā)表現(xiàn)。小腦型MSA（MSA-C）以步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)為最常見(jiàn)表現(xiàn)；震顫、錐體系表現(xiàn)和肌陣攣比較少見(jiàn)。,Clinical Domain

12、s and Features in the Diagnosis of MSA,,MSA診斷的領(lǐng)域、特征和標(biāo)準(zhǔn),MSA的診斷標(biāo)準(zhǔn),MSA 診斷的排除標(biāo)準(zhǔn),MSA和PD的鑒別,MSA常見(jiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)。大約10％臨床診斷為PD的病理診斷為MSA。Wenning等根據(jù)病理對(duì)照研究建立了MSA與PD的鑒別預(yù)測(cè)模型。下列特征支持MSA診斷：對(duì)左旋多巴反應(yīng)差自主神經(jīng)功能障礙構(gòu)音障礙或者球麻痹無(wú)癡呆無(wú)左旋多巴誘發(fā)的精神癥狀跌倒,MSA

13、 and PAF,Bradbury等1925年首次將原發(fā)性低血壓診斷為PAF,但是目前PAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是指在沒(méi)有錐體外系、錐體系和小腦功能障礙基礎(chǔ)上的自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙。 MSA在自主神經(jīng)系統(tǒng)的中樞受累，而PAF在自主神經(jīng)系統(tǒng)的外周受累。血漿去甲腎上腺素過(guò)低提示PAF。傾斜試驗(yàn)中血管加壓素反應(yīng)提示PAF。MSA的進(jìn)展比PAF快，預(yù)后更差。病理發(fā)現(xiàn)在PAF路易體常見(jiàn)。,MSA與PSP鑒別,PSP臨床表現(xiàn)可能類似于MSA。垂直眼動(dòng)

14、檢查有助于鑒別PSP和MSA。出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙是PSP的排除標(biāo)準(zhǔn)。,MSA and CBD,CBD單側(cè)起病，受累肢體顯著的強(qiáng)直－肌張力障礙。 CBD皮層表現(xiàn)：失用，異己肢征，皮層感覺(jué)缺失，皮層反射性肌陣攣，在MSA罕見(jiàn)。,輔助檢查,仰臥位去甲腎上腺素水平正常而直立位則變低。左旋多巴反應(yīng)差或無(wú)。123I MIBG心肌顯像MR: MSA的小腦十字征功能影像檢查,123I MIBG心肌顯像,MSA123I MIBG 心肌顯像

15、基本正常?？梢栽诔霈F(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙早期鑒別PD和MSA。PD心肌123I MIBG吸收顯著低于MSA以及正常對(duì)照。,MR: MSA的小腦十字征,十字征機(jī)制：腦橋核及其發(fā)出的通過(guò)小腦中腳到達(dá)小腦的纖維變性，而由齒狀核發(fā)出構(gòu)成小腦上腳的纖維和錐體束未受到損害。橋橫纖維和小腦中腳的變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生使其水量增加，形成MRI的T2加權(quán)像腦橋的十字形高信號(hào)兩型均可出現(xiàn),MR:小腦中腳病變的鑒別,Case1：OPCA,T2WI示雙側(cè)小腦中腳

16、萎縮并有對(duì)稱高信號(hào)，橋腦有十字征，小腦明顯萎縮。Case2：腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳、橋腦錐體束和小腦白質(zhì)對(duì)稱高信號(hào)，小腦有萎縮，四腦室有輕度擴(kuò)大。Case3：Wilson病，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳對(duì)稱高信號(hào)，橋腦數(shù)個(gè)高信號(hào)，小腦輕度萎縮。,MR:小腦中腳病變的鑒別,Case4：低血糖昏迷，T2加權(quán)MR示輕度雙側(cè)小腦中腳高信號(hào)，DWI示雙側(cè)小腦中腳高信號(hào)，第二天復(fù)查時(shí)這些變化均消失！Case5：腦

17、梗塞，見(jiàn)雙側(cè)小腦中腳對(duì)稱高信號(hào)，同時(shí)見(jiàn)左側(cè)小腦前下動(dòng)脈分布區(qū)腦梗塞和橋腦腔梗。,PET,葡萄糖代謝：殼核FDG吸收減少 OPCA ：小腦FDG吸收減少D2受體顯像：紋狀體D2下降DAT顯像：紋狀體DAT下降,治療,強(qiáng)直－少動(dòng)的藥物治療左旋多巴劑量可達(dá)到800-1000 mg/day多巴胺受體激動(dòng)劑可作為二線藥物金剛烷胺可作為三線藥物局灶性肌張力障礙肉毒素A注射,體位性低血壓夜間床頭抬高 穿彈力襪提高鹽的攝取量

18、氟氫可的松 0.1-0.3 mg/day Ephedrine 15-45 mg t.i.d 米多君 2.5-10 mg, t.i.d.,進(jìn)行性核上性麻痹PSP,,概述,進(jìn)行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)是由多倫多的Steele,Richardson和Olszewski于1964年首先報(bào)告的。因本病有核上性眼球運(yùn)動(dòng)麻痹所以命名為進(jìn)行性核上性麻痹。,流行病學(xué),患病率：無(wú)資料。發(fā)病率：

19、5.3/10萬(wàn),隨著年齡增長(zhǎng)而增加。性別比：男女比為2.4∶1。發(fā)病年齡：45～73歲(平均55歲)。病程：2～11年(平均5.6年)。帕金森綜合征患者中約有4%為PSP。,神經(jīng)病理學(xué),主要病變部位：在蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦底核、紅核、黑質(zhì)、藍(lán)斑、上丘、楔狀核、橋腦被蓋、下橄欖核、小腦齒狀核等。主要病理特點(diǎn)：神經(jīng)細(xì)胞消失、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)出現(xiàn)，顆?？张葑冃约吧窠?jīng)膠質(zhì)增生,在小腦齒狀核可見(jiàn)到粘液變性。PSP的NFT分布特征

20、與CBD不同。PSP是一種tau蛋白病。,臨床特征,頸部肌張力異常:是PSP特征性表現(xiàn),但初診時(shí)伴有頸部肌張力異常的有21%,最終出現(xiàn)率也只有46%。肌強(qiáng)直:常表現(xiàn)為越接近軀干越明顯,而手在初期多呈肌張力低下。動(dòng)作緩慢:無(wú)震顫,為單純運(yùn)動(dòng)不能癥(pureakinesia)。,步行障礙：主要表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)。以凍僵足或奇異動(dòng)作(kinesiaparadoxale)為特征,出現(xiàn)帕金森病樣小碎步行走者少見(jiàn)。姿勢(shì)反射障礙：從病初就

21、常向后方傾倒。,臨床特征：眼球運(yùn)動(dòng)障礙,眼球運(yùn)動(dòng)障礙為本病的核心癥狀。主訴：視物模糊、閱讀困難、復(fù)視、眼干等。查體：主要為核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙，核間性眼肌麻痹。眼球運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)時(shí)間：20%病例出現(xiàn)初發(fā)癥狀的同時(shí)就伴隨眼球運(yùn)動(dòng)障礙,40%于發(fā)病第3年出現(xiàn),30%發(fā)病11年才出現(xiàn)眼癥狀。少數(shù)始終未出現(xiàn)。視力、視野及瞳孔對(duì)光反射仍保存。,臨床特征,智能障礙缺乏如失語(yǔ)、失用及失認(rèn)等大腦皮質(zhì)性癥狀,為所謂的“皮質(zhì)下癡呆”。精神癥狀主要有

22、抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜間譫妄,伴有幻覺(jué)妄想等。智能障礙發(fā)生率：病后1年內(nèi)為52%,至晚期可達(dá)69%。一般本病的智能障礙程度較輕,但也有個(gè)別病例表現(xiàn)為高度智能障礙。,NINDS-SPSP診斷標(biāo)準(zhǔn),很可能PSP：進(jìn)行性加重40歲后起病垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀第一年內(nèi)姿勢(shì)不穩(wěn)反復(fù)跌倒無(wú)引起上述表現(xiàn)的其它疾病的證據(jù),可能PSP：病情進(jìn)行性加重40歲后起病下列之一：垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀出現(xiàn)后第一年內(nèi)姿勢(shì)不穩(wěn)

23、反復(fù)跌倒無(wú)引起上述表現(xiàn)的其它疾病證據(jù),,確診PSP：臨床診斷很可能或可能PSP組織學(xué)表現(xiàn)典型PSP改變,,PSP排除標(biāo)準(zhǔn),體征：異己手綜合征皮層性感覺(jué)缺失非多巴類藥物治療引起的幻覺(jué)皮層性癡呆小腦癥狀自主神經(jīng)功能障礙帕金森體征嚴(yán)重的不對(duì)稱性,神經(jīng)影像學(xué):相關(guān)結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)(基底節(jié)或腦干梗死,腦葉萎縮);Whipple病:必要可經(jīng)PCR證實(shí)。組織學(xué):腦炎后改變,MRI示PSP的中腦“峰鳥(niǎo)征”,MRI上T1加權(quán)像

24、上中腦正中矢狀位顯示中腦上緣平坦或凹選，有學(xué)者稱之為“峰鳥(niǎo)征”。鑒別PSP與PD的特異度達(dá)到89%。中腦正中位的截面面積低于PD和正常對(duì)照。,皮質(zhì)基底節(jié)變性CBD,,概念,皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）：1967年Rebeiz等首先報(bào)道為神經(jīng)元染色不良性皮質(zhì)齒狀核黑質(zhì)變性，由Gibb等提出皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）這一名稱。皮質(zhì)基底節(jié)綜合征 (CBS) ：近年有學(xué)者提出CBD不只是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，而是一個(gè)綜合征，進(jìn)而提出CBS

25、這一廣義概念，指臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、帕金森綜合征、肢體失用等，而病理上可能是異源性。,病理學(xué),皮質(zhì)變性：非對(duì)稱的額頂部皮質(zhì)變性是CBD的典型特征，顳部一般幸免。顯微鏡下可見(jiàn)神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生。神經(jīng)元去染色質(zhì)：氣球樣及去染色神經(jīng)元是CBD的第二個(gè)特點(diǎn)。皮質(zhì)下變性：在基底節(jié)、丘腦、中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、紅核、齒狀核可見(jiàn)神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生。tau相關(guān)的免疫學(xué)改變：皮質(zhì)內(nèi)見(jiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。,臨床特點(diǎn),發(fā)病年齡40－70歲，平均

26、60.9歲。病程4－8年。性別無(wú)差異，散在發(fā)病。一般隱襲起病，緩慢進(jìn)展。多先出現(xiàn)一側(cè)肢體障礙癥狀，雙側(cè)癥狀、體征可不對(duì)稱。,臨床表現(xiàn),錐體外系受損：幾乎均有運(yùn)動(dòng)減少、動(dòng)作緩慢、肌強(qiáng)直等帕金森綜合征表現(xiàn)。多巴藥物治療無(wú)效?？砂橛凶藙?shì)反射障礙，步態(tài)障礙，行走困難，易跌倒，平衡不穩(wěn)。部分病人可見(jiàn)肌陣攣。 額、頂葉高級(jí)神經(jīng)功能障礙：可表現(xiàn)為失用，皮質(zhì)性感覺(jué)障礙，失語(yǔ)，認(rèn)知功能障礙，人格改變，行為異常，最終出現(xiàn)癡呆。核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙：垂直

27、性或水平性眼球運(yùn)動(dòng)障礙，但以垂直性眼球運(yùn)動(dòng)障礙為主。錐體束受損。,異己手綜合征(alien hand syndrome, AHS),定義：是一種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)各異的現(xiàn)象。是以患手不受患者意愿支配，自行其是，或誤把患肢當(dāng)做外人肢體，以及可觀察到的非意愿性肢體活動(dòng)為主要特征的臨床綜合征。CBD中大約15%-50%的患者存在AHS。肢體的外來(lái)感：患肢活動(dòng)被視其為外來(lái)或外人的肢體，可表現(xiàn)為忽略綜合征（當(dāng)視線移開(kāi)時(shí)，不能識(shí)別患肢的歸屬）。自

28、主運(yùn)動(dòng)行為：可表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)有固定形式或節(jié)律的運(yùn)動(dòng)，或無(wú)目的強(qiáng)握摸索，或有目的強(qiáng)迫操縱工具，甚至自我毀滅行為。,雙手協(xié)同障礙：,包括鏡像運(yùn)動(dòng)和鏡像書(shū)寫(xiě)。鏡像運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)為一手自主地摹仿另一手動(dòng)作。當(dāng)一手干擾另一手的行為由患手觸發(fā)時(shí)稱之為手間沖突;由健手活動(dòng)觸發(fā)者稱斜對(duì)失用。手間運(yùn)動(dòng)傳遞障礙嚴(yán)重者則引發(fā)雙手拖拉戰(zhàn)，即一手拉住另一手相互爭(zhēng)持不放，為最多見(jiàn)的表現(xiàn)。,顱腦MRI:進(jìn)展期額頂部非對(duì)稱皮質(zhì)萎縮,FDG-PET：額頂葉局部低代謝，癥狀

29、明顯肢體對(duì)側(cè)較重,PET：不對(duì)稱的皮層、基底節(jié)區(qū)和丘腦的小膠質(zhì)細(xì)胞活化,診斷,診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，總結(jié)文獻(xiàn)如下：進(jìn)行性加重病程不超過(guò)10年癥狀呈顯著的不對(duì)稱性有運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫和肌強(qiáng)直等帕金森綜合征失用性及感覺(jué)性運(yùn)動(dòng)障礙無(wú)自主神經(jīng)功能障礙和核上性麻痹左旋多巴治療無(wú)效頭MRI未發(fā)現(xiàn)其他表現(xiàn)與其他表現(xiàn)為帕金森及認(rèn)知功能減退的神經(jīng)變性疾病鑒別：PSP、PICK病、AD、Lewy病、MSA、CJD,,典型病例特征：不對(duì)稱、強(qiáng)