此胍非彼胍—原研品質,60年鑄就經典

1、此胍非彼胍—— 原研品質，60年鑄就經典,1,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,內容,2,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,一株神奇草藥開啟糖尿病防治之門,3,,1.Hadden. J R Coll Physicians Edinb, 2005;(35): 258-260.;2.Witter LA. J Clin Invest, 2001;1

2、08(8):1105-1107.,1550年，紙質記錄植物成分治療糖尿病1568年，英國開始種植山羊豆，早期用于治療瘟疫發(fā)汗、奶牛的催奶中世紀，山羊豆可以減輕糖尿病的尿頻癥狀,二甲雙胍由山羊豆提取，降糖活性成分異戊烯胍。早期在甲狀旁腺功能減退患者中輸注胍類可達到降低血糖效果2,山羊豆——古老的神奇草藥1-2,山羊豆堿,胍,雙胍,,雙胍中的兩個胍環(huán)被發(fā)現對治療糖尿病有效， 20世紀50年代三種雙胍類藥物(二甲雙胍、丁雙胍、苯乙雙胍)

3、用于糖尿病治療。因苯乙雙胍導致乳酸性酸中毒風險較高，雙胍類藥物一度退出市場。1957年，在法國科學家的努力下，二甲雙胍首次應用于臨床，并發(fā)表了第一篇臨床研究文章。,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,20世紀原研二甲雙胍——格華止®在不同國家相繼上市擁有60年臨床應用經驗,4,*格華止®XR為緩釋劑,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until Ma

4、y.2018,大型研究奠定二甲雙胍一線首選地位——被全球各權威指南推薦為T2DM的治療基石,5,,,DPP研究4:二甲雙胍預防IGT向糖尿病轉化,,,全球國際糖尿病聯盟(IDF)5：二甲雙胍作為T2DM治療基石,歐美ADA/EASD指南6：貫穿治療全程的一線用藥,,,中國CDS指南7:二甲雙胍為新診斷患者(不論BMI)的一線首選用藥,1.DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995;333(

5、9):541-9. ; 2.Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.;3.UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.; 4. N Engl J Med. 2002;346:393-403.; 5. IDF 2005, Global Guideline for T2DM.; 6. Nathan DM, et al. Diabetes

6、Care. 2006;29(8):1963-72.; 7.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版).,UKPDS研究3:格華止®較單純飲食控制、磺脲或胰島素更具心血管保護作用,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,直接作用：通過激活AMPK，抑制mTOR信號通路，減少蛋白合成和細胞增殖2間接作用：與改善胰島素抵抗及降糖作用有關2,對代謝綜合征、多囊卵巢綜合征（

7、PCOS）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等疾病的效果與改善胰島素抵抗相關3,二甲雙胍的抗衰老作用可能與改善體能、增加AMPK活性和抗氧化效應等相關1,二甲雙胍歷久彌新，降糖外作用不斷被發(fā)現,1. Martin-Montalvo A, et al. Nat Commun. 2013;4:2192.; 2. Dowling RJ, et al. Breast Cancer Res. 2015;17:32.;3. 貝利等著；余學鋒譯.二甲

8、雙胍金標準[M].上海:上?？茖W技術出版社,2009:231-252.,6,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,格華止®作為原研藥，是全球二甲雙胍市場的領導者,7,原研二甲雙胍的速釋劑型；60年的臨床應用，改善患者血糖控制的首選基礎用藥。,原研二甲雙胍的緩釋劑型；每日1次，顯著改善胃腸耐受性，提高患者血糖管理依從性，更好控制血糖。,,,默克目前全球最大的二甲雙胍生產商,CHN/GLU

9、P/0517/0053 Valid until May.2018,內容,8,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,中國有1個格華止®和190個二甲雙胍仿制藥,http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0412/,注：1.表中的“鹽酸二甲雙胍”一欄為原料藥，不作為國產仿制藥計數; 2.鹽酸二甲雙胍緩釋片，進口藥品2個均為格華止®緩釋片的兩種不同包裝,9,CH

10、N/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,* FDA：What Are Generic Drugs?,FDA要求：仿制藥必須符合以下條件才能被批準上市,10,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,FDA要求：仿制藥應該經歷的相關研究階段,11,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,我國早期對仿制品的要求相對寬松,12,1

11、.牛劍釗,等.我國仿制藥研究及監(jiān)管現狀.中國新藥雜志.2014;23(1):6-10.；2. 《國務院關于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》（http://www.gov.cn/zwgk/201202/13/content_2065197.htm）,中國藥典標準與國外藥典標準存在明顯差異1：臨床試驗要求相對“寬松”臨床試驗用藥的制備不規(guī)范參比制劑的不統一生物利用度考察不完全藥品上市后生產過程中存在若干問題,CHN/GLU

12、P/0517/0053 Valid until May.2018,我國仿制藥在執(zhí)行WHO標準仍然存在較大差距（問卷調查）,13,選擇國內50家口服固體化學仿制藥物生產企業(yè)進行問卷調查，回收47份有效問卷（回收率94%），以了解中國仿制藥執(zhí)行WHO GMP標準的差距。被調查企業(yè)從地域分布和年銷售收入均代表當前中國藥品生產企業(yè)特點,黃寶斌等,中國新藥雜志. 2015;24(7):725-9.,認為存在差別的技術領域,CHN/GLUP/05

13、17/0053 Valid until May.2018,,仿制藥申報明確規(guī)定在體外至少要進行四種pH條件下的溶出度曲線，只有都與原研藥劑相一致方可申報。各生產企業(yè)嚴格按照《醫(yī)療用藥品品質情報集》（又稱橙皮書）中收列的藥品有效成分、制劑類型、規(guī)格、參比制劑的生產廠家、溶出參數、四條溶出曲線等進行質量控制。后期不定期抽查,僅要求符合既有質量標準中規(guī)定的溶出度試驗即可(一個介質、一個時間點、一個限度，且還往往采用了高轉速溶出介質中添加高

14、濃度表面活性劑、甚至有機溶劑)造成目前國內部分固體制劑(尤其難溶性藥物和緩控釋制劑)仿制藥臨床療效與進口原研品相比差強人意的結果,謝沐風，藥品評價，2010年第7卷第14期：19-23,中國早期規(guī)定（2002-2006年）,日本規(guī)定,我國早期對仿制藥溶出度的規(guī)定比較寬松,14,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,我國早期對于藥代動力學參數的規(guī)定比較寬松,*Tamboli A M, Todk

15、ar P, Zope P, et al. An Overview on Bioequivalence: Regulatory Consideration for Generic Drug Products. J Bioequiv Availab 2: 086-092. doi: 10.4172/jbb. 1000037[J]. 2010.; *化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則 2005,15,CHN/GLUP/0

16、517/0053 Valid until May.2018,生物等效 = 臨床等效,原研藥物 vs. 仿制藥的差異,如仿制藥的生物利用度是原研藥的85%，而另外一個仿制藥為115%，那么此兩種藥均可被FDA批準，但是它們在體內的過程存在30%的差異因此不建議治療過程中在兩種仿制藥之間隨意替換4,-20%到+25%生物利用度對照(示意圖),1.黃曉龍.關于藥學對比研究的幾點要求. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評四部.; 2.

17、趙黎力. 新藥與臨床, 1993, 12(6): 373-374.;3.SFDA. 化學藥制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則. 2005.; 4.張程亮, 等. 藥品評價, 2010, 7(20): 23-27.,16,仿制藥2,115%,100%,85%,30%,？,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,提高我國仿制藥質量勢在必行—— 十二五規(guī)劃提出仿制藥質量與療效一致性評價

18、,17,CFDA=中國食品藥品監(jiān)督管理總局,http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-03/05/content_5049364.htmhttp://www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/,,2016.5.26,落實國務院公告(2016年第106號)發(fā)布,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,4類鹽酸二甲雙胍仿制藥需在2018年底前完成一致

19、性評價,18,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,內容,19,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格華止®普通片部分國產二甲雙胍不同批次的溶出度差異較大,3批次格華止®（鹽酸二甲雙胍片）溶出曲線,3批次國內某廠鹽酸二甲雙胍片溶出曲線,國內樣品溶出曲線不規(guī)律，3批次樣品平行性不良，曲線形狀與原研廠產品差異大，提示該廠家的制

20、劑工藝較不穩(wěn)定。,20,薛晶等. 中國新藥雜志 2011,20(3):274-279.,二甲雙胍 普通片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格華止®XR(緩釋片)： 國產二甲雙胍緩釋片體外釋放度存在差異，且低于格華止®緩釋片,21,不同國產制劑對比格華止®緩釋片的相似因子：以不同國產鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止®緩釋片的釋放度進行比較，因子值大

21、于50，可認為該廠制劑與格華止®緩釋片的釋藥行為一致，且與格華止®緩釋片的體外釋藥行為具有相似性。,提示：制劑工藝的差異，導致生物利用度不足，影響臨床療效,吳燕等. 安徽醫(yī)藥 2014,18(6):1050-1052.,二甲雙胍 緩釋片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,二甲雙胍腸溶片僅在中國上市,血糖,—— 吸收少，療效差,作用原理：通過改變二甲雙胍釋放部位，即在

22、小腸中才開始崩裂溶解，從而降低胃腸道反應臨床療效：二甲雙胍在吸收窗（胃腸道上端）被有效吸收大大降低，嚴重影響臨床療效,二甲雙胍 腸溶片,22,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比二甲雙胍普通片：腸溶片吸收不完全，生物利用度普遍低,23,張丹, 等. 中國藥學雜志 2012,47(18):1565-1569.,二甲雙胍 腸溶片,單劑量口服三種鹽酸二甲雙胍制劑（500mg）的血藥

23、濃度,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格華止®普通片：國產二甲雙胍腸溶片生物利用度低，生物不等效性風險高,24,*AUC表示血藥濃度-時間曲線下面積，它是評價藥物吸收程度的一個重要指標，常用于評價藥物的吸收程度。AUC0-∞表示時間從0到無窮大時,期間的血藥濃度時間曲線下面積,張丹.鹽酸二甲雙胍腸溶片上市后人體生物等效性再評價. 中國藥學雜志. 2012,47(18):1

24、565-1569.,®,二甲雙胍 腸溶片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,25,《基于中文文獻的鹽酸二甲雙胍仿制藥一致性評價》,,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,了解鹽酸二甲雙胍仿制藥的一致性，以促進臨床用藥選擇的有效與安全,26,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,計算機檢索中國知網(CNKI)、中國生

25、物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)等數據庫，檢索時間從建庫至2015年10月，納入對比國產制劑與格華止®的體外溶出試驗、生物等效性試驗和臨床有效性與安全性的隨機對照試驗，按類型進行定性或定量分析,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,體外溶出度和(或)溶出參數： 部分國產制劑與格華止®存在差異，明顯不一致,27,共納入7篇溶出試驗，其中5篇提示國產普通和緩釋制劑的溶出度和（或）溶出

26、參數與格華止®相比存在顯著差異。,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,結論,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,生物等效性：部分國產制劑與格華止®不等效，有顯著差異,共納入7篇有可比參數的計算結果，其中3篇提示國產制劑在生物等效性方面與格華止?不等效。,28,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,結論,CHN/GLUP/051

27、7/0053 Valid until May.2018,臨床療效：格華止®在部分有效性指標上可能優(yōu)于國產緩釋片,共納入5篇隨機對照試驗，其中3篇提示格華止?普通片在臨床療效的數值上優(yōu)于國產緩釋片。,,29,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,,,結論,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,不良反應發(fā)生率：格華止®比國產制劑胃腸道不良反應和低血糖發(fā)生

28、率低,30,研究設計：納入100名既往未用過雙胍類降糖藥物的初診2型糖尿病患者，年齡28-65歲，隨機接受格華止®（n=50）或國產二甲雙胍（n=50）治療8周。研究結果：兩組在改善血糖方面均有明顯療效（無統計學差異，P>0.05），格華止®組胃腸道不良反應和低血糖發(fā)生人次更少（有統計學差異，P均<0.05）。,李凌云. 實用中西醫(yī)結合臨床 2009,9(3):37-38.,研究證據,格華止®

29、(n=50),國產二甲雙胍(n=50),格華止®(n=50),國產二甲雙胍(n=50),CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,截止目前，尚無一個二甲雙胍仿制藥通過一次性評價格華止®原研品質，60年臨床經驗鑄就經典,31,格華止®說明書2013年中國2型糖尿病防治指南,循證證據,降糖療效,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May

30、.2018,內容,32,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,1. 馬鄭等,中南藥學.2015;13(6):663-6.; 2. 焦玉紅等,科技與企業(yè).2015;4:227.,原研藥與仿制藥在生產體系的各環(huán)節(jié)有差別,33,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,默克原研藥物從研發(fā)到上市始終重視安全性,34,,,,,,,,,,,,,,藥品上市,實驗室研發(fā)出

31、一種藥物,藥物需要通過臨床試驗的檢驗,,從最初的3期臨床試驗開始記錄所有不良事件,不良事件會納入主要產品特性總結及包裝說明書,公司核心安全信息數據記錄在研究者手冊中,,藥品上市,上市后的藥品還需要進行其他觀察性研究，如上市后安全性研究，臨床試驗4期等,通過不同方式篩選不良事件：*DSUR/PSUR: 定期安全性更新報告（PSURs） *信號檢測：基于臨床評價通過定量(“自動化”或“數據挖掘技術”)技術和定性方法來監(jiān)測非預期的發(fā)現,3

32、%的藥品可能撤市，其原因為上市后發(fā)現的產品副作用。,,,,,超過50%的CCSI(公司核心安全信息)以及包裝說明書會在產品上市后進行相應更改。,,不同時期臨床試驗參與的患者人數0期 10至151期 20至802期 50至2003期 200至1萬 4期 ～1千至1百萬,,上市前,,上市后,CHN/GLUP/0517/0053 Valid unt

33、il May.2018,《藥師對二甲雙胍原研藥與仿制藥態(tài)度的調查》顯示：65%的藥師會向家人推薦原研藥,35,Data on file,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,36,Data on file,《藥師對二甲雙胍原研藥與仿制藥態(tài)度的調查》顯示：二甲雙胍原研藥療效更優(yōu)，安全性更好,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,總結,37,歷經60年，