納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展及發(fā)展前景分析

1、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展及發(fā)展前景四川大學(xué)華西藥學(xué)院靶向藥物及釋藥系統(tǒng)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張志榮2009.9. 6于天津醫(yī)科大學(xué),目 錄一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展三、進(jìn)入實(shí)用的可能性四、需要解決的問題及思考五、靶向遞藥系統(tǒng)的幾個重要發(fā)展方向,+,一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展過程,1976年Birrenbach等人首先提出了納米粒和納米囊的概念；1977年Couvreur等人發(fā)現(xiàn)NP能夠進(jìn)入

2、細(xì)胞，并具有溶酶體趨向性；1978年Kreuter等人用NP進(jìn)行了疫苗載體的研究；1979年Couvreur等人用NP進(jìn)行抗癌藥物載體的研究；90年代NP的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。,納米遞藥系統(tǒng),納米技術(shù)、納米材料應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了納米給藥系統(tǒng)，包括納米載體與納米藥物納米粒（Nanoparticles,NP）, 納米球（Nanospheres,NS），納米囊（Nanocapsules,NC）,納米膠束（Nanomi

3、celle,NM）,納米脂質(zhì)體（Nano-liposomes,NL）和納米乳劑（Nano-emulsion,NE）等 NP一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒度在納米級的（1-1000nm）固態(tài)膠體微粒,納米遞藥系統(tǒng)的主要特點(diǎn),增加藥物的吸收：由于NP高度分散，表面積大，并具有特殊的表面性能（如生物粘附性、電性、親合性等），有利于增加藥物在吸收部位的接觸時間和接觸面積，加之NP對藥物具有明顯的保護(hù)作用，故可提高藥物的吸收和生物

4、利用度； 控制藥物的釋放：由于載體材料的種類與性能（如分子量和比例等）的不同、制備NP的工藝不同以及NP的結(jié)構(gòu)等不同，可以使藥物具有不同的釋藥速度；,改變藥物的體內(nèi)分布特征：NP進(jìn)入體內(nèi)后由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用，可靶向于吞噬細(xì)胞豐富的肝臟、脾臟、肺和淋巴組織等，特別小NP還可進(jìn)入骨髓組織。NP經(jīng)抗體介導(dǎo)、配體介導(dǎo)或磁場介導(dǎo)等，可主動靶向靶組織； 改變藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：NP可以增加藥物對生物膜的透過性，如增加藥物對血腦屏障

5、和細(xì)胞膜的通透性等，有利于藥物對一些特殊部位的治療。,阻礙微粒類TDDS上生產(chǎn)和臨床的關(guān)鍵問題 載藥量小：0.1%--14% 工藝復(fù)雜：除了噴霧干燥法以外 穩(wěn)定性差: 膠體注射劑的物理穩(wěn)定性 藥動學(xué)模型：需要建立新的數(shù)學(xué)模型 載體材料問題：需要靜脈注射的高分子材料,納米遞藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)很多，但是除了脂質(zhì)體外，還沒有高分子材料作為載體的納米制劑上生產(chǎn)和臨床。,

6、二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展,幾個重要的進(jìn)展 制備工藝：乳化固化、界面縮聚、乳化 聚合噴霧干燥等 載藥量：達(dá)40%以上 載體材料：不可降解---可降解 體內(nèi)靶向性：粒徑、表面狀態(tài) 藥效和毒性：載體體內(nèi)降解途徑 臨床研究：1993年德國阿霉素毫微粒 1996-2000年中國108例臨床研究,制備方法與載藥量研究 載藥機(jī)理：包裹、吸附

7、 1985年Dougles: 溫度、攪拌、濃度、 酸化劑、電解質(zhì) 1989年Lenaerts: 用SO2，粒徑10-20nm, 1990—現(xiàn)在，張志榮課題組通過控制Zeta電 位達(dá) -50mv以上，使載藥量達(dá)到46%。,載藥量進(jìn)展情況-------------------------------------------------------- 藥物

8、 載體 載藥量（%） 研究者-------------------------------------------------------- 胰島素 PIBCA 3.12 Damge 氟脲嘧啶 PBCA 2.52 潘衛(wèi)三 斑蟊素 白蛋白 1.28 程宇慧

9、 阿霉素 PBCA 6.35 Gasco 伯 喹 PBCA 4.56 Douglas 羥氨芐 PBCA 14.3 Rolland--------------------------------------------------------,如米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯納米

10、粒,,,,,,,,,,,,,,,,納米粒 藥物分子 載藥納米粒,,,,,圖 米托蒽醌納米粒的掃描電鏡照片,線性方程IDL(%) = -16.996+0.9756ZP(r=0.9996),米托蒽醌納米粒Zeta電位與載藥量的關(guān)系_________________________________________________________________

11、Term Na2S2O3+NaCl Na2S2O3 Na2S2O4 NaCl KCl _________________________________________________________________ZP(mv) -65.8 -50.5

12、 -35.2 -30.4 -27.3ER(%) 84.12 62.83 45.68 38.25 34.21IDL(%) 46.77 33.01 17.23

13、 12.72 9.28_________________________________________________________________,本法的應(yīng)用效果--------------------------------------------------------------- 藥物 載體 載藥量（%） 作者---------------

14、------------------------------------------------阿克拉霉素 PIBCA 44.9 蔣學(xué)華慶大霉素 PBCA 41.7 張強(qiáng)兩性霉素B PBCA 38.6 郭平柔紅霉素 PBCA 30.2 彭應(yīng)旭阿克拉霉素B LP 40

15、.5 王章陽萬乃洛韋 PBCA 26.3 何勤氟脲嘧啶 LP 36.5 于波濤氟脲核苷 LP 48.9 王建新 ---------------------------------------------------------------,體內(nèi)靶向性研究 Lenaerts

16、（1984） 、Andrien(1989)、Verdun(1990) 等研究證明了肝靶向性。證實(shí)Kupffer cell攝取 最多。 Dougles(1985)證實(shí)50-100nm的可進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。 Gipps(1986)證實(shí)腫瘤組織中比肌肉高，隨動物種類 而異。 如米托蒽醌納米粒的體內(nèi)分布,米托蒽醌納米粒在動物體內(nèi)的藥---時曲線,藥效學(xué)研究Courveur(1

17、984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990) Bartoli(1990)、證實(shí)可提高抗癌藥的治療指數(shù)，降低耐藥性和毒性。張志榮（2000，2009），米托蒽醌納米粒，羥基喜樹堿脂質(zhì)納米?？垢伟┬Ч岣?6%。,米托蒽醌納米粒的抑瘤效果,毒性研究 載體材料的毒性 蛋白蛋白質(zhì)的抗原性： 降解產(chǎn)物的毒性：Lenaerts(1984), PACA 2條降 解途徑甲醛途徑

18、、酶解途徑（氰基乙烯、醇） 肝臟線粒體毒性,靜注米托蒽醌納米粒后小鼠肝病理切片,,Fig.1 Overall survival of HCC patients treated with DHAD-PBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5.46 months and 3

19、.23 months.,臨床研究,幾個重要的研究熱點(diǎn)擴(kuò)大載藥種類：疫苗類、蛋白類、治療基因 Kreuter(1991): HIV1Ag、HIV2Ag E.Esposito(1999): cationic microspheres N.J.Zuidum(1999): DNA-lipid complexes 陸彬(2002): 載基因腺病毒納米囊 Leaf. Huang(2003): 載基因L

20、PD （2008）載SiRNA LPD 張志榮/孫遜(2006)：載基因PELGE納米粒 孫遜 （2008）：載腺病毒脂質(zhì)納米粒,延長循環(huán)時間 表面活性劑包裹：Illum等 帶正電荷的物質(zhì)包裹，肝臟攝取減少， 脾和肺增加。 親水性物質(zhì)包裹，肝、脾攝取減少。 Dougles, 對可生物降解的納米粒改變 不

21、明顯。 IgG包衣改變不顯著 緩釋作用，如羥基喜樹堿,,如羥基喜樹堿納米粒： Table 1 The pharmacokinetic paramaters of HCPT-PBCA-NP in rabbit plasm after i.v. Administration Parameter Unit Values

22、 Standard Error Alpha l/h 4.776599 2.58E-01 beta l/h 0.004716 3.38E-03 V(c)

23、 (mg)/μg/ml 3.548185 t1/2 alpha h 0.145113 t1/2 beta h 146.992081 K21 1/h

24、0.445371 K10 1/h 0.050688 K12 1/h 4.286256 AUC (μg/ml )*h 27.800825 CL(s) mg/h (μg/ml )

25、 0.178751,,,,增加局部靶向 熱敏性--鄧英杰教授、科學(xué)院成都分院、 華東理工大學(xué)、清華大學(xué)、天 津大學(xué) pH敏感性--裴元英教授，納米脂質(zhì)體 表面化學(xué)修飾--如交聯(lián)半乳糖白蛋白納米球,如糖蛋白受體米托蒽醌白蛋白納米球,A. 米托蒽醌白蛋白納米球,B. 米托蒽醌聯(lián)糖白蛋白納米球,Time(min)Fig 2 Concentration-time curve o

26、f Liver after DHAQ-MA and Gal-DHAQ-AM iv administration證實(shí)了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對納米粒肝靶向分布起主導(dǎo)作用,Distribution percentage (%),改變傳輸方向 如抗C-erbB-2單克隆抗體免疫米托蒽醌白蛋白納米球,圖 免疫納米球的制備及其與乳腺癌細(xì)胞的作用,免疫納米球與人乳腺癌細(xì)胞（SK-BR-3)的結(jié)合,,,,胞內(nèi)靶向 Rolland 氨卞青霉素納

27、米粒慶大霉素納米粒萬乃洛韋聚氰基丙烯酸酯納米粒,圖 iv萬乃洛韋納米粒后小鼠肝細(xì)胞的電鏡照片創(chuàng)新點(diǎn)： 在國內(nèi)初步證實(shí)了毫微?？赏高^肝細(xì)胞,改善難溶性藥物溶解性質(zhì)納米粒釋藥系統(tǒng)2008年度國家973項(xiàng)目—張強(qiáng)教授張志榮教授等：喜樹堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細(xì)辛 腦等脂質(zhì)納米粒，均申請 發(fā)明專利。其中羥基喜樹堿 脂質(zhì)納米已獲得發(fā)明專利授權(quán)，正在進(jìn)行安全性評 價研究。,口服納米系統(tǒng)

28、： Alpar等3只大鼠結(jié)果，1.1?m納米粒， 39%出現(xiàn)在血循環(huán)中。 Nefzger、Spenlehauer放射標(biāo)記測15%左右， 但來源于降解碎片。 Jani、Kukan 4%在肝、脾中。 Florence（1999），用狗實(shí)驗(yàn)，僅3%進(jìn)體內(nèi)。 眼部給藥 納米粒：Wood、Fitzgerald等人 匹羅卡品,三、進(jìn)入臨床的可能性,納米遞藥系統(tǒng)

29、的基礎(chǔ)和應(yīng)用 基礎(chǔ)研究已相當(dāng)清楚。一些難關(guān)已攻克或接近攻克。磷脂構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)可望在近年內(nèi)推上臨床。高分子材料構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)要上臨床和生產(chǎn)，還需要走漫長的路。,四、需要解決的問題及思考,一)、納米球的制備工藝與載藥量 聚合法： 催化聚合：?-氰基丙烯酸正丁酯為載體； ?-射線輻照聚合:丙烯酸胺為載體； K2S2O3誘導(dǎo):戊二醛為載體。 分散法： 天然聚合物分散：明膠，白蛋白

30、，桃膠。 合成聚合物分散：聚乳酸，EC、MC、CAP。 吸附法： 載藥機(jī)理及對載藥量的影響 范德化力吸附：吸附方法影響，一步法，二步法，三步法。 靜電吸附：zeta電位影響，米托蒽醌納米球： 包裹法：載體材料種類影響載藥量。,解決制備工藝復(fù)雜和載藥量低的思路 選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，聚乳酸，?-氰基丙烯酸酯類， 可生物降解、可靜電吸附、范德華吸附、包裹。 納米球表面

31、包衣， 如羥基喜樹堿?-氰基丙烯酸正丁酯納米球。 設(shè)法提高納米球的zeta電位。 制備類脂納米?；騪harmacosomes。磷脂復(fù)合物脂質(zhì) 納米粒,二）、納米球臨床劑型問題 1．給藥途徑：注射、口服、滴眼、透皮； 2．制劑學(xué)上應(yīng)解決的問題。注射：穩(wěn)定性（混懸均勻，不易沉降和聚沉）；口服：載藥穩(wěn)定性；透皮：釋放速度；吸收量。滴眼：在結(jié)膜上的吸附性質(zhì)。 3．思路：

32、 注射：納米球用凍干劑，選擇良好的支架劑，以 利再分散。,三）、納米球劑的質(zhì)量評價問題 除了常規(guī)的制劑學(xué)評價指標(biāo)外，對這類制劑的特點(diǎn)和影響 其質(zhì)量的關(guān)鍵因素應(yīng)注重以下幾方面的評價： 1．粒度及其分布評價：不同粒度、靶向性及生理作用不同。 2．包封率評價：游離藥物不能太多，建議以載上納米球 的藥量與投藥量之比來表示，不能低于80%包封率。

33、 3．載藥量評價：越大越好，建議以100mg 納米粒載帶的 藥物量為指標(biāo)。此指標(biāo)據(jù)所載藥物的單次劑量而定。,4．傳輸率評價：納米球所載藥物有多少能有效的傳輸?shù)桨形弧?體外洗脫法評價，體內(nèi)測定評價。 5．靶向性評價：以靶向性指數(shù)（drug targeting Index）評 價，以靶器官藥時曲線下面積與血藥曲線下面積之比來表 示：DTI=1，平均分布，幾乎無靶向性，DTI必須大于1。 6．藥效學(xué)

34、評價：用常位動物模型評價。 7．生物利用度評價：應(yīng)以靶器官、靶細(xì)胞攝取的多少來評價， 以進(jìn)入血液的多少來評價是不合理的。這就需要測知靶位 的藥時曲線。,1.引起毒性反應(yīng)的可能機(jī)制,粒子大小減小，肺毒性增大 誘導(dǎo)過氧化，引起氧化應(yīng)激 干擾線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不連續(xù)的晶格產(chǎn)生活性電子，與生物組織發(fā) 生反應(yīng),四）、納米粒的潛在毒性問題,參考文獻(xiàn): Andre Nel, Tian Xia, Lutz

35、 Madler, Ning Li. Toxic Potential of Materials at the Nanolevel. SCIENCE, VOL 311, 3, February, 2006,2. 待考慮生物和生物動力學(xué)因素,粒子大小 化學(xué)組成 表明結(jié)構(gòu) 溶解性 形態(tài) 聚集性,,細(xì)胞攝取蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)位組織損傷,3. 建議,,NM的病理生理和毒理學(xué)研究,,五）、載體材料問題,納米粒作為藥物載體的困惑！納米粒

36、作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報(bào)道。有口服、肌注、埋植納米粒制劑用于臨床。無血管內(nèi)注射用納米粒制劑面市。關(guān)鍵原因是沒有可供血管內(nèi)使用的藥用高分子載體材料。,藥物納米粒載體材料發(fā)展====早期應(yīng)用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問題。目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如 聚乳酸（PLA）、乳酸—乙醇酸共聚物（PLGA）等。,PLA和PLGA的優(yōu)點(diǎn)： 降解產(chǎn)物無毒，生物相容性較好。 分子結(jié)構(gòu)中無肽鏈，無免疫原

37、性。 FDA已批準(zhǔn)應(yīng)用于人體內(nèi)（包括肌肉注射）。缺點(diǎn)： 毒性小分子物質(zhì)滲出； 血管內(nèi)注射---凝血---血栓。,,血管內(nèi)注射納米粒存在的關(guān)鍵問題聚合反應(yīng)催化劑的毒性大。材料的血液不相容性問題。任務(wù)據(jù)材料與血液的相互作用機(jī)制，設(shè)計(jì)合成系列生 物降解高分子材料，并深入研究其生物學(xué)和藥 劑學(xué)性質(zhì)。意義可為研發(fā)血管內(nèi)注射用的納米粒材料奠定基礎(chǔ)?？蔀榻鉀Q藥物納米粒制劑應(yīng)用的關(guān)鍵問題提供 依據(jù)。,六）、藥物代謝動力學(xué)

38、模型的問題 1．TDDS體內(nèi)過程評價面臨的問題 靶向性評價依據(jù)問題 藥物曲線擬合問題，有時出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象 生物利用度評價依據(jù)問題 給藥方案制定依據(jù)問題,2．對這些問題目前國內(nèi)外的解決辦法 靶向指數(shù)，1986年Gupta提出： DIT=給TDDS t時間靶組織的藥濃（或藥量）/ 給普通制劑 t 時間靶組織的藥濃（或藥量） DIT=給藥 t 時間靶組

39、織的藥量 / 給藥 t 時間 全身器官組織的總藥量 靶器官藥代動力學(xué),血液藥代謝動力學(xué) 1989年，Rolland A阿霉素納米球動物、人體藥 代動力學(xué)。 國內(nèi)有5-Fu納米球；阿糖腺苷納米球；絲裂霉素 納米球；鏈霉素納米球；甲氨喋呤，順鉑納 米球。 以上這些方法的問題：測定靶器官藥濃困難； 用血藥動力學(xué)評價不合理。

40、,3．思考和探討 思路 血液是通路；可以用血液為取樣室。 儀器的測定可行性； 由血藥曲線推算靶藥曲線。,,多室線性循環(huán)藥代動力學(xué)模型研究 設(shè)計(jì)思路:源于腸肝循環(huán)（G.M.Pollack，1991) 推求藥時函數(shù)式 據(jù)血藥數(shù)據(jù)求靶器官的藥時曲線 求靶器官的藥物動力學(xué)參數(shù),圖 TDDS的多室線性循環(huán)代謝動力學(xué)模型體內(nèi)代謝動力學(xué)模型研究,,模型的拉普拉斯表達(dá)式L(B)=(D/Vc.bcdef

41、)/(abcdef-KaKgcdef- KaKiKjdef-KmKeKdKcKg.c- KmKeKdKcKiKj)L(T)=[D/Vc(cKg+KiKj)def]/(abcdef- KaKgcdef-KaKiKjdef- KmKeKdKcKg.c-KmKeKdKcKiKj) a=s+Kg+Ki+Ku, b=s+Ka+Kc, c=

42、s+Kj+Kf, d=s+Kd, e=s+Ke f=s+Km, s 是拉普拉斯算符。,,模型的函數(shù)式Fb(t)=0.0011exp(-30.14t)+0.7570exp(- 0.0033t)+2exp(-10.48t). [5.951cos(1.565t)-1.403sin(1.565t)]- 2exp

43、(3.534t). [0.8671cos(2.144t)-2.117sin(2.144t)]Ft(t)=3.682exp(-30.14t)+7.470exp(- 0.0033t)+2exp(-10.48t). [-7.536cos(1.565t)+2.726sin(1.565t)] +2exp(3.534t). [0.8671cos(2.

44、144t)-2.117sin(2.144t)],米托蒽醌納米粒在動物體內(nèi)的藥---時曲線,生理模型 A．設(shè)計(jì)思想：各房室之間（生理器官）之間是由血液 聯(lián)系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器） 的分布，并設(shè)臟器中藥物的進(jìn)、出均為線性。 B．慶大霉素納米球體內(nèi)代謝動力學(xué)模型,肺,,肝,腎,肌肉,胃腸,靜脈,動脈,,,,,,,,,,,,,,,心,QL,QL-QGI,QGI,QH,QL,QM,QK,

45、CL,慶大霉素PBCA納米球體內(nèi)代謝動力學(xué)模型,C. 數(shù)學(xué)處理 寫出各室藥量變化微分方程：動脈（A）：dcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VA靜脈（MV）：dCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMV肺（Lu）:dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU)心（H）：dCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VH肌肉（M）：dCM/dt=QM(CA-CM/

46、KM)/VM胃腸（GI）：DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)腎（K）：dcK/dt=[QMCA-(QK+CLK)CK/KK]/VK肝（L）：dcL/dt=[(QL-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL]/VL在上述方程中代入動物或人體的生理生化參數(shù)，用Runge-kutta法求解微分方程組，得近似解和擬合曲線。D. 據(jù)靶器官藥時表達(dá)式推求靶器官的藥動學(xué)參數(shù),五、納米遞藥系統(tǒng)的幾個重要

47、 發(fā)展方向 由器官水平向細(xì)胞和分子水平發(fā)展 胞內(nèi)靶向納米粒 單克隆抗體介導(dǎo) virosome 由化學(xué)藥向生物技術(shù)藥物發(fā)展 治療基因 疫苗 蛋白、多肽、抗體,由納米遞藥系統(tǒng)向靶向前體藥物相結(jié) 合發(fā)展 腦靶向前體藥物：氨基酸（主動轉(zhuǎn)運(yùn)）、羧酸酯或磷酸酯（增加脂溶性）、二氫吡啶(化學(xué)輸送系統(tǒng))、單抗。 腎靶向前體藥物：腎靶向策略

48、：生物力學(xué)法，前體藥物，大分子載體。前藥（低分子量蛋白質(zhì)、糖復(fù)合載體、?—谷氨酰基化、半胱氨酸-S-復(fù)合物）。 肝靶向前體藥物：糖蛋白受體 核輸入小肽序列,由納米遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建研究向功能和機(jī) 理研究發(fā)展 進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)理 表面特性與體內(nèi)分布的關(guān)系 口服的吸收途徑和靶向性 小泡型納米粒在體內(nèi)的形態(tài) 由基礎(chǔ)研究向應(yīng)用研究發(fā)展 靶向給藥系統(tǒng)的藥動

49、學(xué)模型和給藥方案設(shè)計(jì)依據(jù)； 質(zhì)量評價體系的建立； 載體材料的研發(fā),用于緩釋藥物或局部靶向遞藥的納米 載體可用 PLGA、PLA用于遠(yuǎn)程靶向遞藥的納米 載體只能用磷脂等可 以血管內(nèi)使用的材料合成或天然新型載體，特別是可用于血管內(nèi)的載 體的研究開發(fā)是納米遞藥系統(tǒng)的關(guān)鍵,,謝 謝大家 ！,醫(yī)藥企業(yè)西藥中藥小有成，朝陽產(chǎn)業(yè)似不靈。中國藥業(yè)夾縫里，四面楚歌困圍城。醫(yī)藥市場醫(yī)藥市場怪猖狂，

50、洋貨處處是朝陽。吃玩回扣上百億，虛高藥價替罪羊！,新藥研發(fā)打造航母二十年，未聞登陸舊金山。一地雞毛新藥里，哪有幾尊真神仙？夫子自嘆朝陽產(chǎn)業(yè)喜相逢，耗吾半生緣此公。橫談百年藥界史，正在有情有思中！,藥 界 四 嘆 2006.3.11.,學(xué) 問 六 求2006.11.2.,（一）花未盛開月未園，攀旗奪關(guān)正當(dāng)年。雄奇終化為淡遠(yuǎn)，吾視機(jī)緣若等閑。（二）不向庸俗討生涯，另辟蹊徑自成家。厭惡麻將讀文史，科研也