硝酸脂在急性冠脈綜合癥中應用

1、硝酸酯類在急性冠脈綜合征中的臨床應用,,,硝酸酯的應用基礎硝酸酯臨床應用與臨床試驗硝酸酯臨床應用的特殊問題,內 容,1867 Lander Brunton (Edinburgh) Lancet July27,18671879 William Murrell GTN Lancet Jan128,1879,硝酸鹽藥理學及臨床實踐應用歷史

2、,1875~1950 解除心絞痛1950~1970 預防心絞痛發(fā)作1970~ 心力衰竭，急性心肌梗死1980~ 抑制血小板凝集 改善血液粘度 心肌缺血性代謝受損的正常化1987~

3、 分子水平作用機制 EDRF=NO , 有機硝酸鹽主要作用為通過 細胞內生物轉化,,,,,硝 酸 酯 劑 量－ 血 管 效 應 關 系,靜脈(容量血管),動脈(傳導血管),小動脈(阻力血管),基線,Abrams J, Am Heart

4、J, 110; 216-24, 1985,Nitrate dose,硝酸酯的血管作用,小劑量：容量血管（靜脈）擴張----（LVEDP?） 中劑量：傳輸動脈擴張----（心外膜下冠狀A擴張） 大劑量： 阻力小動脈擴張 ---- (BP ?),硝酸酯類心血管藥理,擴張心臟表面冠脈擴張>100μm小動脈,側枝循環(huán)再分布血流重新分布：心肌外膜→內膜解除自發(fā)和運動誘發(fā)的痙攣，擴張可擴張的狹窄血管減輕前、后負荷： ↓室壁張

5、力、氧耗量,臨床應用指征(Editorials: AbramsAJC64:9311989),1.心肌缺血綜合征 穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛冠狀動脈痙攣 無痛性心肌缺血 急性心肌梗塞2.充血性心力衰竭 血管擴張劑：前負荷↓后負荷↓3.控制血壓 急癥高血壓 手術期高血壓 老年人收縮期高血壓,硝酸酯用于心臟病的治療,降低氧耗量,1.靜脈擴張 前負荷↓

6、心室壁張力↓ 氧耗量↓2.動脈擴張 后負荷↓ 氧耗量↓,增加供氧,1.冠狀動脈擴張－痙攣－病變血管擴張(偏心性)－側支開放 血流阻力顯著↓(1/d4)2.靜脈回流↓LVEDP↓ 心肌灌注壓↑ (pp=ADP－LVEDP),硝酸酯究竟是如何起作用的 - EDRF內皮依賴性血管舒張因子,內皮細胞:產生 NO,血小板,cGMP,血管平滑肌細胞,NO,NOS

7、C,L-arginine,L-NMMA,,-,NOSi,NO,,sGC,,,cGMP GTP,,,舒張,內皮細胞,硝酸酯代替破損的內皮細胞釋放NO,硝酸酯和EDRF的作用,平滑肌細胞,內皮細胞,硝酸酯,EDRF內皮依賴性血管舒張因子,NO,EDRF = NO,Guanylate cyclase,cGMP,[Ca2+],舒張,激活,,,硝酸酯藥物的細胞作用機制,血管壁特異受體－在血管平滑肌內與SH基結合－EDRF(NO)－激活

8、鳥苷酸環(huán)化酶－鳥苷酸(cGMP)生成 －平滑肌鈣離子內流↓－血管平滑肌松弛，血管擴張,,硝酸酯通過增加NO舒張血管平滑肌,有機硝酸鹽,R-O-NO2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,一氧化氮（內源性）,NO,鳥苷酸環(huán)化酶,,,,GTP,cGMP,,,巰基R'-SH,平滑肌細胞,刺激,內皮細胞,,,,,亞硝基硫醇,血管平滑肌細胞,（外源性）,硝酸酯可能的有益作用,擴張冠狀動脈降低心臟前、后負荷使血流向心內膜

9、的易損區(qū)重新分布可用于高血壓危象治療用于成人呼吸窘迫綜合征改善心室重構抑制血小板聚集抑制白細胞黏附于血管內皮保護血管內皮防止過氧化抑制LDL過氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,,硝酸酯的應用基礎硝酸酯臨床應用與臨床試驗硝酸酯臨床應用的特殊問題,內 容,硝酸酯類藥物,硝酸甘油

10、 NG二硝酸異山梨醇酯 ISDN(消心痛)5單硝酸異山梨醇酯 5－ISMN 亞硝酸異戊酯，戊四醇酯已基本不用可用于不同途徑 － 5種用藥途徑可形成不同制劑 － 普通，緩釋，控釋,5種用藥途徑 中止發(fā)作或預防發(fā)作,舌 下－NG、ISDN舌下噴霧－NG、ISDN口 服－ ISMN、 NG 、 ISDN靜 脈－NG、ISDN

11、皮 膚－NG、ISDN,藥代動力學特點小結,硝酸甘油 二硝酸異山梨酯 單硝酸異山梨酯起效時間 1-3 min. s.l. 1-5 min.s.l. 10-15 min oral 15-30 min. oral消除半衰期 t½ 2-4 min. 30-40 min 4-5

12、hrs生物利用度 55% (t.d.s.) 40-60% s.l. 100% oral 20-30% oral首過代謝 強 有 無脂溶性活性代謝產物 無 IS-2-MN 無

13、IS-5-MN劑型 舌下/靜脈 口服/靜脈 口服 貼膜,,,,NG－生物劑用度極低，一般制劑很少用于口服 ISDN－生物劑用度極低，半衰期僅30‘ ，峰形作 用(頭痛)ISMN－是ISDN的代謝物結構，無首過代謝，

14、 生物劑用度幾乎100％，半衰期長 一般制劑 Bid 緩釋制劑QD,口服制劑的特點,口服：ISMN 優(yōu)于 ISDN ISDN代謝產物：2-ISMN，5-ISMN ISMN VS ISDN口服后生物利用度 100

15、% 20-40%肝臟首過代謝 無 必需半衰期 4-6hr 40min-2hr作用時間 長 短,ISMN 與 ISDN,硝酸酯靜脈制劑,硝酸甘油 二硝酸異山梨酯 5-單硝酸異山梨酯,靜脈注射途徑特點,藥物立即與組織接觸并可精確調節(jié)劑量立即可以達到峰值血藥濃度為達到穩(wěn)定治療水平需要短期內附

16、加給藥對治療水平和中毒水平接近的藥物靜脈給藥有優(yōu)勢進入血管的藥物不宜移出,對靜脈硝酸酯的臨床要求,迅速起效并達到穩(wěn)態(tài)?以便于臨床調整劑量不易引起心動過速?以避免心肌氧耗的增加不易引起低血壓半衰期較短?方便治療方案的調整與其它治療藥物（如肝素）不易發(fā)生相互作用,硝酸甘油在靜點24小時內產生耐藥性,GTN與ISDN靜脈滴注血藥濃度比較,5－單硝口服給藥起效快于靜脈,,,5mg/h 連續(xù)4h靜滴,,有效血藥濃度區(qū)域,Stu

17、dies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,,5-單硝:口服與靜脈有相同的生物利用度, 靜脈 4mg/h起效落后于一次性口服 10mg,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,200,100,50,20,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,Concentration (ng ml-l),Time (h),,Infusion,,oral,infusion,T. TAYLOR etal. Biopharmaceutics& Drug Disposition VOL.2,255-263 (1981),結 論,口服宜選用ISMN各種制劑靜脈宜選用ISDN制劑,理想的半衰期（20-30分鐘），2小時達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度起效迅速，3-5分鐘后即刻

19、起效易于調控劑量，無需采用負荷劑量注射 唯一不含丙二醇等助溶劑的硝酸酯靜脈制劑,異舒吉針劑特點,滲透壓及助溶劑檢測,異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較,A：丙二醇B：異舒吉C：國產二硝酸異山梨酯注射液D：國產5單硝異山梨酯注射液,結果 3種硝酸酯注射液的色譜圖,,,,,,靜脈硝酸酯治療伴大量助溶劑進入體內,以硝酸甘油為例硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/h iv,連續(xù)24小時,進入體內的無水

20、酒精為 3mg×24?5mg/ml=14.4ml,1 中華人民共和國藥典 1995,硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性，為將其制 成供靜脈注射用劑型，常需加入一定量丙二醇 作為助溶劑與穩(wěn)定劑 異舒吉采用先進的專利工藝，在生產過程中無需 使用丙二醇，確保了產品的高質量和高安全性。,丙二醇的作用,丙二醇潛在危害,G Martin在兒科雜志提出液體劑型中的丙二醇具 潛在毒性問題； 1978年

21、K Arulananthan報導了丙二醇的中樞毒性 1985-1988年間Demey及其合作者報導靜脈滴注含 有丙二醇的硝酸甘油制劑： － 可引起高滲不良反應 － 溶血 － 乳酸性酸中毒 － 中樞神經功能障礙,ISDN 劑量,硝酸酯劑量個體變異很大，臨床應用應該以血壓下 為有效作用依據，足量使用 -- 血壓正常者動脈收縮壓降

22、低10mm Hg -- 高血壓患者動脈收縮壓降低30mm Hg -- 在靜脈滴注過程中如果出現明顯心率加快或收縮壓 ≤90 mmHg，應減慢滴注速度或暫停使用,摘自 2001年中華心血管病雜志 2001,29(12),靜脈硝酸異山梨酯臨床應用,不穩(wěn)定性心絞痛尤其血管痙攣因素參與 急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水腫急診介入治療冠狀動脈旁路移植術的治療存活心肌的檢測,High-dose n

23、itrate in the immediate management of unstable angina :optimal dosage, route of administration,and therapeutic goals; Cotter G etal(1998): Am J Emerg. Medicine 16,219-224,大劑量ISDN iv 治療不穩(wěn)定性心絞痛,試驗目的和方法,目的:確定ISDN 在不

24、穩(wěn)定性心絞痛急癥治療的最佳給藥途徑和劑量試驗設計:,72例有典型ST段壓低的不穩(wěn)定性心絞痛病人,A組(n=38)異舒吉靜推 (1mg 每三分鐘一次),B組(n=34)舌下氣霧(5mg ISDN 每10分鐘一次),,,,,連續(xù)監(jiān)測血壓,ECG,胸痛分數,下一個ISDN 劑量僅在合適的情況下才可給予.,劑量調整,ISDN 連續(xù)治療直至病人疼痛緩解 或平均動脈壓下降5-20% 或收縮壓?100mmHg初始治療后,所有

25、病人均靜脈點滴ISDN ,劑為初始治療劑量的總和維持,結 果,靜脈治療的病人 舌下治療的病人最佳血壓下降 68% 41%胸痛緩解 97% 56%ST段壓低的 57%

26、 27%改善 控制心肌缺血 7.0?3.4mg 8.7 ?3.8mg最佳劑量,,,結 論,異舒吉靜脈推注對不穩(wěn)定性心絞痛是安全有效的:有最佳的血壓下降胸痛緩解ST 段壓低的改善無低血壓危險對不穩(wěn)定性心絞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,對移動急救車亦如此,Cooling Down Unstable Angina by IV ISDN,IS

27、DN iv 高危不穩(wěn)定性心絞痛,Distante A et al., Eur Heart J 9: (Suppl. A) 155-164; 1988,試驗目的,目的：劑量的ISDN靜脈給藥對高危不穩(wěn)定心絞痛的作用。入選標準：口服硝酸酯類藥物仍一天至少4次心絞痛事件的高危不穩(wěn)定心絞痛患者樣本數：15例,劑 量 調 整,初始劑量： 1mg/第一小時劑量調整：缺血持續(xù)發(fā)作，增加劑量0.5mg/h；缺血發(fā)作減少，將劑量調至稍

28、低于有效劑量如在之后的12小時缺血消失，則再減少劑量如在劑量減少后缺血發(fā)作增加，則再增加劑量到有效劑量。,平均劑量和持續(xù)時間,平均劑量：3.5mg/h(1mg-12mg/h)平均給藥持續(xù)時間：8.3天（2－25天）,結 果,,隨訪59個月（2－96個月），46％未再有心絞痛發(fā)作,Randomized trial of high-dose isosorbide dinitrate versus high-dose furosemi

29、de plus low dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema; Cotter G et al: Lancet 1998；351,389-3933,大劑量ISDN iv 用于急性肺水腫,目的: 研究大劑量ISDN iv+小劑量速尿 v s

30、 小劑量ISDN iv+大劑量速尿對急性左心衰伴肺水腫病人的治療作用,ISDN iv 用于急性肺水腫,104例急性肺水腫病人(速尿40 mg bolus,嗎啡,吸氧),A(n=52)大劑量ISDN+小劑量速尿異舒吉 靜推 3mg /5min,B(n=52)小劑量ISDN+大劑量速尿速尿 80mg/15min +ISDN 1mg/h ,increased 1mg/h every 10min,,,,,連續(xù)檢測心率.血壓.氧飽

31、和度,試驗設計,ISDN iv 用于急性肺水腫,試驗設計:治療直至氧飽和度>96% 或平均動脈壓下降30% 或收縮壓90mmHg主要終點:死亡,急性心梗,需要機械通氣,ISDN iv 用于急性肺水腫,結 果,104 例患者: 男性 52%; 高血壓 49%; 糖尿病40%; 冠脈疾病 65% 機械通氣: 7 例在大劑量硝酸酯組 vs. 21例在大劑量速尿組 (13% vs. 40%; p=0.004).

32、 心肌梗死： 9 vs. 19 (17% vs. 37%; p=0.047).  死亡： 1 vs. 3 (p=0.61, NS).,心肌梗死合并急性左衰竭,Haemodynamic advantages of Isosorbide dinitrate over frusemide in acute heart-failure following myocardial infarct

33、ionNelson etc. Lancet 1983 pp 730-733,目的和方法,目的 隨機對照硝酸異山梨酯和速尿對急性心肌梗死后左心衰的血液動力學對比方法 組I ：速尿 14例 1mg/kg 組II：異舒吉 14例,劑量調整,初始劑量 50μg/kg 劑量調整 每30分鐘劑量加倍，直至200μg/kg/h 或直至平均動脈壓下降10mmHg 維持此劑量 停藥后給予口服硝酸酯制劑維持平均劑量 異

34、舒吉平均累計劑量為13.2mg,58050例 急性心梗 觀察終點： 死亡率事件發(fā)生率 1年 CaptoprilMononitrateMg 1月未能證明 Mononitrate 對預后有影響,ISIS-4 隨機、開放（1991）,18995例 急性心梗后觀察終點： 生存率，左室功能Lisinopril GTN 靜脈及貼膜 安慰劑 6 周

35、 隨訪6月 未能證明GTN對預后有影響,GISSI-3 隨機、開放（1992）,硝酸酯長期治療降低心梗死亡率,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析>70歲老人和婦女死亡率降低,不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計學意義但是：對照組硝酸酯60%

36、頻繁給藥觀察時間6周,77000例,評價硝酸酯類藥物臨床試驗的局限性 非雙盲研究，影響了對比結果（GISSI-3,ISIS-4) 缺血癥狀患者不可能作長期安慰劑對照研究 用藥時間短(4周- 6周) 長期預后的臨床試驗中硝酸酯的耐藥性問題 M.G. Niemeyer et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000

37、 K.K Teo et al:AHJ 1999,138(3):400.(Editorial),抗心肌缺血治療－硝酸酯,抗心肌缺血治療－硝酸酯,ESC 急性心力衰竭指南 2005年 在ACS導致的急性心衰的治療中，硝酸 酯優(yōu)于硝普鈉，由于硝普鈉會導致冠脈 竊血ACC/AHA慢性心力衰竭指南 2005年,,硝酸酯的臨床應用基礎 硝酸酯臨床應用與臨床試驗 硝酸

38、酯臨床應用的特殊問題,內 容,硝酸鹽使用的特殊問題,Nitrate toleranceNitrate rebound Nitrate resistance,硝酸鹽耐藥性機制假說,SH消耗；細胞內胱氨酸釋放SH→環(huán)鳥甘酶→NO↑，但NO氧化SH。不支持：給N半胱氨酸神經體液：長期→血管活性物↑→拮抗血漿容積擴張：長期→容量↑→抵消前負荷降低，但使用利尿劑無效自由基氧化NO：抗氧化有效低親和力和高親和力硝酸鹽受體：

39、高敏感受體↓；許多臨床支持調高劑量仍然有效,Nitrate rebound,無硝酸鹽治療期間缺血加重心絞痛病人發(fā)生心肌梗死心衰癥狀加重,Nitrate resistance,未使用過硝酸鹽，靜脈給予硝酸鹽無血液動力學反應，大多數病人有嚴重心衰和急性心肌梗死，可能為RAS系統(tǒng)嚴重激活。,硝酸酯的耐藥性,診斷 1. 癥狀，不斷增加劑量 2. 運動試驗 3. 血流動力學指標

40、 RA壓，PCWP，SVR， 體積描記器（Plethysmography),SH基耗竭 體液內分泌的反向調節(jié)（RAAS） NO被氧自由基滅活 “血管緊張素II是重要的氧自由基生產者”Membrance-Bound Oxidases,硝酸酯耐藥性機理,減少耐藥性產生,小劑量 減少用藥次數，避免持續(xù)作用 8小時無硝酸酯間期（Nitrate-free in

41、terval) 口服：偏時性服用，長效制劑 靜脈：避免24小時持續(xù)用（危重例外） 貼膜：貼用<16h/天 口含、噴霧：正常使用,ACEI(含巰基更好） ARB（Cir.1995,92 I:392) 供巰基治療 甲硫氨酸（Methionine) N-乙酰半胱氨酸 (N-Acetyl-Cysteine) Carvedilol 抗氧化作用,減少耐藥性產生,急性抗缺血治療目標,迅速, 完全,

42、 恢復心肌缺血區(qū)冠狀動脈血流心電圖分辨ST段或T波的改變緩解胸部不適癥狀再灌注心率失常(緩慢的心室心動過速 或心室自身節(jié)律) 維持血流動力學的穩(wěn)定避免致死, 心律不整, 梗塞減緩缺血時胸痛,硝酸酯在ACS治療應用總結,影響AMI預后因素變異大，試驗結果部分中性，部分有益，但心衰、肺水腫、高血壓、反復缺血發(fā)作有強烈指癥靜脈注射二硝酸異山梨酯對緩解不穩(wěn)定心絞痛,心肌缺血有益ACS合并急性肺水腫和高血壓應該足量使用硝酸