糖尿病治療展望二

1、兩類藥物的臨床比較,Boyle and Freeman. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(suppl 3):S10-S16,目錄,降糖藥物治療新靶點(diǎn)Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV 抑制劑 Amylin類Pramlintide其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動(dòng)劑吸入式胰島素,Amylin,Amylin是由胰島β細(xì)胞

2、分泌的一種含37個(gè)氨基酸的多肽作為胰島素作用的補(bǔ)充，可以調(diào)節(jié)餐后葡萄糖吸收入血的速度但溶解度低，且有聚合傾向主要作用機(jī)制：減慢胃腸道排空及對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放,Edelman SV, et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:1647–1653.,Amylin及胰島素在餐后血糖平衡中的調(diào)節(jié)機(jī)制,,,Amylin,胰腺,胰島素,,抑制餐后胰升糖素,肝臟,,,,,血糖,,組織,

3、腦,,減少食物攝入,減緩營養(yǎng)吸收,增加葡萄糖處理,胃,,Kleppinger EL and Vivian EM. Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.,Pramlintide（普林蘭肽）,Amylin的25,28,29位脯氨酸取代類似物可溶且無聚合傾向推薦作為1型及2型糖尿病人餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充與胰島素合用，可以改善總體血糖降低餐后血糖及血糖波動(dòng)減少過度進(jìn)食并有潛在減輕體重的作用,Kleppinger

4、 EL and Vivian EM. Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.Edelman S, et al.Diabetes Care 2006, 29:2189–2195.,Pramlintide的作用（與基線值相比）,Marrero DG, et al. Diabetes Care, 2007, 30:210–216.,常見不良反應(yīng),* 事件數(shù)/患者年（均值±SE）,Karl D, et al

5、. Diabetes Technol Ther. 2007, 9:191-9.,pramlintide臨床應(yīng)用注意事項(xiàng),可作為優(yōu)化胰島素治療仍不能達(dá)標(biāo)的糖尿病人餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充，可與二甲雙胍或促泌劑合用可能增加胰島素低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎重選擇合適病人：HbA1c<9％，應(yīng)加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測(cè)對(duì)胰島素治療方案依從性良好，且對(duì)胰島素應(yīng)用非常熟練沒有無意識(shí)性低血糖史，6個(gè)月以內(nèi)無重度低血糖事件無胃病或合并應(yīng)用促胃腸蠕動(dòng)的藥物餐

6、前皮下注射，注射部位應(yīng)離胰島素注射部位至少2英寸應(yīng)采取逐步調(diào)整的步驟起始Pramlintide治療，起始劑量在1型及2型糖尿病人不同。起始時(shí)餐時(shí)胰島素劑量應(yīng)減少50％，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整胰島素劑量來優(yōu)化血糖。,Edelman SV, et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:1647–1653.,pramlintide臨床應(yīng)用評(píng)價(jià),目前尚未明確證實(shí)其明顯的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。增加餐時(shí)胰島素劑量更為簡(jiǎn)便。為避免

7、持續(xù)體重增加， pramlinitide可作為餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充起一定作用。需要進(jìn)一步對(duì)患者生活質(zhì)量及接受度進(jìn)行評(píng)價(jià)。,Taylor JR and Campbell KM. J Fam Pract. 2007;56(3):207-15.,目錄,降糖藥物治療新靶點(diǎn)Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV 抑制劑 Amylin類Pramlintide（普林蘭肽）其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-

8、1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動(dòng)劑吸入式胰島素,選擇性KATP通道開放劑（PCO）,2型糖尿病人胰島素第一時(shí)相分泌不足使肝糖生成增加，繼而導(dǎo)致β細(xì)胞分泌胰島素過多與2型糖尿病人糖耐量減退、β細(xì)胞功能衰竭有關(guān)與高血壓、炎癥、高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)二氮嗪（Diazoxide）:目前用于高血壓危象的治療。通過抑制β細(xì)胞KATP通道，降低胞膜電壓及Ca2＋濃度，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。改善胰島素瘤和胰島母細(xì)

9、胞瘤患者的高胰島素血癥。改善肥胖及糖尿病前期動(dòng)物模型的高胰島素血癥，減輕體重、預(yù)防2型糖尿病。與胰島素聯(lián)合，可誘導(dǎo)β細(xì)胞休息，預(yù)防或延緩新發(fā)T1DM的進(jìn)展。但SUR1選擇性不高，可能因血管副作用導(dǎo)致嚴(yán)重水腫、頭痛。,Bondo HJ, et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1595–1615.Aizawa T, et al. Pharmacol Exp Ther. 1995, 275, 194.B

10、jork E,et al. Diabetes. 1996, 45, 1427.,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)及其受體拮抗劑,內(nèi)源性大麻素及其受體統(tǒng)稱為EC系統(tǒng) , 調(diào)節(jié)食物攝取存在于大腦、參與體重控制的外周部位及邊緣系統(tǒng)和下丘腦短時(shí)間未進(jìn)食后再攝食必須激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)EC系統(tǒng)主要是激活大麻素1（CB1）受體的結(jié)果給予肥胖動(dòng)物選擇性 CB1受體拮抗劑可減輕體重在下丘腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食物攝入增加胃腸道的飽腹感抑制周圍脂肪組織前脂肪細(xì)胞

11、的增殖, 增加脂聯(lián)素生成, 減少脂肪分解增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取,Jensen MD. Am J Med, 2007, 120 (9A):S25–S32,目前唯一進(jìn)入臨床的選擇性 CB1 受體拮抗劑——Rimonabant（利莫那班）,一種烷基氨甲酰類似物已應(yīng)用傳統(tǒng)口服降糖藥的 T2DM患者給予Rimonabant治療1年后：顯著降低HbA1c 水平0.7%體重下降5.3kg, 腰圍減少 5.2cmHDL- C水平增加，TG水

12、平降低符合代謝綜合征定義的患者減少副作用：惡心、頭暈、腹瀉、嘔吐、低血糖、疲勞, 多輕微且短暫但因抑郁或焦慮而停止治療的幾率分別是對(duì)照組的2.5倍和3倍2006年獲歐盟批準(zhǔn)上市，但因?qū)π睦韱栴}的副作用推遲了在FDA的申請(qǐng),Scheen AJ, et al for the RIO-Diabetes Study Group. Lancet, 2006, 368(9548):1660.Fernandez JR, et al. Cu

13、rr Opin Investig Drugs, 2004, 5: 430.Christensen R,et al. Lancet. 2007, 370:1706-13,過氧化物酶增殖物活化受體（PPAR）家族,配體,受體,效應(yīng),貝特類降脂藥,噻唑烷二酮類,脂肪酸,PPARα,PPARγ,PPARδ,脂蛋白表達(dá),過氧化酶體增殖,脂質(zhì)合成,糖代謝,saltiol AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-69.

14、,,,,,,,,,,,,PPAR α/γ雙激動(dòng)劑,PPARα/γ同時(shí)激動(dòng)可互為補(bǔ)充，預(yù)防動(dòng)脈硬化抑制炎癥因子的產(chǎn)生促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，減少泡沫細(xì)胞形成直接抑制粥樣斑塊處平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，降低斑塊的不穩(wěn)定性減輕脂質(zhì)紊亂，促進(jìn)FFA吸收和分解，降低甘油三酯及總膽固醇水平目前發(fā)現(xiàn)的雙激動(dòng)劑有Muraglitazar、Tesaglitazar、Naveglitazar等近20種，已證實(shí)它們的上述作用。但研究發(fā)現(xiàn)， PPARα

15、/γ雙激動(dòng)劑可能導(dǎo)致心、肝、 腎功能異常及動(dòng)物致癌性，很多藥物的研究已終止。,Zahradka P, et al. J Pharmacol Exp Ther , 2006, 317:651～659.Li AC, et al . J Clin Invest, 2004, 114:1564～1576.Balakumar P, et al. Pharmacol Res, 2007, 56:91–98.,目錄,藥物治療新靶點(diǎn)Increti

16、n 腸促胰島素?cái)M似物（incretin mimetics）DDP-IV 抑制劑 普林蘭肽其它降糖藥KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑——RimonabantPPARαγ雙激動(dòng)劑吸入式胰島素,吸入胰島素發(fā)展史,1924年，第一篇關(guān)注吸入胰島素的文章發(fā)表1971年，Wigley在兔子身上發(fā)現(xiàn)了吸入胰島素的降糖作用，繼而在健康人及糖尿病人身上得到證實(shí)多種短效吸入胰島素給藥系統(tǒng)已經(jīng)上市或處于臨床研發(fā)階段，長效

17、制劑也在研發(fā)中,De Galan, et al. 2006, 64:319-325,吸入胰島素在肺部的吸收,肺臟是良好的藥物吸收部位表面積大（成人約100m2）膜通透性高血流豐富最佳顆粒大小是1.5-2.5pm較大的顆粒沉積于氣管支氣管較小的顆粒易被呼出大約6-10％的吸入胰島素經(jīng)過呼吸道粘膜進(jìn)入體循環(huán)，屏氣不影響其生物利用度。,Setter SM, et al. Clin Therapeutics, 2007, 29:7

18、95-813.,Exubera®胰島素吸入器,重組DNA（rDNA）來源噴霧胰島素干粉大而輕的粉末顆粒60％為胰島素裝在小的水泡里室溫下是穩(wěn)定的霧狀胰島素平均直徑約3µm，易于在小泡沉積兩種小泡尺寸1mg≈2.7IU注射胰島素3mg≈8IU注射胰島素,Guntur VP and and Dhand R. Respir Care 2007,52:911–922.,不同給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)：吸入及皮下、靜

19、脈注射人胰島素,Heinemann L, et al. Diabetic Medicine, 1997; 14: 63–72,,,皮下注射人胰島素（10U）,吸入胰島素（99U）,靜脈注射人胰島素（5U）,血清胰島素濃度（pmol/L),時(shí)間（分鐘）,吸入胰島素與皮下注射胰島素降低2型糖尿病患者HbA1c效果比較,平均HbA1c（％）,平均HbA1c（％）,治療持續(xù)時(shí)間（周）,1型糖尿病,2型糖尿病,Quattrin T, et al.

20、 Diabetes Care 2004, 27:2622–2627. Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004, 27:2356–2362.,24周時(shí)調(diào)整的治療組間差異： 0.16% [95% CI：0.01-0.32]),吸入胰島素與皮下注射胰島素使2型糖尿病患者達(dá)標(biāo)率比較,患者達(dá)標(biāo)率（％）,HbA1c（％）,,吸入胰島素（n=143）,,注射人胰島素（n=145）,Hollander PA,

21、et al. Diabetes Care 2004, 27:2356–2362.,吸入胰島素低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：1型及2型糖尿病,Setter SM, et al. Clin Ther. 2007;29:795-813.,與皮下注射相比，吸入胰島素對(duì)肺功能的影響,Dumas R, et al. Diabetes, 2005;54:A87. Quattrin T, et al. Diabetes Care, 2004;27:2622–7.

22、 Skyler JS, et al. Lancet 2001; 357:331–5.Skyler JS, et al. Diabetes Care; 2005, 28:1630–1635. Cappelleri JC, et al. Clin Ther, 2002;24:552–64. Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004;27:2356–62.,,,對(duì)胰島素治療的接受度：吸入胰島素治療 v

23、s 注射胰島素,愿接受胰島素患者比率（％）,缺陷：研究中接受吸入胰島素的患者為志愿參與者，可能本身即有主觀傾向性,Freemantle N, et al. Diabetes Care; 2005, 28, 427-428.Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2008,51:1-5.,Exubera®的臨床應(yīng)用缺陷,吸入器笨重，不易拆卸劑量換算麻煩需要將mg換算為IU1mg≈2.7I

24、U，3mg≈8IU，需將兩種劑量結(jié)合來計(jì)算總量可因劑量不精確而影響療效，尤其胰島素敏感的患者價(jià)格昂貴需進(jìn)行肺功能測(cè)試仍需注射基礎(chǔ)胰島素,上市僅一年后，2007年10月18日輝瑞公司宣布召回Exubera®,Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2008,51:1-5.,吸入胰島素AERx® iDMS的特點(diǎn),,特點(diǎn): 液體形式 呼吸導(dǎo)向系統(tǒng) 可調(diào)劑量系統(tǒng)

25、劑量記憶 單位系統(tǒng) 線性劑量,使用方便 給藥劑量可精確到1個(gè)單位，不用換算 劑量精確給藥 劑量效果呈線性關(guān)系,Mudaliar S. Expert Opin Investig Drugs,2007, 16:1673-1681.Brunner GA, et al. Diabetologia. 2001; 44:305-8.,AERx胰島素比皮下胰島素作用更快，且呈劑量依賴的線性關(guān)系,Brunner GA, et al.

26、 Diabetologia. 2001; 44:305-8.,需要明確或克服的問題,安全性：需要長期資料證實(shí)肺功能致癌風(fēng)險(xiǎn)：每種新的胰島素制劑均需考慮價(jià)格應(yīng)有競(jìng)爭(zhēng)力：需要較大規(guī)模生產(chǎn)便利性：應(yīng)比胰島素注射更快、更簡(jiǎn)單更好且較小的裝置可以彌補(bǔ)這個(gè)空白競(jìng)爭(zhēng)力：目前僅與人胰島素相比有類似的效果應(yīng)與胰島素類似物的最佳方案進(jìn)行比較在控制血糖方面不應(yīng)成為“第二選擇”,Mathieu C and Gale EA. Diabetol

27、ogia. 2008,51:1-5.,總 結(jié),新的治療藥物針對(duì)目前藥物不能糾正的病理生理缺陷進(jìn)行治療，從而可以使更多患者達(dá)標(biāo)。但目前這些新藥降糖作用明顯弱于三類老藥（胰島素、磺脲類和雙胍類）。而且往往價(jià)格昂貴且與一些不良反應(yīng)相關(guān)。客觀看待這些新藥的療效和不良反應(yīng)，將它們應(yīng)用到合適人群、合適的方案中是最重要的。,Nathan DM. N Engl J Med. 2007;356:437-40.Triplitt CL. Am