四川大學華西臨床學院《臨床流行病學》疾病預后研究與評價

1、1,學習要求（Learning Objectives),預后研究常用的設計方案隊列研究和病列-對照研究的特點掌握預后研究的評價原則,2,Question,What is the prognosis ?您在臨床上遇到過預后問題嗎？Please give me example,3,Example,面對一個房顫病人，你也許需要考慮或回答會發(fā)生腦栓塞嗎？發(fā)生的可能性有多大？什么時間會發(fā)生？哪些因素會促進發(fā)生腦栓塞？,4,P

2、rognosis常涉及到4方面,疾病可能結局是什么？ The possible outcomes of a target disorder （Qualitative aspect）結局發(fā)生的概率 The probabilities that these outcomes might occur（ Quantitative aspect）需經(jīng)過多久時間才發(fā)生？（Temporal aspect）哪些因素會促使發(fā)生（Prognosti

3、c factors),5,,預后 (Prognosis): 疾病發(fā)生后對將來發(fā)展為各種不同后果（痊愈、復發(fā)、惡化、傷殘、并發(fā)癥和死亡等）的預測或估計。,要求：專業(yè)知識 + 患者的疾病特征 + 預后文獻提供的科學證據(jù)，進行綜合性判斷和估計，使預測結果盡可能接近患者的真實結局。,一. 預后定義(Definition),6,什么是預后研究？,預后研究是疾病自然病程(natural history of disease)研究的一部分。疾病自然

4、病程的研究是研究疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸；預后研究只研究疾病被確立診斷后的臨床過程(clinical course)和影響這一過程的諸多因素,,,,,,Clinical Course,Natural History,,,,,Diagnosis,,,?,outcome,7,疾病預后研究是指對疾病的轉歸作出事先的估計,疾病預后的研究至少包括兩個方面：“率”的估計，包括：發(fā)病率、生存率、治愈率、復發(fā)率、死亡率。研究探討影響預后的因素，它根

5、據(jù)疾病不同亞型和一些臨床指標，判斷疾病的預后，以及篩選影響預后的指標。,8,預后研究--- -種特殊因果關系推導？,,,（治療）,疾病預后因素的分析，實際上也是一種因果關系的推導。即在某一疾病中，尋找哪些因素會影響疾病的結局,病因學研究,無病,,有病,預后研究,有病,死亡（或康復等）,治療學研究,康復,,有病,9,？,二. 預后可以采用哪些研究設計？,疾病預后研究可以采用隨機臨床試驗嗎？,橫斷面研究策略可以勝任疾病預后研究嗎？,10,O

6、ptions in Prognostic Design,Analytic StudiesProspective Cohort Study(經(jīng)典設計方案)Historic Cohort StudyCase-Control StudyDescriptive Studies Analyses of Secular Trends Case Series,11,Cohort studies,12,隊列研究考慮到了時間因素，更適合于

7、疾病預后研究,清晰顯示疾病的時間生存率：肺癌的1年、5年、10年生存率; 糖尿病腎病的5年、10年存活率等可以較客觀地確定研究因素對預后的影響。,時間對預后研究至關重要,13,Plasma fibrinogen level and long-term prognosis in Norwegian middle-aged patients with previous myocardial infarction. A 10 year f

8、ollow-up study.,Prospective cohort study. 自然分為 ：Plasma fibrinogen level Plasma fibrinogen level 正常follow-up period of 10 years 影響因素：age、EF、 total serum cholesterol (TC)、 smoking and hypertension …,J Intern M

9、ed 2001 Jun,,14,隊列研究的基本要素,首先要確定病人是否存在某因素（暴露與否）：即確定研究因素（暴露因素），然后隨訪一段時間（記錄隨訪的時間），再確定病人是否出現(xiàn)陽性結局（結局因素）　　　　這是隊列研究的三大基本要素,,暴露與否（研究因素）,結局 outcome,（隨訪時間）,（測量結局因素）,15,EXAMPLE TWO,研究因素：高血壓（有或無）起點：首次心肌梗死出院日結局指標：再發(fā)急性心肌梗死（陽性結局）；

10、未再發(fā)AMI（刪失或未截尾）。隨訪時間5y,從起點,陽性結局,或刪失的時間,,問題：高血壓是否是心梗后的不良預后因素？,16,是預后因素研究的主要內容在描述性研究和病例對照研究基礎上確定暴露因素。暴露因素必須有明確規(guī)定（性質、時間、頻率、強度、方式) ，最好將暴露定量。明確劃分暴露與非暴露人群的界限以及暴露因素分級標準,（１）確定研究因素（暴露因素）,17,注意,影響疾病預后的因素很多，結合專業(yè)知識盡可能將各種可能與預后有關

11、的因素均納入研究因素，便于多因素分析時不遺漏。,18,研究預后因素注意幾方面因素,人口學和社會學因素：如性別、年齡、種族、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟狀況；生活習慣與嗜好：如煙、酒、茶，飲食習慣等；疾病的亞型、癥狀、實驗室檢查和其它輔助檢查結果；各種治療措施(混雜）各種并發(fā)癥等,19,(２) 隨訪時間,預后研究需要隨訪時間，因為時間代表著預后（如以死亡為研究結局，活1年與活10年預后顯然不同）觀察的終止時間：指整個研究可以得出結論

12、的時間（與暴露-結局的聯(lián)系強度、潛伏期長短有關）隨訪時間必須足夠長，使大部分病人有足夠時間出現(xiàn)陽性結局如何確定？根據(jù)疾病自然史或病程了解疾病結局發(fā)生的時間后來確定追蹤時間長短（需要專業(yè)知識)隨訪的間隔與次數(shù)：依結局出現(xiàn)的速度、研究的人力、物力等條件而定（一般慢性病1-2年/次）,20,（3）結局指標(終點指標 endpoint),,,最客觀是“死亡”，硬指標 預后研究并非均以死亡為結局,其它結局可包括致殘、臟器功能衰竭、疾病緩

13、解,陽性結局必須有一個明確和客觀的定義，eg: 心功 能不全、心肌梗塞、殘疾、TIA,21,選擇疾病不同結局(死亡) 人群作為病例組，仍存活的人群作為對照組，調查兩組人群過去暴露于某種可能預后因素的比例，判斷暴露的預后因素是否與疾病結局有關聯(lián)及其關聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。,,病例-對照研究(Case-Control Study),病例-對照研究不能計算時間生存率,22,,,Case control study,,Disea

14、seControls,Exposure,??,Retrospective nature,,23,Example,研究那些因素影響AMI時發(fā)生不同心律失常。究MI預后，以室性心律失常作為疾病終點指標，收集有室性心律失常的MI病例作為病例組，無室性心律失常的MI病例作為對照組，回顧性調查其原因，結果發(fā)現(xiàn)室性心律失常患者多見于前壁MI，而房室傳導阻滯多見于下壁MI。,24,回顧性收集暴露史

15、 比較 前壁梗死(a) 室性心律失常病例下壁梗死(b) （a+b) ?

16、 [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 前壁梗死(c) 傳導阻滯病例下壁梗死(d) （a+b) 梗死部位與心律失常關系的病例對照示意圖,,,,,,,,,Cohort Studies,Factor,,RR =

17、a / (a+b)÷c / (c+d),26,預后不同研究設計的區(qū)別,橫斷面研究：顧名思義橫斷面，即一次性獲取所需的資料,這種資料不適宜作預后研究。病例-對照研究：由結局（病例/對照）推導病因（暴露率），也不適宜于作預后概率估計隊列研究：由病因（暴露/非暴露）推導結局（發(fā)病率），預后研究主要的研究策略。病例-對照研究和隊列研究的區(qū)別在于：前者是由“果”至“因”，后者是由“因”至“果”；,27,1.疾病預后因素分析

18、目的：識別疾病預后因素，便于干預方法：同危險因素研究回顧性臨床資料分析 病例－對照研究 前瞻性隊列研究分析方法：單因素 多因素分析,,,,三.疾病預后研究的基本方法,28,描述疾病的治愈率、病死率、致殘率、緩解率、復發(fā)率、生存率、生存分析… （率）只能采用 隊列研究,2.預后概率的估計—縱向性設計,29,預后因素分析,為有效地指導臨床決策，需要知道某個因素是否存在，對預后有什么

19、影響。這就是預后因素分析，這個因素就是研究因素例如：研究高血壓是否為發(fā)生再次心肌梗死的（不良）預后因素,30,統(tǒng)計分析---- 單因素分析,單獨研究每個因素對疾病結果的影響，忽略聯(lián)合作用的因素，有局限性。 須保證觀察組和對照組組的臨床特點和其他非研究的預后因素都相同。為減少混雜性偏倚，可采用限制、配對、分層及標準化等方法加以平衡。,31,多因素分析（多元回歸分析） --越來越普遍,預后因素研究中，往往涉及到多個因素，結局

20、的產(chǎn)生不是孤立的，各因素之間往往相互影響，可以相互協(xié)同或拮抗需要從許多臨床指標中篩選出若干真正與預后相關的因素雖然可以用單因素分析將各個因素逐個分析，但如果只用單因素分析，往往會產(chǎn)生混雜偏倚需采用多因素分析方法，校正各因素之間的相互混雜,32,不少發(fā)表論文，只用X2 檢驗進行單因素分析，如果增加多因素分析，校正混雜因素影響，結果將可靠得多多因素之間的相互混雜，在單因素分析中，一些有意義的因素可能被埋沒，另一些無意義因素又被夸大。

21、,33,COX回歸與logistic 回歸模型,與生存分析相呼應的回歸分析是COX比例危險回歸模型（簡稱COX回歸）。時間因素不重要時可以建立Logistic回歸模型,COX回歸與Logistic回歸的主要區(qū)別,34,建立回歸模型注意,先對各個研究因素進行單因素分析對連續(xù)性數(shù)值變量（年齡、血壓）和有明確等級關系的有序分類變量（尿蛋白半定量），可直接進行回歸分析無序分類變量（血型）和等級關系不太明確的有序分類變量（狼瘡性腎炎的WHO

22、病理分型），則須采用分層回歸分析,35,協(xié)同或拮抗作用,有時想要證實某兩個或多個因素合在一起時，對結局的影響有無協(xié)同或拮抗作用如某多元回歸分析初步顯示，高血壓和頑固性蛋白尿是狼瘡性腎炎預后的不良因素如果想了解二者有無協(xié)同作用，可以將二者相乘合并為一個變量，與原來的兩個變量一起放入回歸方程中去篩選，如果方程能接受這個新的變量，則提示這兩個變量具有協(xié)同作用,36,建立多元回歸模型,單因素分析不僅可初步篩選出可能與預后有關的因素；還可去除

23、那些根本不可能相關的因素，以減少建立多元回歸模型時的“壓力”習慣上，多將單因素分析中P值≤0.2的因素，以及雖然P值＞0.2，但結合專業(yè)知識可能有關的因素，均作為待選變量引入到回歸方程中去篩選,37,某期刊2001年初 一篇 “狼瘡腦病發(fā)生的相關因素分析”，只對單因素分析中P值＜0.05的進行多因素回歸分析，結果只有血白細胞，尿紅細胞和A/G3個因子進入Logistic回歸方程，被認為是與紅斑狼瘡腦病發(fā)生的相關因素從風濕病專業(yè)角度難

24、以被臨床醫(yī)生接受原因：在建立多元回歸方程時，待選變量的標準太嚴，導致真正有意義的因素被“埋沒”。該類錯誤在國內醫(yī)學期刊中常常見到,舉例 Example,38,RR值和回歸系數(shù),COX回歸模型有兩種表示方法：RR值（亦稱HR值）和回歸系數(shù)國內學者喜歡用回歸系數(shù)，列一條數(shù)學方程式國際上重要醫(yī)學期刊的論文多選用RR值，RR值可以使臨床醫(yī)生更一目了然地清楚該因素的存在與否，陽性結局的危險性增加幾倍,39,隊列研究的設計要求,預后研究的評

25、價原則,評價研究結果的真實性（Validity) 臨床意義和統(tǒng)計學意義,40,國際臨床流行病學6條評價原則,1 研究樣本是否明確、是否具有代表性。2 樣本收集在疾病病程的相同期嗎？3 隨訪時間是否足夠、隨訪了全部病人嗎？4 采用了客觀預后指標，5 結果判斷用了盲法嗎？6 如果確定了亞組的不同預后 對重要的預后因素是否進行了調整？ 被觀察者在亞組中是否具有真實性？,41,1．研究對象的來源是否作了詳細敘述？ 樣本是否

26、具有代表性？,準確定義研究對象，有公認的診斷標準。 明確研究對象的納入和排除標準。 敘述研究對象來源的研究地區(qū)或醫(yī)療機構 人口學特征、病情輕重、并存癥等。,42,例：研究消化性潰瘍急性出血的預后因素,診斷標準：胃鏡證實胃、十二指腸潰瘍，黑大便，大便隱血〔＋＋〕以上。為 排除標準：合并肝硬化（易發(fā)生食道下段靜脈曲張出血），凝血障礙性疾病等。根據(jù)專業(yè)知識，排除一些易混淆的疾病,43,樣本來源

27、上偏倚常發(fā)生4種偏倚,集中性偏倚（Centripetal bias) 傾向性偏倚(Populanty bias) 轉診偏倚 (Refferral bias) 診斷條件偏倚(Diagnostic access bias),44,首次出現(xiàn)某癥狀 第一次確診的病人 某種治療后的病人,2.研究對象都處于疾病早期或疾病的 同一階段？研究起始點是否明確 ？,研究起始點最好在病程早期Inception Cohort至少應在相同病程

28、階段,Zero Time,,（心肌?。?（第1次PTCA后),（心律失常）,45,3.a.隨訪時間是否足夠？ b.是否隨訪了全部病人？有無失訪？,隨訪時間必須足夠長，使大部分可能會出現(xiàn)陽性結局的病 人能夠達到研究終點,預后研究需要隨訪時間，因為時間代表著預后（1、10年）,是指從研究起點至研究終點（出現(xiàn)陽性結局）或刪失的時間,,46,刪失（censore）,結束研究時，尚未達到隨訪終點者稱為“刪失”不稱為“陰性結局”，因為我們不

29、知道結束研究后病人的進展結果如何，若不結束研究，再隨訪若干時間，就能達到隨訪終點，出現(xiàn)陽性結局一項足夠長時間的隨訪研究，100%會出現(xiàn)陽性結局。刪失代表不確定性結局，而不是陰性。,,47,失訪病例,隊列研究失訪病例不可避免，尤其隨訪時間較長的研究,我們需要盡量減少失訪，以減低研究的偏倚。,如果失訪的原因與結局無關，可以記錄從隨訪起點到失訪的時間，并將失訪歸入刪失病例。,但是如果失訪與結局有關：因療效欠佳而失訪者；住院病人因病重而放棄治

30、療，則不宜輕率地將其歸入刪失，否則會導致偏倚,48,（1）失訪多少危及研究結果真實性？,5％以下，偏倚較小。? 20％，嚴重影響結果真實性。5%-20%之間，根據(jù)情況而定，需敘述失訪原因。,失訪,,49,刪失原因必須與陽性結局無關，多數(shù)情況是在結束研究時還未出現(xiàn)陽性結局者為刪失，不要盲目地將臨床失訪的病例歸入刪失。如果失訪的原因與結局無關，如病人搬遷或移民，可以納入刪失。但如果失訪的原因與結局有關，如病情加重或療效欠佳，轉到其他

31、醫(yī)院就診而失訪，則不能歸入刪失。,刪失與失訪的區(qū)別,50,（2）失訪與未失訪者預后因素是否相似？ Prognostic factors similar for patients lost- and not lost-to-follow-up?,發(fā)生陽性結局的病人失訪越多，對研究真實性威脅越大。含不良預后因素多的患者失訪，對預后結果影響較大比較失訪和不失訪者的人口學特征（年齡、性別）和臨床特征。如果兩類病人，各特征相近，可放心，不會

32、造成偏倚。,51,研究終點也稱為陽性結局結局包括研究終點和刪失研究終點必須有一個明確的定義或標準，不能模凌兩可，以免出現(xiàn)測量偏倚。,4.是否采用客觀的預后終點指標(endpoint)?,52,,應該由不知情的其他醫(yī)生判斷，以避免2種偏倚。,,,5.對結果判斷是否應用了盲法？,疑診偏倚（diagnostic-suspicious bias)檢查者竭力去尋找有關證據(jù)來證實假定因素對預后的影響。,期望偏倚(expectation bia

33、s)憑主觀印象判定預后所產(chǎn)生的偏倚。,如果陽性結局的判斷受主觀因素影響就必須采用盲法,53,6.是否校正過影響預后的其他因素？,對重要的預后因素進行了調整？如果確定了不同預后的亞組，被觀察者在亞組中有真實性嗎？,目的 排除混雜因素,,,,,54,如:在非瓣膜性房顫病人中，左房擴大者較左房大小正常者有更高的卒中危險性嗎？,排除左房擴大的混雜因素,55,調整方法,1 分層分析:分層因素為左房擴大,,,左房擴大,X2 檢 驗,

34、56,,需要了解在一段時間內該研究結果發(fā)生的可能性有多少。預后研究的定量結果是在一段時間內發(fā)生的結果的事件數(shù)。,,疾病結局的概率估計,緩解率（remission rate)復發(fā)率(recurrence rate)致殘率（disability rate),2. 預后研究結果臨床重要性和統(tǒng)計學意義,57,生存率(survival rate):常用三種描述方法,某一特定時間點的生存百分數(shù)(Percentage)（如1年生存率、5年

35、生存率）中位生存期（Median survival） 研究中50%的患者死亡所需隨訪的時間生存率曲線〔Survival curves〕在每一個時間點，研究樣本中沒有發(fā)生該結果的比例。,58,Figure 4.1 Prognosis shown as survival curves.,A: Good prognosis (or too short a study, thus unhelpful ).,B: Poor pro

36、gnosis early, then slower increase in mortality, with median survival of 3 months.,C: Good prognosis early, then worsening, with median survival of 9 months.,D: Steady prognosis, with median survival

37、 of 7.5 months.※ B,C,D surviving to 1 year is the same, 20%,59,統(tǒng)計學意義-----95%可信區(qū)間,RR值的95%可信區(qū)間須寫在論文里，范圍的估計往往比統(tǒng)計學意義更重要早在1986年，BMJ就有文章強調可信區(qū)間的重要性（Gardner MJ, Altmen DG. Confidence intervals rather than P values: e