劑型選擇、處方研究的一般原則及常見問題分析

1、1,劑型選擇、處方研究的一般原則及常見問題分析,主講人：張寧講習(xí)班成員：蔣煜 許真玉 張明平 藥品審評中心 2004.7,2,前言劑型選擇的一般考慮及常見問題分析處方研究的一般原則及常見問題分析其他需要關(guān)注的問題,3,前言,制劑研究的意義：藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。制劑研發(fā)的目的：保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應(yīng)性。,4,簡單分析國內(nèi)外制劑研發(fā)的現(xiàn)狀： 國外——在

2、關(guān)注新化合物開發(fā)的同時，把目光投注于新劑型的研制，如：鹽酸奧昔布寧控釋片、利培酮口腔崩解片。 國內(nèi)——2003年化藥新藥申請3340件，其中注冊分類五1190件，相當(dāng)于新藥申報量的35.6％。改劑型研究仍是國內(nèi)藥品開發(fā)的熱點。,5,劑型選擇的一般考慮及常見問題分析,目的：保證藥物臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量可控、順應(yīng)性好 背景：劑型種類繁多，但各有特點主要考慮因素： 藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)

3、 臨床治療的需要 臨床用藥的順應(yīng)性,6,藥物的理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì) 為劑型選擇提供指導(dǎo)，甚至限定劑型的選擇 eg：對胃液不穩(wěn)定的藥物，不宜開發(fā)為胃溶制劑，可考慮制成腸溶性制劑亦或其他 。 一些頭孢類的抗生素穩(wěn)定性差，在溶液狀態(tài)下快速降解或產(chǎn)生高分子聚合物，不適宜開發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。,7,臨床治療的需要 在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合藥物臨床治

4、療需求選擇劑型。 eg： 鹽酸阿霉素 —傳統(tǒng)制劑為普通注射液，嚴(yán)重甚至不可逆的毒副作用 —新劑型為長循環(huán)脂質(zhì)體，通過被動靶向作用，增強腫瘤部位的吸收，降低藥物毒副作用,8,氯諾昔康： —傳統(tǒng)制劑為普通片和肌肉注射劑 —新制劑為速釋片 同普通片相比，可縮短起效時間，起到快速鎮(zhèn)痛的作用。同肌肉注射相比，療效相同，但可避免肌肉注射的疼痛。,9,臨

5、床用藥的順應(yīng)性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的方便性和順應(yīng)性也是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。 eg: 緩控釋制劑——可以減少給藥次數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，減小毒副作用。 口服溶液、泡騰片、分散片——可能便于老年、兒童及吞咽困難的患者服藥。,10,其他因素 制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性、難易性，生產(chǎn)成本等 eg：某藥物其水溶液會同常規(guī)的玻璃瓶發(fā)生相互作用，故早期開發(fā)為注射用粉針。

6、 新包裝材料的不斷出現(xiàn)，選用了一種非玻璃的包裝材料，不會同藥物溶液發(fā)生相互作用，故將該制劑改為注射用小水針。效益：省去了凍干步驟，大大降低生產(chǎn)成本。,11,常見問題分析,1. 忽視了原料藥的理化性質(zhì) 例1：早期開發(fā)乙酰螺旋霉素和麥迪霉素（16元環(huán)）制劑時，基于14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對胃液不穩(wěn)定的認(rèn)識基礎(chǔ)上，開發(fā)為腸溶性制劑。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)制劑比進口制劑生物利用度低約20％，進口制劑為普通胃溶型

7、制劑，腸溶性制劑可能在一定程度上降低了吸收，后國產(chǎn)制劑都進行了更改，臨床療效有明顯提高。,12,例2：大小水針互改品種中，將不穩(wěn)定藥物由粉針劑改為大輸液，如穿琥寧。穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液： —加大了處方設(shè)計的難度，需在處方中增加大量抗氧劑、穩(wěn)定劑等。 —增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充氮?！罱K產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致貯存條件比較苛刻，有效期較短。,13,2. 忽視了原料藥的生物學(xué)性質(zhì) 例1：

8、復(fù)方制劑的開發(fā)中，未能針對各主藥的生物學(xué)性質(zhì)分別進行劑型設(shè)計 。 如先靈葆雅公司的產(chǎn)品“開瑞能”，根據(jù)氯雷他定和硫酸偽麻黃堿半衰期不同，將氯雷他定做為速釋部分，將硫酸偽麻黃堿部分做為速釋，部分做為緩釋。,14,例2：對于具有胃刺激性的藥物，未能考慮藥物特點，開發(fā)為普通的胃溶性制劑。 如肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，具有較強的胃刺激性，仍開發(fā)為胃溶制劑。,15,3. 忽視了臨床用藥的需求 例1：將濃度依賴型的的

9、抗生素開發(fā)為緩釋制劑，導(dǎo)致產(chǎn)品療效降低并引起耐藥性問題。 如對于喹諾酮類藥物而言，其療效與血藥濃度呈正相關(guān)，臨床推薦給藥方案是保證藥物在較短的時間內(nèi)達(dá)到較高的血藥峰濃度，以期獲得較好的臨床療效而不易誘發(fā)耐藥。對于此類藥物，制成常規(guī)的緩釋制劑（Cmax低于普通制劑）就不能很好滿足臨床需求。,16,環(huán)丙沙星緩釋片立題分析：目的——在不影響療效的前提下，減少給藥次數(shù)，提高患者服藥的順應(yīng)性。設(shè)計思路—— 為保證產(chǎn)

10、品在較短時間內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，又維持較長時間的藥效，制劑由兩部分組成，一部分為速釋部分，一部分為緩釋部分。,17,臨床驗證 Ciprofloxacin Pharmacokinetics (Mean±SD) Following CIPRO®XR Administration §median( range),結(jié)論：達(dá)穩(wěn)態(tài)時

11、，緩釋制劑Cmax高于普通制 劑，Tmax一致，AUC等效。,,18,例2：開發(fā)臨床不需要的制劑 如塞克硝唑，口服生物利用度好，接近100％，現(xiàn)開發(fā)為靜脈給藥制劑。 （1）已上市劑型均為口服制劑。 （2）目前抗原蟲臨床治療顯示，塞克硝唑的口服制劑以及口服甲硝唑、替硝唑制劑完全可以滿足治療需要 （3）塞克硝唑臨床前安全性研究顯示該藥物具有一定的生殖毒性。,19,4. 同時

12、忽視多種因素 例如：口腔崩解片的開發(fā)，選用給藥劑量大、味苦的藥物，導(dǎo)致片重大或單劑量藥物需分成3－4片服用，不僅增加了生產(chǎn)的難度，也增加了患者用藥的不方便性。,20,劑型選擇中應(yīng)加強綜合分析 藥品的研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，各項研究之間是相互關(guān)聯(lián)、互相支持的，只有加強綜合分析，才能保證劑型定位的準(zhǔn)確。,21,例：吲哚美辛普通滴眼液——脂質(zhì)體滴眼液 （1） 吲哚美辛長期口服有一定的眼部毒

13、性。 （2）脂質(zhì)體滴眼液，同普通滴眼液相比，可能眼內(nèi)分布發(fā)生改變、消除慢、生物利用度高。 特別關(guān)注眼部安全性問題，觀察長期給藥后眼部病理學(xué)組織的改變.,,22,處方研究的一般原則及常見問題分析,處方研究包括,處方設(shè)計,處方篩選和優(yōu)化,處方確定,處方組成的考察,23,（一）處方組成的考察 1.原料藥：理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性 2.輔料：輔料選擇的一般原則、相容性研

14、 究、理化性質(zhì)以及合理用量范圍,24,原料藥——理化性質(zhì),原料藥理化性質(zhì)項目較多，其中某些理化性質(zhì)可能對制劑性能及制劑生產(chǎn)造成影響。 建議根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。 eg : 原料藥的粒度→藥物的溶解度、溶液的混懸性、制劑的含量均勻性→產(chǎn)品的生物利用度及臨床療效。,25,原料藥——生物學(xué)性質(zhì),原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對生物膜的通透性，在生

15、理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。 對于生物學(xué)性質(zhì)的了解，有助于制劑的合理設(shè)計。,26,原料藥——相容性,藥物－藥物相容性 復(fù)方制劑研究中需要考慮的問題，初步可通過影響因素試驗考察藥物之間是否存在相互作用。 藥物－輔料相容性：具體見下文。,27,輔料——選擇的一般原則,輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。其選擇可根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑的需

16、要進行： （1）首先應(yīng)符合藥用要求。 （2）不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用。,28,輔料——與主藥的相容性研究,研究途徑：（1）調(diào)研了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況。（2）對于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可考慮進行相容性研究。 eg：口服固體制劑，主、輔料以一定比例混合，進行影響因素試驗，重點考察含量、有關(guān)物質(zhì)、外觀、色澤等變化。,29,輔料——理化性質(zhì),輔料理化性質(zhì)的變化可能影響制劑的質(zhì)量，包括分

17、子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流動性、水分、pH等。 eg: 稀釋劑的粒度、密度變化→固體制劑的含量均勻性。 緩控釋制劑中控制藥物釋放的高分子材料的分子量、粘度變化→藥物釋放行為。 根據(jù)給藥途徑和制劑特點，完善輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 為保證輔料質(zhì)量穩(wěn)定，選擇適宜的供貨來源。,,,,30,輔料——合理用量,了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。對某些不常用

18、的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。,31,（二）處方設(shè)計 在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合工作的實踐經(jīng)驗，先設(shè)計幾種基本合理的處方，以制劑的基本性能為評價指標(biāo)，進行考察。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素,32,（三）處方篩選和優(yōu)

19、化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計（例如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等），做進一步優(yōu)化。 考察評價指標(biāo)包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗、配伍試驗），以及適當(dāng)?shù)膭游矬w內(nèi)實驗。,33,（四）處方確定 制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床研究結(jié)果進行判定。必要的情況下，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 國外新藥研發(fā)的

20、數(shù)據(jù)顯示，幾乎沒有一種藥物Ⅲ期臨床研究時的處方同上市產(chǎn)品處方一致。,34,常見問題分析,1.原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制不當(dāng)：(1) 直接采用口服用原輔料生產(chǎn)注射劑：應(yīng)對原料藥進行精制，按照注射用的要求，對標(biāo)準(zhǔn)進行提高。 某口服用原料藥及注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的比較,35,（2）對于原輔料中影響制劑性能的關(guān)鍵指標(biāo)未進行控制 ： 原輔料的某些理化性質(zhì)可能對制劑性能有很大影響，如若在研究過程中驗證了影響關(guān)系，建議在原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，

21、增訂關(guān)鍵項目的控制，以加強對最終產(chǎn)品質(zhì)量的保證 。 eg：難溶性藥物——粒徑及粒徑分布 多晶型藥物——晶型 緩控釋輔料——粒徑、粘度等,36,（3）忽視了原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高 原料藥——地標(biāo)升國標(biāo)，取消地方標(biāo)準(zhǔn)；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高計劃。 輔料——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高進程較慢，但輔料質(zhì)量密切影 響到最終制劑性能。,37,蛋黃卵磷脂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較,38,數(shù)據(jù)分析： 國內(nèi)現(xiàn)有的注射用卵

22、磷脂標(biāo)準(zhǔn)： ——對于可能涉及產(chǎn)品安全性的指標(biāo)：過氧化物、溶血性磷脂酰膽堿、細(xì)菌內(nèi)毒素未進行控制。 ——對于可能影響到產(chǎn)品性能的指標(biāo)磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的具體含量未進行控制。 建議：及時追蹤國內(nèi)外輔料控制的最新動 向，關(guān)注輔料標(biāo)準(zhǔn)的提高。,39,2.未考察原輔料是否存在相互作用 前期調(diào)研：地氯雷他定含有叔胺基，顯弱堿性，與偏酸性輔料之間存在相互作用。 自行

23、研究 ：某藥物，為弱酸強堿鹽，水溶性很好，制成口服制劑，但產(chǎn)品的溶出行為都很差。分析處方，發(fā)現(xiàn)處方中的枸櫞酸可同主藥發(fā)生相互作用，置換出弱酸，導(dǎo)致藥物的溶解度急劇下降。,40,3. 所用輔料無藥用依據(jù)，但又未提供相應(yīng)的試驗性支持資料 （1）全新輔料：技術(shù)要求等同于一個全新化合物。（2）已有藥用依據(jù)的輔料更改給藥途徑：應(yīng)證明所用給藥途徑下的安全性，并針對給藥途徑，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行修訂和提高。 討論：靜脈注射劑中PVP的使用,41,4.

24、輔料用量選擇缺乏依據(jù) 更好維持制劑性能 減少不必要的攝入、降低成本了解擬用輔料在已上市產(chǎn)品中的給藥途徑： Inactive Ingredient database http://www.fda.gov/cder/ Inactive Ingredient for Currently Markted Drug products http://www.fda.gov/cder/drug/iig/default.htm

25、 已上市產(chǎn)品處方組成,,42,對無文獻(xiàn)支持或不常用輔料：進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于具有生理作用的輔料：應(yīng)證明在所選用量下，輔料不表現(xiàn)出特定的生理活性。 eg：抗氧劑L-半胱氨酸；穩(wěn)定劑櫞酸鈉 討論：靜脈注射劑中EDTA-2Na的使用,43,5.處方篩選中制劑性能考察指標(biāo)的不全面或不合適 處方篩選的初步評價指標(biāo)——制劑性能，研發(fā)中應(yīng)關(guān)注評價指標(biāo)的全面性 eg

26、: 脂質(zhì)體、乳劑——粒徑及粒徑分布 緩控釋制劑——完整的釋放行為,44,6.處方確定僅依據(jù)調(diào)研信息，缺少必要的處方篩選工作eg：某脂質(zhì)體的開發(fā)，依據(jù)國外產(chǎn)品說明書，獲悉處方中主要輔料和用量，未進行處方篩選。 ? 輔料來源不同，可能質(zhì)量不同 ? 工藝、設(shè)備可能不同,45,某復(fù)方抗生素緩釋制劑的開發(fā) 調(diào)研信息：FDA的審評報告

27、 速釋部分：藥物B和56.25％藥物A 雙層片 緩釋部分：43.75％藥物A 遵循原則：與國外片釋放行為一致（多種介質(zhì)中） 速釋部分：藥物B和50％藥物A 適當(dāng)調(diào)整 雙層片 緩釋部分：

28、50％藥物A,,,,,46,7.原輔料無合法來源： 如未提供原料藥的供貨證明，進口輔料尚未取得進口注冊證等。 原料藥：制劑生產(chǎn)的源頭，保證原料藥質(zhì)量穩(wěn)定、可靠、一致，是下一步生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的制劑的基礎(chǔ)。 進口輔料： 申報臨床——藥用依據(jù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及自檢報告 ；申報生產(chǎn)——《進口許可證》。,47,8.資料整理問題 劑型選擇、處方篩選資料過于簡單，從審評的角度而言，缺少評價的客觀基礎(chǔ)，導(dǎo)致發(fā)補，延誤

29、注冊進程。翔實、完整、合理分析,48,其他需要關(guān)注的問題,1.制劑研究各項工作均有其側(cè)重點，但彼此之間又存在著密切的聯(lián)系。（1）加強藥學(xué)研究各項工作間的綜合分析 eg: 制劑的處方和工藝研究密不可分 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察結(jié)果為處方篩選和工藝優(yōu)化提供依據(jù) 處方和工藝研究中獲取的信息可為藥品質(zhì)量控制體系（過程控制以及終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）的設(shè)定提供依據(jù),49,（2）加強

30、藥學(xué)、藥理毒理、臨床研究間的綜合分析 —不可盲目依賴于法規(guī)的要求，應(yīng)根據(jù)具體品種，考慮進行相關(guān)的研究工作。 eg: 注冊分類五中普通注射液改為脂質(zhì)體等微粒系統(tǒng) ? 組織分布、藥動行為 ? 安全性研究,50,鹽酸多柔比星注射用粉針及長循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較,51,2.在完成有關(guān)臨床研究或者放大生產(chǎn)的過程中，可能根據(jù)研究結(jié)果或生產(chǎn)的需要對制劑處方進行調(diào)整。 對于以上調(diào)整變更，研發(fā)者需

31、對調(diào)整前后產(chǎn)品的體外性能進行考察，必要時需考慮進行有關(guān)臨床研究。,52,3.加強劑型創(chuàng)新 2003年各劑型申報比例：注射劑—35.9％片劑、膠囊、顆粒劑—39％其他劑型—24％以簡單劑型互改為主切實結(jié)合臨床需要，加強劑型創(chuàng)新,,53,參考文獻(xiàn)[1] Guidance for Industry Drug Product: Chemistry, Manufacturing, and Controls Informati