關(guān)于兒童阻塞性睡眠呼吸暫停

1、血清食欲素-A對兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥的診斷價值分析,,1、背景,關(guān)于兒童睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS） 關(guān)于Orexin-A 關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系 研究目的,1.1兒童OSAHS,是一種以上呼吸道部分阻塞和/或間歇地完全阻塞（阻塞性呼吸暫停）為特征的睡眠呼吸紊亂 .最常見的病因是扁桃體及腺樣體肥大。主

2、要表現(xiàn)為睡眠模式改變和睡眠時通氣的中斷 .,1.1兒童OSAHS,臨床表現(xiàn)：夜間打鼾、張口呼吸、睡眠不安等。如果不及時治療，可能導(dǎo)致生長障礙、心血管疾病、學(xué)習(xí)能力差、認知功能障礙，嚴重者甚至引起兒童猝死。手術(shù)切除扁桃體、腺樣體是治療兒童OSAHS的主要方法，手術(shù)有效率達90%.,OSAHS與PS,兒童OSAHS的發(fā)病率為2%，而鼾癥（PS）的發(fā)生率為20%.PS是指不伴有阻塞性呼吸暫停、睡眠中頻繁覺醒或氣體交換異常的打鼾。,1.1

3、兒童OSAHS----診斷,PSG監(jiān)測是診斷小兒OSAHS 的金標準 .PSG 可提示睡眠的結(jié)構(gòu)，口鼻氣流和胸腹式呼吸運動、心電圖、腦電圖、腓腸肌肌電圖、SaO2及 L SaO2 , AI、 HI、 AHI、MAI等指標。PSG缺點：價格昂貴、耗費時間、人力，不能在自然睡眠狀態(tài)下監(jiān)測等原因，不適用于流行病學(xué)調(diào)查及臨床篩查 。目前能為兒童做睡眠監(jiān)測并進行結(jié)果分析的睡眠實驗室還不多 從而延誤確診和治療時間,1.1兒童OSAHS--

4、--診斷,如果有其他簡易方法（如：一種血清學(xué)指標）來初步篩查可疑病人做進一步的PSG 檢查，使它能夠被早期診斷、早期治療，將會有很重要的臨床意義。,1.2關(guān)于Orexin-A,Orexin-A是一種存在于下丘腦，具有重要調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)肽，對睡眠與覺醒也有重要調(diào)控作用。Orexin能神經(jīng)元密集地投向參與睡眠調(diào)控的腦區(qū)。 Orexin基因敲除小鼠可產(chǎn)生與人發(fā)作性睡病極為相似的癥狀和腦電圖表現(xiàn)。Nishino等報道84.2%的發(fā)作性睡病患者

5、腦脊液及血漿中Orexin-A水平明顯降低。另外，在籃板、腦室或側(cè)腦室內(nèi)局部注射Orexin可引起睡眠減少、覺醒增加。因此，可以確定中樞Orexin系統(tǒng)對睡眠-覺醒周期的調(diào)控起關(guān)鍵作用。,1.3 關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系,在成人國內(nèi)外已有關(guān)于OSAHS患者血漿Orexin-A水平變化的報道，但結(jié)果尚不一致。Sakurai S等認為Orexin-A 是反映OSAHS嚴重程度及治療反應(yīng)的血清學(xué)指標，可作為篩選臨床可疑OS

6、AHS患者的一種準確和廉價的方法。然而，有關(guān)Orexin-A水平與兒童OSAHS的關(guān)系方面國內(nèi)外尚未見報道。,1.3關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系,OSAHS病理生理學(xué)的基礎(chǔ)改變是反復(fù)發(fā)作的低氧血癥和高碳酸血癥，由此可導(dǎo)致神經(jīng)體液的一系列改變。我們假設(shè)OSAHS患兒在導(dǎo)致神經(jīng)體液的一系列改變的同時，也引起Orexin-A的改變 。,1.4 研究目的,本研究通過臨床診斷試驗的評價方法，評估Orexin-A 在篩選OSAHS時

7、作為血清學(xué)指標的用途。從而為兒童OSAHS的診斷尋找一種較為準確、價廉、易于推廣的診斷方法。,2、資料與方法，2.1研究對象,自2005年10月至2006年10月因睡眠打鼾在我院門診就診及住院的兒童 。所有患兒經(jīng)詢問病史、進行相關(guān)檢查排除心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌、代謝性疾患以及神經(jīng)肌肉病者。所有受試者均食欲正常，均無食欲亢進或厭食情況。,2.2 研究方法 ：技術(shù)路線,打鼾兒童

8、 檢測血清orexin-A PSG監(jiān)測 OSAHS組 對照組 統(tǒng)計學(xué)分析、診斷價值評價,,,,,,,2.2 標本的采取及盲法測定,測量采用單盲原則，檢測者在未知被測標本所代表患者的確診診斷的前提下完成定量檢測工

9、作。采用競爭酶聯(lián)免疫分析法(EIA)測定血清Orexin-A水平，所用試劑盒購自浙大生物基因工程有限公司，由美國ADR公司生產(chǎn)，所有標本嚴格按照說明書操作。,2.2研究方法 ：PSG監(jiān)測,采血當晚全部受試者均采用澳大利亞COMPUMEDICS公司E系列多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進行PSG監(jiān)測。監(jiān)測時間為自受監(jiān)當晚就寢至次日早晨覺醒連續(xù)檢查至少7小時。檢測項目包括腦電圖、眼動電圖、口鼻氣流、胸腹運動、SaO2等指標，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果計算MAI、AH

10、I、LSaO2、MSaO2等，同時計算BMI。,2.2 診斷OSAHS的金標準,診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉科分會2002年4月制定的診斷依據(jù)并參考國內(nèi)外其它文獻來制定，即：睡眠過程中口鼻氣流量較基礎(chǔ)水平降低50%以上，持續(xù)時間≥6s，伴血氧飽和度下降≥4%為低通氣；口鼻氣流停止≥6s為呼吸暫停；以AHI≥5次/h,伴LSaO2≤92%作為兒童OSAHS的診斷標準。按AHI將OSAHS組又分為輕度組（5次/h≤AHI＜10次/h）、

11、中度組（10次/h≤AHI＜20次/ h）、重度組（AHI≥20次/ h）。,2.2 PS診斷標準,PS(對照組)：（1）睡眠時打鼾（2）無打鼾引起的白天癥狀或睡眠紊亂（3）PSG的表現(xiàn)為①經(jīng)常在睡眠中有長時間的打鼾②睡眠期間無覺醒、睡眠不受干擾、血氧飽和度和二氧化碳在正常范圍③表現(xiàn)為該年齡正常的睡眠形式④表現(xiàn)為該年齡正常的睡眠中呼吸形式⑤不符合其他睡眠障礙性疾病的診斷標準。,樣本含量,經(jīng)金標準確診為 OSAHS的（AHI≥5次/h）患

12、兒40例（OSAHS組），男24例，女16例，年齡7.0±1.4歲；其中，輕度14例、中度17例、重度9例。排除OSAHS者（原發(fā)性鼾癥）納如對照組為20例（AHI﹤5次/h），男12例，女8例，年齡7.3±1.2歲；,2.3．統(tǒng)計學(xué)處理,采用PEMS 3.1統(tǒng)計軟件和Microsoft Excel 2000軟件進行處理和分析 以PSG 監(jiān)測結(jié)果作為金標準，根據(jù)血清Orexin-A不同水平與金標準比較得出的靈敏度、

13、假陽性率（1-特異度）繪制ROC曲線確定血清Orexin-A最佳截斷值，使用Microsoft Excel 2000軟件計算診斷性試驗的靈敏度、特異度,對數(shù)據(jù)進行分層處理，計算不同檢測水平的陽性似然比。,,3.結(jié) 果—3.1各組研究對象基本情況比較,OSAHS組的年齡（7.0±1.4）與對照組（7.3±1.2）相比（t=-0.31，P=0.71）,以及兩組間男/女性別相比差別均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。OSAH

14、S組BMI與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.92，P＞0.05）。,表1 兩組研究對象睡眠監(jiān)測指標及血清Orexin-A水平比較,）,表2 不同血清Orexin-A水平診斷OSAHS的靈敏度和特異度,圖2 檢測血清Orexin-A來診斷OSAHS的ROC曲線,A,A,表3 血清Orexin-A篩查OSAHS的敏感性及特異性,,注：1）血清Orexin-A水平大于0.36ng/ml 者認為陽性,血清Orexin-A篩查OSA

15、HS的診斷價值評價,如果患兒Orexin-A水平高于0.36ng/ml（最佳截斷值），則患兒患有OSAHS的可能性增加，其靈敏度為85.00%，特異度為80.00%。正確判斷OSAHS的陽性似然比4.25，結(jié)果與PSG診斷的符合率（一致率）為83.33%， Orexin-A＞0.36 ng/ml時診斷OSAHS的陽性預(yù)測值為84.37%，而排除OSAHS的陰性預(yù)測值為82.14%。,OSAHS患兒血清Orexin-A分層檢驗結(jié)果,結(jié)果

16、顯示：Orexin-A＜0.26ng/ml時，+LR為0.125；0.26≤Orexin-A＜0.32ng/ml時，+LR為2.19；0.32≤Orexin-A＜0.38ng/ml時，+LR為3.58；0.38≤Orexin-A＜0.44ng/ml時，+LR為9.83；0.44ng/ml≤Orexin-A時，+LR為47；應(yīng)用陽性似然比，可計算疑診患者患OSAHS的驗后概率，進而估算其患病的幾率。,表4 OSAHS患者輕、中、重組血清

17、Orexin-A水平比較（ x￣±s ）,表5 OSAHS組血清Orexin-A水平與各睡眠監(jiān)測指標相關(guān)性分析結(jié)果,OSAHS組手術(shù)前后各項指標及血清Orexin-A水平變化,4、討 論,在我國，人口基數(shù)大，兒童病人多，而醫(yī)療檢查設(shè)施少，特別是兒童PSG檢查，由于費用、人員、設(shè)備等方面原因，還不能廣泛開展，在這種情況下，尋找能夠初篩OSAHS的方法就顯得尤為重要。近年來的研究表明Orexin-A可以影響下丘腦多個內(nèi)穩(wěn)態(tài)中

18、心區(qū)，并進一步控制覺醒狀態(tài)，通過下丘腦背縫核區(qū)和籃板區(qū)的神經(jīng)活動來提高覺醒程度從而抑制快動眼相睡眠（REM）。,4、討 論,雖然兒童OSAHS與成人在病因、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)等方面有所區(qū)別，但也存在著嚴重的睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，特別是深睡眠和快動眼睡眠（REM）減少。根據(jù)以上論點用檢測血清Orexin-A水平來初步篩查OSAHS理論上是可行的，我們對實際病人進行的研究結(jié)果，也證實了這一點。,4、討 論,兒童OSAHS患者血清Orexin-

19、A水平顯著高于對照組且OSAHS重度組Orexin-A水平高于輕、中度組。界值以O(shè)rexin-A＞0.36ng/ml時綜觀效果最好，在此水平上血清Orexin-A篩查診斷OSAHS的靈敏度為85.0%，特異度為80.0%。 若Az為0.7～0.9，診斷價值為中等；由此可見本研究用檢測Orexin-A來診斷OSAHS有中度準確性。 以上結(jié)果表明，血清Orexin-A可以作為一種血清標志物來初步篩查可疑OSAHS患兒。,4、討 論,

20、此方法與PSG診斷的結(jié)果相比時，二者相同的百分率為83.33%。Orexin-A＞0.36 ng/ml時正確診斷OSAHS的陽性預(yù)測值為84.37%，也就是說Orexin-A＞0.36 ng/ml時患有OSAHS的概率時84.37%，我們認對這部分患兒應(yīng)盡早做PSG監(jiān)測，以便及時對存在OSAHS者進行治療。而排除OSAHS的陰性預(yù)測值為82.14%，也就是說Orexin-A＜0.36 ng/ml時排出OSAHS的概率為82.14%，對

21、這部分患兒可結(jié)合臨床表現(xiàn)，建議門診隨訪。,4、討 論,我們對血清Orexin-A水平作了分層檢測分析，得出各層的陽性似然比（+LR），臨床醫(yī)師可根據(jù)就診病人的病史、癥狀、體征，以及其他一些問卷資料和實驗室指標，估計其患病的驗前概率，并通過血清Orexin-A檢測結(jié)果得出的+LR，可初步計算疑診病人患OSAHS可能性，有助于進一步診斷及治療OSAHS患兒。,4、討 論,而且12例OSAHS患者術(shù)后血清Orexin-A水平較術(shù)前降低。提

22、示血清Orexin-A能夠反映OSAHS患者治療效果。 血清Orexin-A水平與AHI、覺醒指數(shù)呈正相關(guān)，與LSaO2、MSaO2呈負相關(guān)。這些結(jié)果提示：患者血清Orexin-A水平與OSAHS的臨床嚴重程度是相關(guān)的，有助于早期識別OSAHS患兒，以采取積極有效的治療措施。,4、討 論,需要指出的事，我們研究結(jié)果的敏感性和特異性不是很高，這可能與我們的樣本量較小有關(guān)。如果增加樣本量，況且能夠與臨床表現(xiàn)篩查OSAHS聯(lián)合進行篩檢，

23、可能會大大提高敏感性和特異性，對臨床將更有指導(dǎo)意義。,4、討 論,檢測Orexin-A水平只需患者清晨血約1~2ml，無需添置新的機器（尤其是昂貴的PSG儀）。無需睡眠檢測技術(shù)專業(yè)人員，更無需患者入院留觀，對病人的生活和睡眠無影響，檢查費用低，因而容易被患者接受?？梢杂行Ф煽康脑陂T診初篩OSAHS患兒以及鑒別OSAHS 和PS。,4、討 論,兒童OSAHS患者血清Orexin-A水平升高，其可能原因為：①由于缺氧造成兒童夜間不斷覺

24、醒、睡眠片段化，間歇性缺氧導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加，從而使下丘腦后部的食欲素神經(jīng)元受到刺激，導(dǎo)致食欲素分泌增加。②食欲素神經(jīng)元可將這種刺激投射到單胺能神經(jīng)元抑制腦膽堿能神經(jīng)元的快速眼動活動，從而抑制REM期睡眠，并引起組胺釋放，使覺醒增加。而OSAHS患兒恰恰存在明顯的REM剝奪現(xiàn)象。因此，食欲素神經(jīng)元興奮傳遞增加，不僅影響了患者的微覺醒，而且導(dǎo)致血清Orexin-A水平增高。而本研究中血清Orexin-A水平與覺醒指數(shù)呈正相關(guān)也符合

25、上述觀點。,4、結(jié)論,綜上所述，我們認為，檢測血清Orexin-A水平,由于它的無創(chuàng)性、安全性、易行性、廉價性以及診斷的可靠性，也許可以作為一種生物學(xué)指標來初步篩查可疑OSAHS的患兒并且可以作為判斷OSAHS病情嚴重程度以及治療效果的血清學(xué)指標。但由于目前對Orexin-A臨床研究還比較少，通過檢測血清Orexin-A來初篩睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥僅是一種新嘗試，仍然需要進一步大規(guī)模多中心隨機雙盲對照實驗來證實。,致 謝,感謝我的