p-eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1的表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系.pdf

1、1.研究背景與目的
　　肺癌的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制非常復(fù)雜，長期大量吸煙、環(huán)境污染、職業(yè)暴露等都是引起肺癌的高危因素。此外隨著研究的深入，研究者不斷發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肺癌異常的基因，但是其作用機(jī)制尚未完全明確。真核細(xì)胞翻譯起始因子4E（eIF4E）作為 mRNA翻譯過程的限速因子，對蛋白的翻譯起調(diào)控作用。eIF4E的磷酸化（p-eIF4E）以及高水平表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。有絲分裂原激活的蛋白激酶作用激酶1（MAPK signal-in

2、tegrating kinase1）簡稱Mnk1，磷酸化MNK1（p-Mnk1）是磷酸化eIF4E（p-eIF4E）的主要激酶，通過磷酸化eIF4E提高mRNA翻譯效率，提高某些蛋白的表達(dá)，如 CyclinD1。已經(jīng)有研究表明，在乳腺癌、膀胱癌、胃癌等多種腫瘤中都存在 eIF4E、Mnk1、CyclinD1蛋白的過表達(dá)，并且與病人的預(yù)后、生存率等密切相關(guān)。本研究通過檢測非小細(xì)胞肺癌中p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1蛋白表達(dá)

3、情況，了解三個指標(biāo)的蛋白表達(dá)水平與患者的臨床病理特征之間的關(guān)系。以及通過分析p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1表達(dá)水平與生存率關(guān)系，探討p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1作為肺癌預(yù)后指標(biāo)和分子治療靶標(biāo)可能性，為肺癌治療方案提供新的方向打下基礎(chǔ)。
　　2.材料和方法
　　收集廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2006年1月至2009年12月份手術(shù)切除肺癌組織113例,其中肺鱗狀細(xì)胞癌33例，肺腺癌80例，癌

4、旁正常組織20例，制作成組織芯片。所有病例術(shù)前均未接受過放化療，均有完整的臨床病理資料，術(shù)后隨訪資料，隨訪時間在1到108個月之間。
　　本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測p-eIF4E、p-Mnk1及CyclinD1蛋白水平的表達(dá)情況。應(yīng)用Fisher’s Exact Test檢驗分析p-eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1蛋白表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征關(guān)系；應(yīng)用Spearman’s分析p-eIF4E、p-Mnk1和

5、CyclinD1不同表達(dá)水平在非小細(xì)胞肺癌中的相關(guān)性；應(yīng)用Kaplan-Meier方法分析p- eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系；Cox單因素回歸分析p-eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1以及各個臨床病理特征關(guān)系是否可以非小細(xì)胞肺癌預(yù)后指標(biāo)；Cox多因素回歸分析p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1表達(dá)是否可以作為非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。
　　3.結(jié)果
　　肺癌

6、組織中p-eIF4E，p-Mnk1和CyclinD1蛋白表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.014，P=0.025； t=5.085，P=0.029； t=4.77，P＜0.001）。在113例非小細(xì)胞肺癌，p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1高表達(dá)和低表達(dá)比例分別是45.13％（51/113）和54.87%（62/113）、53.98%（61/113）和46.02%（52/113）、35.40%（40/113

7、）和64.60%（73/113）。通過分析p-eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1在非小細(xì)胞肺癌表達(dá)之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示p-eIF4E與p-Mnk1蛋白表達(dá)水平之間存在正相關(guān)（P＜0.001，r=0.374）。p-eIF4E與CyclinD1、p-Mnk1與CyclinD1之間蛋白表達(dá)水平不存在相關(guān)性（P值分別為0.711、0.182）。
　　Fisher’s Exact Test檢驗分析p-eIF4E表達(dá)水平與年齡、性別

8、、吸煙史、組織學(xué)分類、病理分期無關(guān)，與臨床分期（P=0.034，＜0.05）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.024，＜0.05）相關(guān)；p-Mnk1的表達(dá)水平與年齡、性別、吸煙史、病理分期無關(guān)，與組織學(xué)分類（P=0.013，＜0.05）、臨床分期（P=0.035，＜0.05）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.008，＜0.01）相關(guān)；CyclinD1的表達(dá)水平與臨床病例特征均沒有相關(guān)性。
　　Kaplan-Meier生存分析顯示p-eIF4E的低表達(dá)和高

9、表達(dá)水平之間沒有顯著差異性（P=0.095）；p-Mnk1的低表達(dá)組生存時間明顯長于高表達(dá)組，差異具有顯著性（P＜0.001）。相對p-eIF4E(low expression)/CyclinD1(high expression)表達(dá)的患者，p-eIF4E(high expression)/CyclinD1(low expression)的患者生存率較低。
　　Cox單因素回歸分析，結(jié)果顯示 p-Mnk1（P＜0.01，HR=2.

10、672，95% CI：1.591-4.487)是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良的指標(biāo)。此外年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、術(shù)后化療也是不良預(yù)后指標(biāo)。Cox多重回歸分析表明p-Mnk1高表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)（P＜0.01，HR=2.577，95%CI：1.504-4.417)。此外臨床分期也是非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立預(yù)后因子之一。
　　4.結(jié)論
　　1.肺癌組織中p-eIF4E，p-Mnk1和CyclinD1蛋白表達(dá)水平明顯高于癌